O Que Há em Seu Armário de Remédios? · Médicos 20 3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais através de Programas de Expansão de Acesso 25 4. Evitar o Uso de Evidências

O Que Há em Seu Armário de Remédios?

Garantindo a Segurança e Eficácia de Medicamentos

Prescritos, Produtos Biológicos e Dispositivos Médicos

nos Estados Unidos

Um Documento da

Colaboração para Integridade e Transparência em Pesquisa de Yale (Yale Collaboration for Research Integrity and Transparency)

Terceira Edição, Fevereiro de 2018

Este documento foi desenvolvido e escrito por professores e funcionários da Colaboração para Integridade e Transparência em Pesquisa (CRIT) da Universidade de Yale. Foi editado por Margaret E. McCarthy (Diretora Executiva, CRIT) e Gregg Gonsalves (Professor Assistente da Escola de Saúde Pública de Yale). Foi traduzido por Camila Gripp.

Sobre o Programa CRIT

A Colaboração para Integridade e Transparência em Pesquisa (CRIT) é uma iniciativa interdisciplinar lançada em 2016 em Yale, para melhorar a qualidade e a transparência de pesquisas de produtos médicos. Através de pesquisa, advocacia e litígio, a CRIT busca garantir que evidências clínicas que dão embasamento e informam nossa compreensão sobre a segurança e eficácia de produtos farmacêuticos, dispositivos médicos e outros produtos médicos sejam precisas, abrangentes, acessíveis e confiáveis.

Financiamento CRIT é financiada por uma doação de três anos da Fundação Laura e John Arnold .CRIT também recebe apoio de auxílio para start-up do Fundo Oscar M. Ruebhausen da

Escola de Direito de Yale.

Colaboração para Integridade e Transparência em Pesquisa Collaboration for Research Integrity & TransparencyYale Law SchoolP.O. Box 208215New Haven, CT 06520https://law.yale.edu/[email protected]@Yale_CRIT(203) 436-8420

© 2017, 2018 by the Collaboration for Research Integrity & Transparency. What’s in Your Medicine Cabinet? Ensuring the Safety and Efficacy of Prescription Drugs, Biologics and Medical Devices in the United States, 3rd Edition, is made available under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. The photograph, “Medicine, Capsule, Blue, White 2207622” by Ranys Tuunainen is licensed under CC0 Public Domain.

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Índice

Sumário Executivo 4

Introdução 11

1. Fortalecer a Regulação Pré-Vendas de Novos Produtos Médicos 15

2. Garantir Acompanhamento Pós-Vendas Adequado para Produtos

Médicos 20

3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais através de Programas

de Expansão de Acesso 25

4. Evitar o Uso de Evidências do Mundo-Real, de Baixa Qualidade 30

5. Resistir Esforços para Enfraquecer a Regulação de Marketing

Extra-Oficial 33

6. Fortalecer a Regulação de Dispositivos Médicos 38

7. Melhorar o Acesso às Informações de Testes Clínicos, Incluindo Dados

de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados 41

Conclusão 46

Referências 47

COLLABORATION FOR RESEARCH INTEGRITY & TRANSPARENCY AT YALE �3

Sumário Executivo

Com o início de uma nova administração presidencial em 2017, o novo diretor da

Food and Drug Administration (FDA), Dr. Scott Gottlieb, foi nomeado, substituindo o

Dr. Robert Califf que ocupara este posto desde 2015. O mandato do Dr. Gottlieb começou

logo após a promulgação de uma importante lei que afeta a agência — a Lei das Curas

do Século XXI — e às vésperas da aprovação de uma outra lei importante, o Ato de

Reautorização da Food and Drug Administration (FDA) de 2017. Em meio a tais

mudanças, temos um momento oportuno para refletirmos sobre o mandato histórico da

FDA de garantir que produtos médicos usados por todos os americanos sejam seguros e

eficazes, e de oferecer recomendações ao novo Diretor, à nova Administração e ao

Congresso, para o fortalecimento desta importante instituição de saúde pública.

Neste documento, a Colaboração para Integridade e Transparência em

Pesquisa, um programa conjunto das Escolas de Direito, Medicina e Escola de

Saúde Pública da Universidade de Yale, oferece uma análise dos desafios que a

FDA atualmente enfrenta em sete áreas:

1. Regulamentação pré-vendas de novos produtos médicos;

2. Acompanhamento pós-vendas de produtos médicos;

3. Acesso pré-aprovado a terapias experimentais;

4. Uso de evidências do mundo real;

5. Marketing extra-oficial;

6. Regulação de dispositivos médicos, e;

7. Melhoria do acesso a dados de testes clínicos,

inclusive dados de pacientes, dados resumidos e meta-dados.


Abaixo são apresentadas recomendações para cada uma dessas áreas, e o

relatório completo fornece o quadro analítico, a partir do qual essas

recomendações foram elaboradas. O objetivo dessas recomendações e deste

relatório é promover a saúde através de maior integridade e transparência em

pesquisas biomédicas e clínicas, e melhores evidências que comprovem a

eficácia e segurança de produtos médicos regulados pela FDA.

SUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕES

1. Fortalecer a Regulação Pré-vendas de Novos Produtos Médicos

• Antes de implementar o uso amplo de parâmetros substitutos como critério

de valoração desfechos primários para testes clínicos, que apoiem a

aprovação de produtos médicos, a FDA deve convocar um comitê para

examinar as atuais vias rápidas para aprovação de produtos médicos, e

examinar o uso apropriado de parâmetros substitutos.

• A FDA deve convocar um painel de especialistas para realizar uma revisão

de todos os medicamentos e produtos biológicos disponibilizados nos EUA,

autorizados através de vias rápidas de aprovação, incluindo aqueles

aprovados com base em desfechos de parâmetros substitutos, para

determinar se estes são seguros e eficazes.

• Se medicamentos e produtos biológicos aprovados através de vias rápidas

não forem considerados seguros e eficazes por um painel de especialistas, a

FDA deverá recomendar que fabricantes retirem esses agentes do mercado,

seja porque evidências sugerem falta de segurança ou eficácia para o uso

indicado, ou para o produto como um todo.


• Se as indicações de uso ou os próprios produtos forem proibidos no

mercado, a FDA deve se comunicar com médicos, grupos de pacientes,

organizações que estabelecem padrões de conformidade e planos de saúde

para melhor informá-los sobre os motivos da proibição.

2. Garantir Adequado Acompanhamento Pós-vendas de Produtos Médicos

• O Congresso deve fornecer fundos adequados e pessoal para a FDA, a fim

de monitorar conformidade com requisitos estabelecidos para estudos pós-

vendas, uma vez que estas iniciativas não são adequadamente apoiadas pelo

Prescription Drug Users Fee Act.

• A FDA deve convocar um painel de especialistas para examinar o uso de

multas e outras penalidades existentes para não-conclusão de estudos pós-

vendas; para examinar sua eficiência em promover incentivos para que

empresas busquem conformidade; e para sugerir mecanismos adicionais que

assegurem o cumprimento dos requisitos pós-vendas em tempo hábil.

• O Congresso deve promulgar nova legislação que exija que fabricantes

inscrevam subgrupos de pacientes tradicionalmente sub-representados na

pesquisas médicas pós-vendas, incluindo pessoas idosas, mulheres e

minorias raciais e étnicas, em proporções semelhantes à prevalência da

doença, para o fortalecimento de resultados generalizáveis que possam

incluir maiores grupos populacionais, indo além das restritas populações

usadas em estudos pré-vendas.

• O Congresso deve promulgar legislação que confira autoridade à FDA, para

exigir o recolhimento de medicamentos, semelhante à sua presente

autoridade para recolher alimentos, dispositivos médicos e produtos

biológicos.


3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais através de Programas de Expansão de Acesso

• O Congresso deve promulgar legislação que exija o estudo das barreiras

atuais para expansão do acesso a tratamentos experimentais, assim como

relatórios sobre recomendações de mudanças necessárias.

• O Congresso não deve promulgar legislação que restrinja o controle da FDA

sobre o acesso ampliado a tratamentos experimentais, ou que ceda

autoridade aos estados para regular o acesso a tratamentos experimentais.

4. Evitar Evidências do Mundo Real de Baixa Qualidade

• A FDA deve definir o termo "evidências do mundo real" clara e

concretamente, em todos os contextos, para exclusão de dados resultantes de

testes de braço único, testes que utilizam controles históricos, pesquisas de

pacientes não representativas, relatos de casos e depoimentos de pacientes.

