Resistência Insulínica: perguntas frequentes

Apresentação: Dr. Felipe Schwambach

Orientador: Prof. Dr. Henrique Suplicy

Cronograma de aula 1. Insulina

2. Resistência insulínica (RI).

3. Quais as causas?

a. Sind. de RI genéticas b. RI secundária

b.1. Sind. de RI tipo B

4. E sobre a alergia à insulina?

5. RI - Quando suspeitar?

6. Como diagnosticar?

7. E marcadores de RI?

8. A RI é patológica?

9. Deve-se tratar a RI?

10. Conclusão

Insulina

Redução da glicose plasmática;

Estímulo à lipogênese, síntese proteica e glicogênese;

Estímulo ao crescimento e diferenciação celular;

Estímulo à mitose;

Melhora da microcirculação (reparo endotelial);

Função mitocondrial.

Jianping Ye. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front Med 2013.

MAPK PI3K

Christian KR et al. Metab Synd and Insulin Resist: Underlying Causes and Modific by Exercise Training. Compr Physiol 2013. Fig (mod): Kim B et al. Insulin resistance in the nervous system. Trends Endocrinol Metab 2012.

PI3K

transporte intracelular de glicose e sua metabolização, síntese de glicogênio, proteínas, gordura. Angiogênese e reparo vascular.

MAPK

transcrição e atividade mitogênica.

Outras vias: macrófagos, mitocôndria e RE, SRAA.

RI – Resistência Insulínica

Resposta tecidual subnormal para uma concentração normal ou aumentada de insulina.

sensibilidade à insulina.

• Tecido muscular: captação de glicose e glicogênese.

• Tecido adiposo: captação de glicose, estímulo à lipólise.

• Fígado: produção de glicose (glicogenólise e gliconeogênese).

Aumento da glicemia

Jianping Ye. Mechanisms of insulin resistance in obesity. Front Med 2013.

PI3K MAPK

Cubbon RM et al. Importance of insulin resistance to vascular repair and regeneration. Free Rad Biol and Medicine 2013. Fig (mod): Kim B et al. Insulin resistance in the nervous system. Trends Endocrinol Metab 2012.

RI via específica

PI3K • Metabolismo da glicose

• Relacionado à RI.

MAPK • Sem relação direta com o

metabolismo da glicose.

Base teórica entre RI e neoplasias e aterogênese.

RI e hiperinsulinemia Trig. , HDL , sd LDL

PAI-1 > fibrinogênio

atividade do SNS

avidez de células mononucleares para adesão ao endotélio;

moléculas de adesão endotelial (produzidas pelo endotélio)

Disfunção endotelial. asymmetric dimethylarginine (ADMA) - (inibidor da NO sintase).

TNFα, IL-1, IL-6, MCP-1.

Risco CV

Christian KR et al. Metab Synd and Insulin Resist: Underlying Causes and Modific by Exercise Training. Compr Physiol 2013.

Quais as causas da RI?

RI secundária

• Obesidade;

• Glicocorticoides, catecolamina, GH;

• HIV, TARV;

• Sedentarismo;

• Lipodistrofias;

• Stress, infecção;

• Auto-imune;

• Outras: uremia, cetoacidose, cirrose...

Síndromes de RI genéticas

• Síndrome de RI tipo A;

• Sind. de Rabson-Mendenhall;

• Leprechaunismo;

• Algumas lipodistrofias.

RI multifatorial

• SOP;

• Hipertensão;

• Sind. metabólica;

• DM 2.

UpToDate. Insulin Resistance: Definition and clinical spectrum. Adapt.

MAPK

Síndromes de RI genéticas (Inherited severe insulin resistance syndromes)

Mutação do receptor de insulina: ◦ Classe I: diminuição da sua síntese;

◦ Classe II: alteração do sinal intracelular;

◦ Classe III: redução da ligação com a insulina;

◦ Classe IV: prejuízo na função da tirosina quinase;

◦ Classe V: aumento da sua degradação.

Hipoglicemia de jejum + hiperglicemia pós-prandial.

Sind. de Alstron, distrofia miotonica,

sind. de Werner. PI3K

Tritos NA. Syndromes of Severe Insulin Resistance. Journ of Clin Endocrinol and Metabol 1998.

Gravidade

Leprechaunismo

• Desenv. muito afetado.

• Lipoatrofia.

• Má formação do globo ocular, orelhas, retrognatismo...

• Mamas hiperplásicas, dç renal, pulmões dismórficos.

• Óbito no primeiro ano.

Sind de Rabson-Mendenhall

• Inicio na infância.

• DM refrataria à insulina.

• Alteração de dentição e unhas.

• Hiperplasia de hipófise.

• Óbito na infância.

Sind de RI tipo A

• Inicio em adolescentes.

• Sem anticorpos anti-IR.

• Amenorréria primária, hiperandrogenismo.

• Baixa estatura, câimbras, retinite pigmentosa...

Musso C. Clinical Course of Genetic Diseases of the Insulin Receptor. Medicine 2004.