A FDA deve incluir dados de intervenções planejadas prospectivamente,

intervenções que coletam dados de desfechos clínicos e testes pragmáticos

na sua definição de “evidências do mundo real”.

• Mesmo que a Lei das Curas do Século XXI exclua estudos randomizados da

categoria "evidências do mundo real", a FDA deve deixar claro que testes

clínicos prospectivos, randomizados e controlados, não podem ser

substituídos em estudos pré-vendas, ou substituídos por dados de menor

qualidade. Embora as evidências do mundo real possam complementar as

informações obtidas através destes testes, estas não podem substituí-los de

forma confiável.


5. Resistir Esforços para Diminuir as Restrições de Marketing Extra-Oficial

• A FDA não deve revisar suas atuais regras ou diretrizes a fim de permitir

que as empresas farmacêuticas divulguem indicações de uso extra-oficiais de

seus medicamentos. Os documentos de orientação da FDA, divulgados no

início de 2017, devem ser adotados como documentos finais de orientação.

• A FDA e o Departamento de Justiça dos Estados Unidos (DOJ) devem

continuar disputando judicialmente casos de indicações de uso extra-oficiais,

e devem se comprometer a litigar casos que evocam a Primeira Emenda.

• A FDA e o DOJ devem ser transparentes em relação à abordagem utilizada

para instituir restrições ao marketing de indicações de uso extra-oficiais, e

divulgar informação sobre como tais casos são disputados legalmente, e

como são feitos acordos e negociações com empresas farmacêuticas.

6. Fortalecer a Regulação de Dispositivos Médicos

• A FDA deve convocar um painel de especialistas para recomendar

mudanças legislativas a fim de atualizar a estrutura regulatória de

dispositivos da Classe II, de forma a garantir a segurança e eficácia ao longo

do ciclo de vida destes dispositivos, conforme recomendação do Instituto de

Medicina.

• A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatórios atuais para dados de

testes clínicos em avaliações pré-vendas de aplicativos para dispositivos da

Classe III. Além disso, a FDA deve avaliar a conformidade da indústria com

os requisitos pós-vendas, inclusive o estabelecimento de sistemas de


rastreamento, relatórios de falhas de dispositivos, ocorrência de ferimentos

graves ou óbitos, estudos de vigilância pós-vendas e estudos pós-aprovação

demandados no momento em que é dada aprovação pré-vendas (PMA).

• A FDA deve impor o requisito de que todos os dispositivos médicos sejam

rotulados com um identificador único, e que todos os planos de saúde ou

planos federais, incluindo os Centros de Serviços do Medicare e Medicaid,

modifiquem seu documento padrão usado para cobranças administrativas, a

fim de incluir dados do identificador único de dispositivos.

7. Melhorar o Acesso a Dados de Testes Clínicos, Incluindo Dados de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados.

• O Congresso deve promulgar legislação que exija divulgação para

pesquisadores de ciências, saúde pública e clínica, todos os dados de testes

clínicos fornecidos à FDA como parte de pedidos de aprovação. As

informações divulgadas devem incluir dados resumidos, meta-dados e

dados de pacientes não-identificados, inclusive estudos de casos.

• O DOJ deve implementar uma política que exija o compartilhamento de

dados históricos e futuros de todos os testes clínicos realizados por empresas

farmacêuticas, incluindo dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes

não-identificados, como condição para acordos estabelecidos durante

processos judiciais contra empresas farmacêuticas.

• A FDA deve manter os requisitos atualmente existentes para registro e

reportagem da conclusão de testes clínicos através do Instituto Nacional de

Saúde, e registro público destes testes junto ao, ClinicalTrials.gov.


http://www.clinicaltrials.gov/

• O Congresso deve promulgar legislação que exija que dados de testes

clínicos de estudos pós-vendas fornecidos à FDA, inclusive dados

resumidos, meta-dados e dados de pacientes não-identificados, sejam

disponibilizados de forma fácil e acessível aos pesquisadores.

• A FDA deve adotar todas as recomendações de seu Grupo de Trabalho para

Transparência.


Introdução

A Food and Drug Administration (FDA) de hoje é resultado de uma série de

tragédias americanas: contaminação de vacinas na virada do século XX, substâncias

perigosas encontradas em medicamentos vendidos comumente na década de 1900,

mortes de mais de 100 crianças e adultos em 1937causadas por um fármaco sulfa

dissolvido em dietilenoglicol (anticongelante), extensos defeitos congênitos causados

pela talidomida no início da década de 1960; e infertilidade e óbitos causados pelo

dispositivo intra-uterino de Dalkon Shield, na década de 1970.1 A preocupação com o

risco de produtos médicos inseguros levou à promulgação da Lei de Alimentos,

Medicamentos e Cosméticos em 1938, exigindo que fabricantes apresentassem

informações sobre a segurança de novos medicamentos à FDA, e aguardassem um

período de revisão de dois meses, antes que os produtos pudessem ser vendidos. Mas a

lei de 1938 ainda permitia que produtos inseguros chegassem ao mercado, e não havia

controle a respeito de sua eficácia. Outras preocupações em relação a produtos médicos

inseguros e ineficazes levaram à aprovação das Emendas de Kefauver Harris de 1962 e

as Alterações à Lei de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos sobre Dispositivos

Médicos em 1976. Essas leis estabeleceram, entre muitas outras responsabilidades

regulatórias, o requisito de que fabricantes conduzam estudos adequados e bem

controlados, demonstrando segurança e eficácia, antes que medicamentos e produtos

biológicos sejam aprovados para uso, e estabeleceram o controle governamental sobre

dispositivos médicos, juntamente com muitos outros produtos relacionados.

Apesar dessas tragédias, alguns se opuseram às mudanças consagradas nas

emendas de Kefauver-Harris, alegando que os novos requisitos regulatórios para a

aprovação de produtos médicos prejudicariam o desenvolvimento de novos

medicamentos liderado pela indústria farmacêutica.2 Pressão de grupos de pacientes,

particularmente ativistas contra HIV/AIDS , levou à criação de novos mecanismos para


garantia de amplo acesso a novos tratamentos, antes de sua aprovação.3 Os atrasos na

aprovação de medicamentos documentados nas décadas de 1970 e 1980, em parte

devido à falta de pessoal, levaram a mudanças na FDA, incluindo a promulgação da Lei

de Taxa de Usuário para Medicamentos Prescritos em 1992, que forneceu um novo

mecanismo de financiamento para recursos humanos na agência, dedicados à revisão de

pedidos de aprovação de novos produtos médicos. Essas mudanças aceleraram o acesso

a produtos médicos, tornando a agência um dos reguladores de medicamentos mais

rápidos do mundo, capaz de revisar novos pedidos de licenciamento de medicamentos

ou produtos biológicos mais rapidamente do que reguladores da União Européia e do

Canadá.4,5 Hoje, a FDA é consistentemente a agência reguladora número um no mundo

em relação à aprovação do uso de novas terapias.4,5 Dados recentes da FDA indicam que

são aprovadas noventa e cinco por cento das novas entidades moleculares submetidas

através da Inscrição de Novo Medicamento ou Inscrição de Licença Biológica.6,7 Os

atuais requisitos regulatórios da FDA, exigindo estudos adequados e bem controlados,

que demonstrem segurança e eficácia antes da aprovação de medicamentos e produtos

biológicos, reduzem o risco de que produtos inseguros ou ineficazes cheguem ao

mercado, ao mesmo tempo em que respeitam a necessidade de aprovação e o acesso de

pacientes a novos produtos e terapias medicamentosas em tempo hábil.8

A transição para uma nova administração e a recente passagem da Lei das Curas

do Século XXI, torna o atual momento oportuno para darmos um passo atrás e

refletirmos sobre as obrigações da FDA e seus interesses concorrentes. A FDA é

encarregada não só de proteger a saúde pública e garantir a segurança de pacientes,

mas também de realizar uma rápida avaliação de novos produtos médicos, para que

pacientes possam receber novos tratamentos seguros e eficazes em tempo hábil. A Lei

das Curas do Século XXI contém disposições que podem ser interpretadas de forma a

levar à diminuição ainda maior do papel da agência, dependendo da natureza da

implementação de regulamentos e documentos de orientação. Há pressão sobre a


agência para avançar nesta direção, seja por conta própria ou através de ações

legislativas ou judiciais, a fim de acelerar processos de aprovação ou reduzir os

requisitos de evidência.9,10 Essa ação pode pôr a saúde pública em risco.11 Ainda que

exista atualmente uma lacuna de inovação na pesquisa e desenvolvimento de

farmacêuticos, não há evidências que sugiram que as demandas regulatórias sejam a

causa desse suposto déficit. 12,13 A busca equivocada pela diminuição ainda maior do

aparente poder regulatório imposto pela agência, coloca em risco não apenas o papel da

FDA na proteção da saúde pública, mas também a credibilidade de seu processo de

revisão de produtos médicos. 14,15

Acreditamos que seja preciso atenção coordenada para preservar e até mesmo

fortalecer a capacidade da FDA de garantir que medicamentos, produtos biológicos e

dispositivos médicos sejam seguros e eficazes. Nós nos opomos a propostas que

busquem reduzir os requisitos de evidência para aprovação e comercialização de novos

medicamentos e produtos biológicos, e acompanhamento pós-venda de dispositivos

médicos. Também nos opomos à permissão para que empresas ampliem indicações de

uso para produtos que já estão no mercado, na ausência de aprovação pela FDA destes

usos extra-oficiais. 11 Isso levaria a uma erosão das atuais salvaguardas criadas para

proteção de pacientes contra produtos médicos inseguros e ineficazes, e ao risco de

deterioração da reputação da agência e das indústrias de produtos farmacêuticos que,

por sua vez, dependem da supervisão crível e rigorosa da FDA.

Elaboramos essas conclusões com base em nossa análise do mandato da FDA e

sua estrutura regulatória, e pesquisas acadêmicas que examinaram a performance da

FDA neste contexto, bem como diversas propostas para alterar o quadro regulatório

para avaliação de produtos médicos nos EUA. Nós identificamos sete áreas principais

onde novas políticas, financiamento ou legislação são urgentemente necessários para

garantir que produtos médicos usados por pacientes nos EUA continuem sendo seguros


e eficazes. Particularmente, oferecemos soluções para abordar as preocupações

relacionadas a:

1. regulamentação pré-vendas de novos produtos médicos; 2. acompanhamento pós-vendas de produtos médicos;

3. acesso pré-aprovado a terapias experimentais;

4. uso de evidências do mundo real;

5. marketing de usos extra-oficiais;

6. regulação de dispositivos médicos;7. melhoria do acesso a dados de testes clínicos, inclusive dados de

pacientes, dados resumidos e meta-dados.


1. Fortalecer a Regulação Pré-Venda de Novos Produtos Médicos

A FDA oferece várias vias rápidas para aprovação de medicamentos e produtos

biológicos voltados para condições graves e de ameaça à vida. O número de

medicamentos aprovados através dessas vias cresce a cada ano.16 Regulamentos para as

vias rápidas de aprovação foram estabelecidos em 1988 para medicamentos contra o

HIV / AIDS, e foram saudados por muitos como um passo importante para enfrentar a

falta de tratamentos aprovados e reduzir as milhares de mortes causadas pelo HIV /

AIDS. Desde 1988, as categorias de aprovação rápida se expandiram. Atualmente,

medicamentos podem se qualificar para aprovação rápida, designação inovadora, “fast

tracks”, e revisões com prioridade — algumas possibilidades que permitem que a FDA

avalie a aprovação de medicamentos para necessidades médicas graves mais

rapidamente. No que diz respeito aos dispositivos, a FDA tem um programa de

aprovação por via rápida, bem como uma designação de terapia inovadora.

Os atuais processos acelerados podem resultar em aprovação prematura de

medicamentos e produtos biológicos cujo uso foi inadequadamente comprovado. A

utilização de vias rápidas para aprovação e da designação de terapia inovadora significa


ProblemaAtuais vias de rápidas para aprovação da FDA podem resultar na aprovação de produtos médicos antes que benefícios e riscos sejam adequadamente estudados.

Solução

O processo de aprovação pré-venda da FDA deve ser fortalecido para que haja aumento da base de evidências sobre segurança e eficácia de medicamentos, produtos biológicos e dispositivos de alto-risco, aprovados pelas vias rápidas.

que dados pré-vendas sobre a eficácia e segurança de medicamentos e produtos

biológicos para condições graves são coletados em processos bem variáveis — e, por

vezes, menos rigorosos. 17 Quase todos os medicamentos aprovados por via rápida são

aprovados com base em um parâmetro substituto (um “stand-in” para um desfecho

clínico, como nível de colesterol no sangue para doença cardíaca ou um desfecho clínico

diferente da taxa de mortalidade ou morbidade irreversível).17

Embora o uso de parâmetros de substituição para desfechos de testes clínicos

tenha sido aclamado inicialmente como uma mudança para os requisitos de avaliação

capaz de salvar vidas através da autorização de testes clínicos mais breves e menores,

um número crescente de evidências indica que os parâmetros de substituição podem

não prever com precisão os desfechos de saúde almejados.17,18 Uma recente revisão

sistematizada examinou estudos publicados com base em evidências limitadas, que

utilizam dados pós-vendas de medicamentos aprovados pela FDA entre 2005 e 2012.

Esta revisão revelou que, no caso de medicamentos aprovados com base em parâmetros

substitutos, menos de um décimo desses medicamentos contava com um estudo pós-

venda publicado em um periódico com “peer-review”, estabelecendo a eficácia da

droga com base em evidências clínicas. Achados similares foram encontrados em

revisões de publicações de estudos pós-venda de medicamentos aprovados com base

em desfechos substitutos, publicados em periódicos com “peer-review” nas áreas de

cardiologia e oncologia.20,21

Além disso, medicamentos aprovados através de via rápida de aprovação obtêm

aprovação condicional, com a exigência de que evidência sobre eficácia clínica seja

confirmada após essa aprovação inicial. Isso permite que a FDA revogue a aprovação

condicional caso estudos pós-vendas não comprovem eficácia. Isso raramente acontece.

Existe um exemplo notável. Em 2008, o Avastin (bevacizumab) recebeu aprovação

rápida para tratamento do câncer de mama metastático negativo HER-2, e a aprovação


foi condicionada à demonstração de eficácia através de estudos pós-vendas. 23 Em 2011,

a FDA revogou a aprovação para o Avastin para tratamento de câncer de mama, uma

vez que estudos pós-vendas não comprovaram eficácia. No entanto, o Avastin

permaneceu no mercado para outros usos aprovados, e 60% dos provedores de serviços

médicos na área de oncologia, quando questionados após o anúncio da revogação da

aprovação do uso do Avastin para tratamento de câncer de mama, em dezembro de

2010, indicaram que continuariam prescrevendo Avastin para tratamento de pacientes

com câncer de mama.24 Portanto, mesmo que a FDA revogue uma aprovação, controlar

o uso de um medicamento uma vez que ele está no mercado é difícil, mesmo que não

exista evidência sobre sua eficácia. Estudos rigorosos de novos produtos no período

pré-vendas são essenciais — é neste momento do ciclo de vida de um medicamento,

que os incentivos para obtenção de evidências sobre segurança e eficácia são mais

fortes.

Evidências de dois estudos recentes com pacientes e médicos sugerem que

os pacientes e os prestadores de serviços de saúde não compreendem que produtos

médicos, que passam por via de aprovação rápida, podem ser comercializados antes

que seus potenciais benefícios ou danos tenham sido adequadamente estudados, e que

sua aprovação possa ser apenas condicional. A designação “terapia inovadora”, por

exemplo, é uma forma de aprovação rápida. Um medicamento ou produto biológico é

elegível para esta designação caso seja usado para o tratamento de “doença ou condição

séria ou potencialmente fatal, e evidências clínicas preliminares indiquem que tal

medicamento pode demonstrar melhorias substanciais em relação a terapias existentes

em um ou mais desfechos clinicamente significativos, com substanciais efeitos do

tratamento observados no início do desenvolvimento clínico.”25 Uma pesquisa recente

com internistas certificados por associações e médicos especialistas descobriu que a

maioria deles interpretou a palavra “inovadora” incorretamente, com mais de noventa

por cento indicando que escolheriam uma terapia medicamentosa hipotética com a


designação inovadora, em detrimento de um tratamento existente. 26 Uma pesquisa com

pacientes revelou um mal-entendido semelhante, com pacientes significativamente mais

propensos a avaliar um novo tratamento descrito como promissor ou inovador como

“muito eficaz” ou “completamente eficaz”, quando comparado a um novo tratamento

que não foi descrito nesses termos. 27,28 Resultados desses estudos sugerem que

pacientes evitam usar medicamentos mais estudados se seus médicos — cujo

conhecimento sobre medicamentos é limitado pelo escopo da literatura que estes teriam

que avaliar para manterem-se atualizados em seu campo29 — desconhecem o fato de

que novos medicamentos possam ter recebido apenas aprovação condicional.