Tritos NA. Syndromes of Severe Insulin Resistance. Journ of Clin Endocrinol and Metabol 1998.

Síndrome de RI tipo B Anticorpo antirreceptor de insulina, que bloqueia sua ação.

Inicio em adultos.

Autoimunidade.

Hipoglicemia de jejum + hiperglicemia pós-prandial,

hipoglicemia após hiperglicemia e DM.

VHS, IgG, FAN. Proteinúria, leucopenia.

Anticorpos anti-IR no plasma - títulos proporcional à RI.

Tritos NA. Syndromes of Severe Insulin Resistance. Journ of Clin Endocrinol and Metabol 1998.

E sobre a alergia à insulina?

Doença de Hirata ou Insulin Autoimmune Syndrome (IAS)

• Anticorpos contra insulina endógena.

• Pric. Japoneses - 3° > causa de hipoglicemia espontânea no Japão,

12 casos em asiáticos e 58 casos no resto do mundo.

• RI importante.

• Doenças autoimunes (Dç de Graves).

• HLA-DR4.

Gullo D et al. Insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) in European Caucasians taking a-lipoic acid. Clinical Endocrinol 2014. Greenfield JR et al. Severe IR due to anti-insulin antibodies: response to plasma exchange and immunosuppressive therapy. Diabet. Med 2009.

Anticorpos contra insulina exógena

• Insulinas purificadas: raro, mas existe, ≈2,4%.

• IgE ou IgG, policlonal geralmente.

• HLA-DR7.

• Reação local até anafilaxia: Eritema, enduração, prurido...

• Com ou sem RI.

• Tratamento difícil: imunossupressão, corticoide, rituximab...

Gullo D et al. Insulin autoimmune syndrome (Hirata Disease) in European Caucasians taking a-lipoic acid. Clinical Endocrinol 2014. Heinzerling L et al. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy 2008.

RI. Quando suspeitar? Hiperglicemia mesmo em uso de insulina em altas doses.

Hirsutismo, virilização;

Amenorréia, infertilidade na mulher;

Hipertrigliceridemia;

Hipoglicemia de jejum + hiperglicemia pós-prandial;

SOP, SM, obesidade, DM2;

Lesão cutânea (acantose nigricans).

UpToDate. Insulin Resistance: Definition and clinical spectrum. Adapt.

Acantose nigricans

Acne

Alopécia

Acrocórdon

Napolitano M et al. Insulin Resistance and Skin Diseases. e Scientific World Journal 2015.

Como diagnosticar? Métodos Indiretos • Insulina de jejum

• HOMA-IR; QUICKI

• TOTG 75g

• TTG EV / teste de tolerância EV à glicose com amostras frequentes - FSIVGTT

Métodos diretos • Teste de tolerância à insulina

• Teste de supressão de insulina

• Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico

Bruno Geloneze Neto e Marcos Antonio Tambascia. Avaliação laboratorial e diagnóstico da resistência insulínica. Atheros 2002.

Insulina de jejum • Nem todos ensaios padronizados;

• Valores em jejum muito baixos e valor de corte não muito claro;

• Boa relação com RI hepática, ruim para RI em outros tecidos;

TOTG 75g • Pouco reprodutível; variações de 25-30%.

• Absorção errática de glicose pelo TGI; variados graus de supressão da produção hepática de glicose, variação dos níveis de glicose e insulina.

• Vários modelos para interpretação.

Antuna-Puente B et al. Hoe can we measure insulin sensitivity/resistance? Diabet and Metabol 2011.

Antuna-Puente B et al. Hoe can we measure insulin sensitivity/resistance? Diabet and Metabol 2011.

HOMA-IR e QUICKI Avalia tecidos não dependentes da insulina (insulina de jejum).

Todo o corpo como a mesma sensibilidade à insulina.

Muito útil para estudos, fácil execução.

QUICKI. QUANTITATIVE INSULIN SENSITIVITY CHECK

QUICKI = 1

(Log insulina + Log glicemia)

RI se <0,33

Katz A et al. J Clin End Metabol 2000.

HOMA-IR. HOMEOSTASIS MODEL ASSESSMENT – IR

HOMA-IR = GJ (mg/dL) x Insul (mUI/ml) 405 BR: RI se > 2,71 RI se >3,8

Toscani et al. Metabolism 2007.

Geloneze et al. Diabetes Res Clin Pract 2005.

Antuna-Puente B et al. Hoe can we measure insulin sensitivity/resistance? Diabet and Metabol 2011. Bruno Geloneze Neto e Marcos Antonio Tambascia. Avaliação laboratorial e diagnóstico da resistência insulínica. Atheros 2002.

Clamp euglicêmico hiperinsulinêmico

Padrão ouro.

Infusão constante de insulina + infusão variável de glicose 20%.

Glicemia a cada 5 min, alvo: 80-90 mg/dL.

Com a glicemia constante, a glicose infundida é igual à captada pelos

tecidos pela insulina EV.

Antuna-Puente B et al. Hoe can we measure insulin sensitivity/resistance? Diabet and Metabol 2011.