A Lei das Curas do Século XXI inclui uma disposição que exige que a Secretaria

de Saúde e Serviços Humanos qualifique ferramentas de desenvolvimento de

medicamentos, tais como os parâmetros de substituição, que possam ser usados para

obtenção de aprovação de medicamentos ou produtos biológicos. Esta disposição traz

uma oportunidade para a reavaliação da utilidade relativa dos parâmetros de

substituição, do estabelecimento de vias para validar esses parâmetros em termos de

sua capacidade de prever benefícios clínicos, e do fortalecimento da capacidade da

agência de garantir que aprovações de medicamentos baseadas em parâmetros

substitutos sejam validadas por desfechos clínicos no ambiente pós-vendas.


Recomendações

Antes de implementar o uso mais amplo de parâmetros de substituição, a FDA deve convocar um comitê consultivo para examinar as atuais vias rápidas para aprovação de produtos médicos, e examinar o uso apropriado de parâmetros de substituição na valoração de desfechos primários em testes clínicos, a fim de garantir a aprovação de produtos médicos.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para realizar uma revisão de todos os medicamentos e produtos biológicos existentes, aprovados para uso e disponibilizados nos EUA após aprovação por via rápida, assim como a base de evidências para os parâmetros substitutos de desfechos utilizados nestes processos de aprovação, a fim de determinar se estes são seguros e eficazes.

Se medicamentos e produtos biológicos aprovados através de vias rápidas não forem considerados seguros e eficazes pelo painel de especialistas, a FDA deverá recomendar que o fabricante recolha esses agentes, seja porque evidências sugerem falta de segurança ou eficácia para o uso indicado, ou por questões relativas ao produto como um todo.

Caso indicações de uso ou produtos sejam revogados, a FDA deve comunicar aos médicos, grupos de pacientes, organizações que estabelecem padrões de conformidade e planos de saúde, as razões para tal revogação.


2. Garantir Acompanhamento Pós-Vendas Adequado para Produtos Médicos

Quando medicamentos e produtos biológicos são aprovados, as evidências que

apóiam tal aprovação são limitadas pelo curto período de estudos e, a pequena

população exposta à nova droga ou produto biológico em testes clínicos. A pré-

aprovação de testes clínicos para doenças crônicas raramente mede os efeitos de longo

prazo, sendo apenas 9% dos medicamentos aprovados para o tratamento de doenças

crônicas baseados em pelo menos um teste clínico de duração de um ano, o que torna os

estudos pós-vendas ainda mais cruciais. 17 Estudos pré-vendas geralmente envolvem

uma população de pacientes menor do que o mercado para o produto médico

aprovado. Testes clínicos possuem critérios de exclusão que limitam a elegibilidade de

participantes. Estes critérios geralmente incluem idade, progressão da doença, co-

morbididades, e gravidez ou amamentação. Historicamente, os testes clínicos nos EUA

não incluíram números adequados de mulheres, não-brancos, idosos e muitas

populações vulneráveis ou marginalizadas. Apesar da exigência do Ato de

Problema

Vigilância e dados de estudos pós-vendas podem fornecer informações importantes sobre a segurança e eficácia de produtos médicos. No entanto, muitos estudos pós-vendas de novos produtos médicos são atrasados ou não concluídos, apenas oferecendo a pacientes, prestadores de serviços de saúde e planos de saúde, informações parciais sobre sua segurança e eficácia.

Solução

O Secretário do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS) deve usar todos os mecanismos a sua disposição para exigir o cumprimento de rigorosos estudos pós-vendas de novos produtos médicos.


Revitalização dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) de 1993 de inclusão de mulheres

e minorias raciais e étnicas em testes financiados pelo NIH, essa sub-representação

persiste. 30-32 Algumas populações não incluídas nas aprovações iniciais são incluídas

em estudos subsequentes. Embora o Ato de Equidade em Pesquisa Pediátrica exija que

muitos produtos médicos sejam testados em crianças, estes testes são frequentemente

realizados após a aprovação, como parte dos requisitos pós-vendas. Os estudos pós-

vendas, bem como os relatórios de eventos adversos submetidos à FDA através do

Sistema para Reportagem de Eventos Adversos ou o projeto mini-Sentinela, podem

revelar importantes efeitos positivos ou negativos de produtos médicos não

evidenciados pelos estudos iniciais que levaram à aprovação condicional.

Problemas de segurança envolvendo medicamentos e produtos biológicos

recentemente aprovados são comuns. Um estudo recente sobre novas drogas e produtos

biológicos aprovados pela FDA entre 2001 e 2010 descobriu que 32% dos produtos

demonstraram questões de segurança no período pós-vendas (questões como

recolhimentos por razões de segurança, emissão de avisos em caixas ou comunicação de

segurança emitida pela FDA). O tempo médio entre aprovação e a primeira questão de

segurança pós-vendas foi de 4,2 anos, o que indica que a vigilância adequada no

período pós-vendas é fundamental para identificação de questões de segurança, após a

aprovação inicial.33 A FDA precisa de recursos financeiros adicionais para rastrear

adequadamente e responder a questões de segurança no contexto de mercado. Embora

5.000 cargos de pessoal na FDA sejam atualmente financiados por taxas cobradas de

fabricantes, segundo a lei de tarifas de usuários, esses funcionários avaliam os pedidos

de aprovação e as notificações pré-vendas de novos produtos médicos, e são

responsáveis pela exigência de segurança pós-vendas, mas não requisitos de eficácia.35

Atualmente a FDA não possui recursos disponíveis adequados para fazer

cumprir os requisitos pós-vendas, apesar de muitos estudos pós-vendas requeridos não


serem concluídos dentro dos prazos estabelecidos. Uma pesquisa sobre testes pós-

vendas de dispositivos médicos de alto risco (classe III) descobriu que apenas 19% dos

testes requeridos pela FDA foram concluídos entre três e cinco anos após a aprovação.36

Outras evidências sugerem que estudos pós-vendas obrigatórios para medicamentos e

produtos biológicos, da mesma forma, não são concluídos em tempo hábil.37 Falhas na

conclusão de estudos pós-vendas indicam que produtos médicos com informações

pendentes sobre segurança ou eficácia nunca são totalmente avaliados, o que gera

incerteza sobre sua segurança e eficácia no mundo real.

A exigência de requerimentos pós-vendas é particularmente importante no

contexto de produtos médicos que recebem aprovação condicional como parte de uma

aprovação rápida. Um estudo recente do Government Accountability Office (GAO),

focado em drogas aprovadas através de vias rápidas, descobriu que a “FDA não possui

dados confiáveis e facilmente acessíveis sobre questões de segurança e estudos pós-

vendas necessários para atender a determinados requisitos de relatórios de segurança

pós-vendas para que haja supervisão sistematizada.”34 Um exemplo de atraso no

cumprimento de exigências pós-vendas em um caso de aprovação por via rápida é o

ProAmatine (cloridrato de midodrina). A FDA aprovou a midodrina originalmente em

1996, através de via rápida, para o tratamento da hipotensão ortostática sintomática. A

aprovação condicional exigiu a apresentação de estudos que comprovassem a eficácia

da midodrina para o uso aprovado. Os estudos pós-vendas não foram concluídos em

conformidade com requerimentos. Após a expiração da patente e aprovação de vários

genéricos para o mercado nos EUA, finalmente, em 2010 (quatorze anos após a

aprovação da droga), a FDA iniciou processos para sua retirada do mercado.

Notoriamente, essa foi a primeira retirada deste tipo.39 O fabricante concordou em

realizar os estudos exigidos até 2014 e foi concedida uma prorrogação até 2015.40 Os

estudos foram concluídos, 41 e o primeiro artigo em periódico com “peer-review” sobre

teste pós-vendas do medicamento foi publicado em 2016 — vinte anos após sua


aprovação original. 42 Isso representa um período de incerteza inaceitavelmente longo

quanto à eficácia do medicamento para seu uso indicado.

A FDA também necessita de mais poder para exigir que medicamentos inseguros

ou ineficazes sejam retirados do mercado. No que diz respeito a alimentos, dispositivos

médicos e produtos biológicos, a FDA tem poder de exigir recolhimento. Esse poder

raramente é usado. No entanto, em relação a medicamentos, a FDA atualmente carece

de poder para exigir recolhimento, e só pode solicitar que um fabricante realize o

recolhimento de um medicamento inseguro. A FDA não tem poder de exigir o

recolhimento de um medicamento inseguro caso haja objeção do fabricante. Uma lei

pendente, H.R. 1108, Lei de Recolhimento de Medicamentos Inseguros de 2017,

corrigiria esse problema e providenciaria provisões para recolhimento emergencial de

um medicamento que traga ameaça iminente de graves consequências adversas para a

saúde ou morte. Por fim, a FDA atualmente tem o poder de penalizar civilmente

empresas por falta de conformidade com os requisitos pós-vendas, com multas

monetárias de até US $ 250.000 por violação, e pode cobrar multas adicionais se as

empresas não cumprirem suas obrigações legais e, como último recurso, pode

considerar um produto falsamente propagandeado. Não está claro que esses

mecanismos para exigir conformidade sejam suficientes, devido a falta de estudos pós-

vendas de medicamentos, produtos biológicos e dispositivos médicos concluídos em

tempo adequado, como discutido acima.



Recomendações

O Congresso deve fornecer fundos adequados e pessoal para a FDA, a fim de monitorar conformidade com requisitos para estudos pós-vendas, uma vez que estas iniciativas não são adequadamente apoiadas pelo Prescription Drug Users Fee Act.

A FDA deve convocar um painel de especialistas para examinar o uso de multas e outras penalidades existentes para não-conclusão de estudos pós-vendas, para examinar sua eficiência em promover incentivos para que empresas busquem conformidade, e para sugerir mecanismos adicionais que assegurem o cumprimento dos requisitos pós-vendas em tempo hábil.

O Congresso deve promulgar uma nova legislação que exija que fabricantes inscrevam subgrupos de pacientes tradicionalmente sub-representados na pesquisa médica pós-vendas, incluindo pessoas idosas, mulheres e minorias raciais e étnicas, em proporções semelhantes à prevalência da doença, para que haja fortalecimento de resultados generalizáveis, a fim de ampliar o escopo populacional de estudos pré-vendas.

O Congresso deve promulgar uma legislação que confira autoridade à FDA para exigir o recolhimento de medicamentos, semelhante à sua presente autoridade para recolher alimentos, dispositivos médicos e produtos biológicos.

3. Ampliar o Acesso a Terapias Experimentais através de Programas de Expansão de Acesso

Ainda que drogas e produtos biológicos experimentais sejam testados

clinicamente em seres humanos, apenas algumas pessoas são elegíveis para participar

destes testes. Cada teste possui critérios de inclusão e exclusão que especificam quem é

elegível para participação. Quão doente alguém é, se existem co-morbididades, se

podem se deslocar aos locais de teste, ou se fazem uso de outros medicamentos

prescritos, são alguns dos fatores que afetam a elegibilidade.

A FDA possui mecanismos de acesso expandido bem estabelecidos, disponíveis

para que pacientes, em condições graves ou em risco de vida, possam ter acesso a

drogas, produtos biológicos e dispositivos antes de sua aprovação, e fora do sistema de

testes clínicos, inclusive em situações de emergência. 44-48 Fabricantes são autorizados a

cobrar dos pacientes os custos de fabricação do agente experimental. 47 Um paciente que

busca acesso expandido, deve primeiro obter aprovação do fabricante e somente então,

com a ajuda de um médico, pode candidatar-se a FDA.


Problema

Pacientes com doenças sérias que ameaçam à vida, devem ter acesso a terapias experimentais garantido pela autoridade da FDA de expandir acesso a esses agentes. Mas, ainda que a FDA aprove a grande maioria dos pedidos de acesso, empresas recusam a provisão de terapias experimentais aos pacientes.

Solução

O Congresso deveria promulgar legislação que requeira avaliação das presentes barreiras ao acesso expandido às terapias experimentais, e requeira relatórios com recomendações para as mudanças necessárias.

A FDA é muitas vezes incorretamente responsabilizada pela resistência das

empresas em proporcionar acesso expandido às suas terapias experimentais. No

período de dez anos, entre 2005 e 2014, a FDA aprovou 99,7% dos pedidos de pacientes

para acesso expandido que tinham aprovação do fabricante. 49-51As empresas

farmacêuticas muitas vezes rejeitam pedidos para acesso a drogas experimentais de

pacientes em condições graves ou em risco de vida. Um sistema de acesso expandido,

que depende dos critérios escolhidos pelas empresas que desenvolvem os novos

produtos não é “justo, correto, includente ou eficiente. “52 A resistência das empresas em

expandir acesso requer novas políticas que assegurem acesso de pacientes a terapias

experimentais, mas que também levem em consideração as preocupações das empresas

sobre a recuperação de custos, e o impacto nos prazos de aprovação e avaliação exigidos

pela FDA.53

Uma disposição da Lei das Curas do Século XXI, que exige que as empresas

farmacêuticas publiquem informações sobre suas políticas e procedimentos de acesso

expandido, acaba de ser efetivada. A lei exige que fabricantes publiquem informações

em seus sites, incluindo informações de contato, procedimentos e critérios para solicitar

acesso individual e o prazo para decisões de solicitação.54 Este é um primeiro passo

importante para maior transparência nas políticas de acesso expandido, mas não é

suficiente.

Um projeto de lei recentemente introduzido no Senado, S. 1048, o Ato de Design

Aprimorado de Testes Clínicos de 2017, trata de algumas deficiências na legislação atual

sobre o acesso a tratamentos experimentais. O projeto de lei inclui disposições que

exigem que a FDA realize uma audiência pública sobre os mecanismos atuais de acesso

a tratamentos experimentais, incluindo: barreiras geográficas e socioeconômicas à

participação, o efeito de critérios de exclusão sobre bebês e crianças, gestantes e

lactantes, idosos, aqueles em risco de vida ou com doenças avançadas; como aumentar


a participação de diversas populações; e, como mudanças nos critérios de inclusão e

exclusão em testes podem afetar a duração e a complexidade dos mesmos. Disposições

adicionais exigem que sejam feitos relatórios sobre a necessidade de regulamentos

para acesso expandido, e recomendações para racionalizar processos de aprovação de

pedidos de acesso a terapias experimentais submetidos a conselhos de revisão

institucional, e que estes sejam enviados ao Congresso.

Alguns consultores de ética sugeriram que um conselho nacional de revisão de

acesso expandido fosse estabelecido, para garantir que todos os pedidos sejam tratados

de forma justa, pesando os riscos e benefícios para o paciente, bem como a

disponibilidade do agente experimental.52 Uma organização transparente e

independente poderia tomar essas decisões, eliminando as percepções de influência

comercial sobre o processo de decisão, e oferecendo um processo mais eficiente para a

consideração de solicitações.

A discussão sobre acesso a medicamentos experimentais antes de sua aprovação

é complicada por esforços recentes para promulgação de leis federais e estaduais sobre

o “direito de tentar”. Essas leis dão falsas esperanças aos pacientes. Atualmente, 37

estados possuem tais leis em vigor. Essas leis estaduais são esvaziadas pela lei federal,

portanto não têm efeito. Nenhum paciente recebeu terapia experimental com base em

leis estaduais.

A FDA deve continuar supervisionando o acesso de pacientes a terapias

experimentais. Propostas de lei, tais como o Direito de Tentar de 2017 (H.R.878), e o

Direito de Tentar de Trickett Wendler de 2017 (S.204) têm disposições problemáticas.

Primeiro, elas restringem a autoridade da FDA de proibir o uso e prescrição de drogas,

produtos biológicos e dispositivos experimentais. Em segundo lugar, elas proíbem a

FDA de usar evidências de resultados de tratamento experimental realizados de acordo

com a lei, para decidir se um produto deve ou não ser aprovado para comercialização.


Finalmente, elas adotam definições estaduais de "doença terminal", reduzindo ainda

mais o papel da FDA, e permitindo desigualdade de acesso a tratamentos

experimentais, segundo o estado de residência do paciente. Se aprovadas, essas leis

permitiriam acesso a medicamentos não aprovados, produtos biológicos e dispositivos

médicos de alto risco, após a conclusão de testes preliminares de segurança (estudos de

Fase I) e antes da realização de estudos para estabelecer e determinar segurança e

eficácia. Isso arriscaria a saúde e a segurança de pacientes, colocando o uso de produtos

médicos experimentais fora do rigoroso escrutínio realizado por oficiais de saúde. 55

Além disso, a aprovação do “direito de tentar” em nível federal não resolveria a

potencial recusa de fabricantes em fornecer acesso a produtos experimentais, já que não

existe nenhum requisito para que os fabricantes dêem acesso a drogas ou produtos

biológicos experimentais.56 Permitir que fabricantes cobrem por medicamentos

fornecidos através do “direito de tentar” poderia colocar pacientes em risco financeiro,

uma vez que os planos de saúde privados e os financiados pelo governo, normalmente

não cobrem tratamentos experimentais. Além disso, essas propostas de lei federal

removem outras salvaguardas importantes: elas isentam empresas de qualquer

responsabilidade, mesmo quando há comportamento negligente e, sem dúvida,

poderiam permitir que empresas lucrassem com a venda de drogas experimentais.