Bruno Geloneze Neto e Marcos Antonio Tambascia. Avaliação laboratorial e diagnóstico da resistência insulínica. Atheros 2002.

..., there is currently no validated test for measuring insulin resistance in a clinical setting.

..., although indexes such HOMA, QUICKI etc, have been proposed and cut-points identified, none are recommended for routine assessmente of insulin resistance in the clinic.

E marcadores de RI? Obesidade

Circunferência abdominal

( > 94 cm, > 80 cm)

PA, glicemia de jejum alterada

Triglicerídeo

Redução do HDL

Acantose nigricans

Sens Espec

Triglic. > 130 mg/dL 67 71

Trig/HDL > 3 64 68

Insulina de jejum

> 109 pmol/L (15,19 mUI/ml)

57 85

Para indivíduos obesos, não-DM e normotensos.

McLaughlin T et al. Use of Metabolic Markers To Identify Overweight Individuals Who Are Insulin Resistant. Ann Intern Med 2003.

No DM2, sind. de RI genéticas: SIM

Nos demais casos: •Muitos artigos com análise da SM e estendido para RI.

• Base fisiopatológica condizente.

•Artigos sobre RI – Risco CV discreto e questionável.

Resultados divergentes.

•Mecanismo de proteção contra o stress?

A RI é patológica?

Objetivo: Avaliar relação entre RI e risco CV; e progressão para DM.

N: 4742, 70 a 82 anos. Escócia, Irlanda e Holanda.

Coorte de 8.6 anos

Prospective study of Pravastatin in the Elderly at risk (PROSPER).

HOMA-IR e Insulina de jejum.

HOMA-IR

• Associação:

• direta com PAS, PAD, IMC • inversa com HDL.

RI está associada à progressão para DM, mas sem relação com

mortalidade geral e CV.

Welsh P et al. Diabetologia 2014.

National Health and Nutrition Examination Survey Datasets, 1988-1994, 1999-2004.

N: 5241, americanos > 40 anos.

Follow-up médio: 6,6 anos.

HOMA-IR

Sem relação da RI com mortes por neoplasia.

Fraca associação entre o HOMA-IR e mortalidade CV.

Ki-Su Kim et al. Paradoxical Associations of Insulin Resistance With Total and Cardiovascular Mortality in Humans. J Geron A Biol Sci Med Sci, 2015.

Obesos com HOMA-IR menor tiveram melhor perfil de trig. e HDL, mas risco de mortalidade

5x maior.

Regulação negativa da via insulínica

Aumento de fatores de proteção (antioxidantes)

Maior resistência ao stress e longevidade.

RI como resposta adaptativa, mecanismo de

autodefesa endógeno contra a obesidade.

Ki-Su Kim et al. Paradoxical Associations of Insulin Resistance With Total and Cardiovascular Mortality in Humans. J Geron A Biol Sci Med Sci, 2015.

Deve-se tratar a RI? Sim!

Sempre: Atividade física. Dieta hipocalórica (se excesso de peso).

Duas classes de medicações: • Biguanidas: MTF. • Tiazolidinedionas: pioglitazona.

Outros: acupuntura, fototerapia, anticorpo anti-CD44, ...

Christian KR et al. Metab Synd and Insulin Resist: Underlying Causes and Modific by Exercise Training. Compr Physiol 2013.

N: 3234, 25-82 anos, tolerância reduzida à glicose.

53% com SM.

Follow-up: 3,2 anos.

•MTF 850mg 2x/dia

•AF 150 min/sem + redução e manutenção de 7% do peso.

Prevenção da SM: 41% com AF x 17% com MTF. Prevenção de DM nos dois grupos, principalmente com AF.

HOMA-IR: AF, princ em homens. MTF: apenas em homens – muito heterogêneo. MTF: apenas se insulina < 125 pmol/L (17.4 mUI/ml).

*

* *

Orchard TJ et al. Ann Intern Med 2005.

Deve-se tratar a RI? Sim!

Sempre: Atividade física. Dieta hipocalórica (se excesso de peso).

Medicamentos: talvez.

Se beneficio, menor que a MEV.

SOP

MTF se: • Tolerância diminuída à glicose;

•DM2;

• Síndrome Metabólica;

•Obesidade.

AF – vários estudos mostram benefício.

OBESIDADE

Tratar a obesidade

• MTF pode ser benéfica na perda de peso e RI. Controverso.

Wild RA et al. J Clin Endocrinol Metab 2010.

NEOPLASIA

• Muito controverso. • Sem indicação formal de tratar a RI para prevenção primária.

Conclusão

1. Condição heterogênea.

2. Diagnóstico: sem método aplicável na clinica.

3. Sem aumento claro da morbi-mortalidade na RI isolada.

4. Tratamento: MEV. Medicamentos: beneficio incerto e, se presente, menor que MEV.

RI

DM2

Sind Metabólica

SOP

NAFLD (DHGNA)

RI RI Obesidade

Medicações/ hormônios Sedentarismo

Sind. de RI tipo B Lipodistrofias

DM2

RI