Recomendações

O Congresso deve promulgar legislação que exija o estudo das barreiras atuais para expansão do acesso a tratamentos experimentais, assim como relatórios sobre as recomendações de mudanças necessárias.

O Congresso não deve promulgar legislação que restrinja o controle da FDA sobre o acesso ampliado a tratamentos experimentais, ou que ceda autoridade aos estados para regular o acesso a tratamentos experimentais.

4. Evitar o Uso de Evidências do Mundo Real, de Baixa Qualidade

Tradicionalmente, a pesquisa clínica ocorre em ambientes altamente controlados,

onde os locais de estudo e participantes são cuidadosamente selecionados, de acordo

com critérios rigorosos. Consequentemente, muitos testes não fornecem evidências que

refletem as realidades cotidianas de atendimento típico aos pacientes. Ao mesmo

tempo, grandes quantidades de informação, inclusive ricos dados de pacientes são

gerados. Exemplos incluem o programa mini-Sentinela da FDA e o PCORnet (PCORI)

do Instituto de Pesquisa com Resultados Centrados no Paciente, recebedores de

financiamento federal, que tentam alavancar dados rotineiramente coletados por

grandes sistemas de saúde para avaliação pós-vendas sobre a segurança e eficácia de

produtos médicos, (embora este trabalho seja predominantemente focado em terapias

farmacológicas e biológicas). Em resposta a isso, houve um movimento para o uso de

“evidências do mundo real” — isto é, evidências derivadas de dados coletados em

experiências reais do paciente, em toda a sua diversidade. De muitas formas, esse

movimento representa um passo importante para uma melhor compreensão dos

estados de saúde e doença.


Problema

O uso de evidências do mundo real, particularmente dados de baixa qualidade, nas decisões de aprovação pré-vendas de novos produtos médicos, pode comprometer o processo de aprovação.

Solução

A FDA deve continuar contando com testes controlados, prospectivos e randomizados nas avaliações pré-vendas, e deve utilizar também evidência do mundo real de alta qualidade obtidas em contextos pós-vendas.

Em termos gerais, a categoria “evidências do mundo real” inclui não apenas

dados ricos e de alta qualidade, mas também dados de baixa qualidade, como relatos de

casos individuais, estudos baseados em controles históricos, ensaios de braço único

(sem grupo de controle), pesquisas com paciente não representativas, e testemunhos de

pacientes.

A Lei das Curas do Século XXI exige que a FDA considere o uso de evidências do

mundo real em pedidos para ampliação de indicações o uso de drogas e produtos

biológicos já aprovados, para satisfazer requisitos de estudos pós-vendas para

medicamentos e produtos biológicos e para regulamentar dispositivos médicos.

Evidência do mundo real é definida como “dados sobre o uso, ou os potenciais

benefícios ou riscos de um medicamento, derivados de fontes diferentes de testes

clínicos randomizados.“57 A exclusão de evidências aleatórias de testes da “evidência do

mundo real” na lei é preocupante, porque a randomização é uma ferramenta chave para

evitar o viés na pesquisa, e as duas categorias não são mutualmente exclusivas.58

Recomendamos que qualquer uso de evidências do mundo real pela FDA seja

restrito a dados de alta qualidade, e dê preferência a dados de intervenções

prospectivamente planejadas, intervenções que coletem dados de desfechos clínicos e

testes pragmáticos.58

O uso de evidências do mundo real para a tomada de decisão pré-vendas em

relação à avaliação de produtos médicos é inapropriado, sujeito a dúvidas não-medidas,

e inconclusivo, pelo fato de que produtos não aprovados não estão em uso rotineiro no

“mundo real”, o que proíbe seu estudo a partir de dados do “mundo real”. Os dados de

testes randomizados, controlados e duplamente cegos devem continuar sendo o padrão

ideal utilizado para aprovação.


No contexto pós-vendas, evidências confiáveis e de alta qualidade podem ser

usadas para avaliar a segurança e eficácia de produtos médicos a partir de grupos de

pacientes mais generalizáveis, que melhor representem a realidade do dia-a-dia do

cuidado de pacientes.


Recomendações

A FDA deve definir o termo "evidências do mundo real" clara e concretamente, em todos os contextos, para exclusão de dados resultantes de testes de braço único, testes que utilizam controles históricos, pesquisas de pacientes não representativas, relatos de casos e depoimentos de pacientes. A FDA deve incluir dados de intervenções planejadas prospectivamente, assim como intervenções que coletem dados de desfechos clínicos e testes pragmáticos na sua definição de “evidências do mundo real”.

Mesmo que a Lei das Curas do Século XXI exclua estudos randomizados da categoria "evidências do mundo real", a FDA deve deixar claro que testes clínicos prospectivos, randomizados e controlados, não podem ser substituídos em estudos pré-vendas, ou substituídos por dados de menor qualidade. Embora as evidências do mundo real possam complementar as informações obtidas através destes testes, estas não podem substituí-los de forma confiável.

5. Resistir Esforços para Enfraquecer a Regulação de Marketing Extra-Oficial

Desde 1962, a FDA tem exigido que as empresas farmacêuticas demonstrem a

segurança e eficácia de todo medicamento para cada uso indicado, e proibiu as

empresas de divulgar usos não aprovados ou extra-oficiais. Isso faz com que empresas

farmacêuticas realizem testes clínicos rigorosos para novos usos de medicamentos, e

gerem evidências precisas que possam informar decisões médicas, protegendo assim a

saúde dos pacientes.

Essa abordagem para a produção de evidências, existente há décadas, tem sido

ameaçada por uma onda de litígios. Ao longo dos últimos anos, as empresas

farmacêuticas procuraram tirar proveito das recentes decisões da Suprema Corte que

expandiram os direitos de discurso comercial. Com base nessas decisões, a indústria

farmacêutica argumentou que o marketing de uso extra-oficial é protegido pela

Primeira Emenda, desde que não seja falso ou enganador. Em 2012, a decisão do

Segundo Circuito no caso Estados Unidos v. Caronia mencionou os direitos garantidos

pela Primeira Emenda, citando a forma como o governo havia processado um

ProblemaHouve uma pressão recente da indústria sobre a FDA para abrandar restrições à divulgação de produtos médicos para usos não aprovados ou extra-oficiais.

Solução

A FDA não deve permitir que empresas farmacêuticas divulguem usos extra-oficiais de produtos médicos, e a agência deve continuar exigindo estudos adequados e bem controlados, assim como aprovação de indicações adicionais de uso antes que essas indicações sejam divulgadas.


representante de vendas de produtos farmacêuticos, por fazer divulgação de uso extra-

oficial. 59 Em 2015, uma corte distrital no Distrito Sul de Nova York usou essa decisão

como precedente em Amarin v. Food and Drug Administration, e concluiu que as empresas

farmacêuticas têm o direito, garantido Primeira Emenda, de propagandear qualquer uso

extra-oficial para médicos, desde que as declarações sejam “verdadeiras e não

fraudulentas”. 60 Após esses casos houve enorme pressão sobre a FDA para alterar

restrições de longa data da agência sobre o marketing de usos extra-oficiais. 61-63

Permitir que as empresas farmacêuticas divulguem usos não aprovados de

medicamentos, cria incentivos para que estas busquem aprovação da FDA apenas para

determinado uso clínico restrito e, em seguida, comercializem a droga amplamente para

qualquer novo uso, com base em evidências mínimas. Embora as empresas precisem de

certas evidências que sustentem esse marketing de acordo com a abordagem preferida

da indústria, essas evidências podem ser muito fracas e insuficientes para justificar uma

nova indicação de uso. Indícios preliminares de que uma droga é segura e eficaz para

um uso específico, geralmente não são validados em testes mais robustos. E as drogas

seguras e eficazes para uma indicação podem ter resultados muito diferentes para outra

indicação, o que torna imperativo que dados sejam produzidos e submetidos aos

reguladores, para cada novo uso indicado. Por exemplo, Gabitril (tiagabina), aprovado

para reduzir o risco de convulsões em pessoas com epilepsia, foi promovido extra-

oficialmente para pacientes sem epilepsia.64,65 O uso do medicamento resultou em efeito

paradoxal, às vezes causando convulsões em pacientes sem epilepsia. Como a tiagabina

foi aprovada para a epilepsia, esse risco não foi inicialmente reconhecido, e alguns

médicos aumentaram a dosagem após aparecimento de novas crises.66

O marketing de usos extra-oficiais irrestrito pode prejudicar a capacidade da

FDA de equilibrar riscos e benefícios na aprovação de um medicamento para indicações

específicas. Por exemplo, no caso dos opióides, existe risco de dependência presente em


cada receita médica. Existe também risco de morte por depressão respiratória em doses

elevadas. Alguns opióides fortes, como OxyContin (oxicodona), foram aprovados

apenas para dor moderada a severa, e para aqueles que precisam de alívio da dor de

forma contínua. OxyContin não é aprovado para alívio da dor ocasional, ou para dor

leve. A FDA considerou os riscos, para aqueles com dor intensa e contínua, maiores do

que o benefício de alívio da dor. A decisão de Amarin permitiria que as empresas ainda

comercializassem OxyContin para dor leve, desde que elas fizessem apenas declarações

verdadeiras.67A divulgação de OxyContin como eficaz para dor leve seria uma

afirmação verdadeira, mas poderia colocar em risco pacientes para os quais o benefício

do uso não supera os riscos, segundo a FDA.

Permitir a propaganda ou comercialização de medicamentos com base em

resultados limitados de testes preliminares também pode resultar no uso de

medicamentos que são ineficazes ou não comprovados para certa condição, em

substituição a tratamentos existentes e comprovados.67 Um estudo recente descobriu

que 80% das prescrições de uso extra-oficial não possuem evidências que as sustentem,

e que pacientes que receberam prescrições para uso extra-oficial sem evidências

suficientes, são 54% mais propensos a experimentar um efeito adverso do que aqueles

que receberam um medicamento para um uso aprovado. 68

O marketing extra-oficial pode ser extremamente eficaz na mudança de padrões

de prescrição, apesar da falta de evidência que justifique tais mudanças. Por exemplo,

as táticas de promoção da Pfizer para o Neurontin (gabapentina) foram tão agressivas

que durante a primeira década do medicamento no mercado, 83% das receitas foram

para uso extra-oficial. 69,70 No entanto, a maior parte destes usos alternativos

apresentava pouca evidência para apoiá-los, e oferecia resultado inferior aos de outros

medicamentos já aprovados para o mesmo. 71 Por fim, o Departamento de Justiça (DOJ)

indiciou criminalmente a Pfizer por seu marketing extra-oficial, e a Pfizer assinou um


acordo em que se declarou culpada por dois crimes graves, e pagou US $ 430 milhões

em multas. 72

O fim da proibição histórica da FDA em relação ao marketing para usos extra-

oficiais distorceria a base de evidências necessárias para o uso de medicamentos,

expondo pacientes a maiores riscos, e aumentando os gastos farmacêuticos com o uso

de medicamentos cuja eficácia e segurança não foram comprovadas. Felizmente, os

recentes casos que evocam a Primeira Emenda não exigem que a FDA dê um passo

atrás. Amarin, como mera opinião de uma corte distrital, não cria precedentes para

outras instâncias. O caso da Caronia criou precedentes para cortes em vários estados

(mas não em nível nacional), e deixou abertos argumentos-chave que a FDA pode

utilizar para defender sua abordagem em futuros processos judiciais, mesmo no

Segundo Circuito. (Os tribunais, como regra, apenas abordam os argumentos que lhes

são apresentados. Portanto, é possível ganhar usando uma teoria diferente em um

momento posterior, mesmo depois de perda judicial prévia). Por exemplo, o caso não

determinou diretamente que a FDA não possa considerar o marketing extra-oficial

como evidência de um ato criminoso, ao invés de um crime em si — uma justificativa

que protegeu a abordagem da FDA a respeito do marketing extra-oficial em outras

jurisdições.73 Além disso, mesmo que a abordagem da FDA seja entendida como forma

de regular diretamente o discurso comercial, sob o teste de Central Hudson, o discurso

comercial pode ser regulado para garantir que o público seja adequadamente

informado. Bem entendida, a abordagem histórica da FDA tem esse propósito, porque

foi adequada a uma necessidade substancial a produção de evidência de alta qualidade,

que possa ser avaliada por reguladores especializados.

Estamos entusiasmados com os recentes documentos de orientação e

memorandos da FDA, indicando sua posição sobre marketing extra-oficial. 74-76 A FDA

e o Departamento de Justiça dos EUA (DOJ) devem defender agressivamente a


capacidade da FDA de restringir a divulgação de usos extra-oficiais. O DOJ, em

colaboração com as agências federais de saúde, deve defender as restrições de

comercialização extra-oficiais como essenciais para a criação de mais evidências

necessárias para avaliar a eficácia e a segurança de medicamentos e, deve continuar

processando judicialmente casos de marketing extra-oficial com base no Ato de

Declarações Falsas.


Recomendações

A FDA não deve revisar suas atuais regras ou diretrizes a fim de permitir que as empresas farmacêuticas divulguem indicações de uso extra-oficial de medicamentos. Os documentos de orientação da FDA, divulgados no início de 2017, devem ser adotados como documentos finais de orientação.

A FDA e o Departamento de Justiça dos Estados Unidos (DOJ) devem continuar disputando judicialmente casos de indicações de uso extra-oficial, e devem se comprometer a litigar casos que evocam a Primeira Emenda.

A FDA e o DOJ devem ser transparentes em relação à abordagem utilizada para instituir restrições ao marketing de indicações de uso extra-oficial, e divulgar informação sobre como tais casos são disputados legalmente, e como são feitos acordos e negociações com empresas farmacêuticas.

6. Fortalecer a Regulação de Dispositivos Médicos

O processo de aprovação para dispositivos médicos difere do processo usado

para medicamentos e produtos biológicos. A aprovação de dispositivos médicos é

baseada em seus riscos subjacentes. Os dispositivos da Classe I (de menor risco), como

depressores linguais, não requerem aprovação pré-vendas. Isto é adequado.

Os dispositivos da Classe II (risco moderado) requerem notificação pré-vendas à

FDA, e são liberados para comercialização com base na certificação oferecida pelo

fabricante de que o dispositivo é substancialmente equivalente a um outro dispositivo

previamente comercializado, o que é chamado de submissão 510 (k). Enquanto alguns

fabricantes devem apresentar dados clínicos como parte da aprovação pré-vendas de

dispositivos da Classe II, dados clínicos não são rotineiramente necessários para

depuração ou vigilância pós-vendas. Apoiamos as recomendações de 2011 do Instituto

de Medicina, de que o processo de submissão 510 (k) para dispositivos da Classe II seja

substituído por um quadro regulatório que avalie mais racionalmente a segurança e a

Problema

Tanto a avaliação pré-vendas como avaliação e vigilância pós-vendas para dispositivos médicos são mais fracas do que para medicamentos e produtos biológicos.

Solução

A FDA deveria aumentar os padrões regulatórios para dispositivos de risco moderado e alto. Os dispositivos de risco moderado devem ser avaliados mais rigorosamente antes de sua introdução no mercado. Novos dispositivos de alto risco, que requerem aprovação pré-vendas, devem ser aprovados apenas quando existem evidências coletadas através de testes randomizados e controlados.


eficácia de dispositivos, tanto no contexto pré quanto pós-vendas.77 Isso requer nova

legislação.

Dispositivos de Classe III (de alto risco) requerem aprovação pré-vendas da FDA,

baseada em estudos clínicos e, freqüentemente, requerem compromissos de estudos

pós-vendas. A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatórios atuais para dados de

testes clínicos no contexto da avaliação de pedidos de aprovação pré-vendas para

dispositivos da Classe III. Pesquisas recentes sugerem que esses requisitos resultam, em

média, em um teste de viabilidade em 50 pacientes, e um teste central com 250 pacientes

conduzido para fornecer evidências sobre a segurança e eficácia dos dispositivos de

maior risco, com apenas metade destes testes sendo randomizados e controlados.36

Esses requisitos regulatórios devem ser mantidos em pedidos de aprovação para

indicações de uso ampliado em dispositivos da Classe III já aprovados através de

suplementos de aprovação pré-vendas (PMA).

Os dispositivos da Classe III devem ser aprovados com base em testes

randomizados e controlados, utilizando resultados clínicos como desfecho de testes,

com teste cego quando apropriado, e acompanhamento adequado. Nós nos opomos às

aprovações de dispositivos médicos da Classe III com base em dados observacionais e

testes sem grupo de controle, uma vez que estes não fornecem provas suficientes para

garantir segurança e eficácia. Quando os dispositivos da Classe III foram liberados para

comercialização com base em critérios menos rigorosos de 510 (k), pacientes foram

expostos a riscos desnecessários e, recolhimentos foram necessários. 77-80 No passado,

requisitos de evidência mais baixos resultaram em aprovação prematura de

dispositivos, e subsequentes evidências de alta qualidade demonstram que os

dispositivos aprovados não traziam benefícios.81

Para melhorar avaliações pós-vendas, a FDA deve impor o requisito, atualmente

em fase introdutória, de que todos os dispositivos médicos devem ser rotulados com


um identificador exclusivo, incluindo dispositivos das Classes I, II e III, até 2020. Além

disso, a FDA deve recomendar que aqueles que vendem registros eletrônicos de saúde e

planos de saúde, incluindo os planos federais, modifiquem seus registros médicos e

formulários para pedidos administrativos, a fim de incluir tal identificador exclusivo de

dispositivos como parte rotineira do faturamento de atendimentos a pacientes,

permitindo avaliações pós-vendas sobre segurança e eficácia de dispositivos médicos a

partir de dados coletados rotineiramente.


Recomendações

A FDA deve convocar um painel de especialistas para recomendar mudanças legislativas a fim de atualizar a estrutura regulatória de dispositivos da Classe II, de forma a garantir a segurança e eficácia ao longo do ciclo de vida destes dispositivos, conforme recomendação do Instituto de Medicina.

A FDA deve fortalecer seus requisitos regulatórios atuais para dados de testes clínicos em avaliações pré-vendas de aplicativos para dispositivos da Classe III. Além disso, a FDA deve avaliar a conformidade da indústria com os requisitos pós-vendas, inclusive o estabelecimento de sistemas de rastreamento, relatórios de falhas de dispositivos, ocorrência de ferimentos graves ou óbitos, estudos de vigilância pós-vendas e estudos pós-aprovação demandados no momento em que é dada aprovação pré-vendas (PMA).

A FDA deve impor o requisito de que todos os dispositivos médicos sejam rotulados com um identificador único, e que todos os planos de saúde ou planos federais, incluindo os Centros de Serviços do Medicare e Medicaid, modifiquem o documento padrão usado para cobranças administrativas, a fim de incluir dados do identificador único de dispositivos.

7. Melhorar o Acesso a Dados de Testes Clínicos, Incluindo Dados de Pacientes, Dados Resumidos e Meta-Dados

O acesso aberto a dados clínicos por parte de pesquisadores independentes é

importante, pois alguns medicamentos são aprovados e apenas posteriormente ficam

determinados, com base em análises secundárias, eficácia inferior ou efeitos colaterais

graves, desconhecidos no momento da aprovação inicial. Por exemplo, após o Vioxx

(rofecoxib) ter sido retirado do mercado devido ao aumento do risco cardiovascular,

pesquisadores independentes que testemunharam como consultores experientes

durante litígios, utilizando dados disponibilizados durante tais litígios, realizaram uma

análise cumulativa agregada de todos os estudos controlados por placebos da droga.

Esta avaliação mostrou que o aumento do risco cardiovascular tornou-se mais evidente

Problema

O acesso limitado de pesquisadores independentes a dados de pacientes não-identificados, dados resumidos e meta-dados de testes clínicos, pode ofuscar sérios problemas de segurança e eficácia em produtos médicos novos ou já existentes. A falta de informações sobre o embasamento de ações regulatórias da FDA e sua tomada de decisões pode prejudicar a tomada de decisões médicas.

Solução

A FDA deve fornecer aos pesquisadores acesso a dados de testes clínicos não-identificados, enviados por fabricantes de medicamentos e dispositivos, como evidência em pedidos de aprovação e requisitos pós-comercialização. A FDA deve impor registro de testes e requerimento de relatórios, e impor sanções por não-cumprimento. A FDA deve adotar as recomendações de seu Grupo de Trabalho de Transparência que resultarão em maior transparência de suas ações reguladoras e tomada de decisões.


ao longo do tempo, uma vez que outros estudos foram concluídos pelo fabricante,

embora esses estudos não tenham sido publicados consistentemente nem tenham tido

seus resultados sobre segurança disponibilizados para a comunidade científica.83

Embora esses dados tenham sido disponibilizados exclusivamente através do litígio, o

qual permitiu tal pesquisa, a maioria dos acordos legais ou ordens finais não permitem

acesso externo a dados de testes clínicos sobre a eficácia e segurança dos produtos

envolvidos.

A inexistência de benefícios de terapias aprovadas também pode ser

demonstrada por pesquisas independentes. Uma meta-análise de testes relatados e

relatórios completos de estudos clínicos para o Tamiflu (oseltamavir) mostrou que,

apesar do estoque governamental do fármaco para tratamento da gripe, este

proporciona pouco benefício, mas expõe pacientes a toxicidade. 84 O Instituto de

Medicina identificou a importância de nova análise por parte de pesquisadores

independentes, citando pesquisas que identificam risco de suicídio aumentado para

adolescentes usando inibidores seletivos de recaptação de serotonina, pesquisa que

avalia o risco de ataque cardíaco para pacientes fazendo uso de Avandia (rosiglitazona),

e os resultados publicados de forma seletiva para uso extra-oficial do Neurontin

(gabapentina). 85

Pesquisadores independentes, geralmente, conseguem identificar questões de

segurança nos dados originais não analisadas pelos revisores originais. 86,87 Acesso ao

universo completo de dados assegurará que pesquisadores independentes possam

examinar dados existentes a fim de verificar sua precisão, realizar estudos meta-

analíticos e estudos de acompanhamento para validar o resultado de estudos anteriores

e, oferecer uma compreensão mais ampla dos possíveis riscos e benefícios de uma

determinada droga ou dispositivo, informando médicos, pacientes e financiadores de

serviços de saúde públicos e privados. Estes dados podem ser liberados com segurança


para pesquisadores independentes, uma vez que pacientes não estejam identificados,

protegendo sua privacidade. Existem padrões reconhecidos na indústria para remover

a-identificação de dados, de forma a garantir que um pesquisador secundário não possa

identificar participantes de um teste clínico a partir destes dados. 85,88

No entanto, grande parte dos resultados de testes nunca é relatada, nem no site

de registro de ensaios federais, ClinicalTrials.gov, nem em periódicos com “peer-

review.” A incapacidade de disseminar resultados de pesquisa e compartilhar tais dados

com pesquisadores independentes tem consequências negativas significativas para a

saúde e serviços de saúde. Dados incompletos sobre a segurança e a eficácia dos

produtos médicos indicam que prestadores de cuidados de saúde estão tomando

decisões clínicas sobre o cuidado de seus pacientes a partir de informações limitadas, e

que os seguros públicos e privados estão tomando decisões sobre cobertura e reembolso

desses produtos com base em informações parciais. Sob a autoridade concedida pela Lei

de Alterações da Administração de Alimentos e Drogas de 2007, a FDA é encarregada

de exigir que pesquisadores registrem testes e seus resultados em ClinicalTrials.gov. No

entanto, a maioria dos testes clínicos concluídos entre 2008 e 2012, sujeitos a esses

requisitos de registro, não tiveram resultados relatados em ClinicalTrials.gov.89

Segundo acordos internacionais, as empresas farmacêuticas enviam pedidos de

aprovação às agências reguladoras de medicamentos de forma semelhante em todo o

mundo. A Agência Européia de Medicamentos exige, prospectivamente, a liberação de

dados resumidos e meta-dados e, em breve, exigirá a liberação pública de dados de

pacientes não-identificados. A agência de Saúde do Canadá também propôs a

promulgação de novos regulamentos para permitir a divulgação prospectiva de

resumos de testes clínicos, relatórios e dados de apoio de testes clínicos concluídos.

Atualmente, a FDA fornece o pacote de informações para aprovação de novos

medicamentos e produtos biológicos em seu site, que contém análises científicas e





estatísticas detalhadas, preparadas pela agência. No entanto, informações adicionais só

são disponibilizadas se um pesquisador faz uma solicitação com base na Lei de

Liberdade de Informação, e esta solicitação é aprovada. Apoiamos as leis existentes que

exigem o registro de testes clínicos, juntamente com o relatório de seus resultados, e

também acreditamos que, corriqueiramente a FDA e pesquisadores devam divulgar

prospectivamente informações tão ricas como as divulgadas pela Agência Européia de

Medicamentos.

A FDA lançou uma Iniciativa de Transparência em 2009, e recomendou melhorias

na comunicação da agência com o público e a indústria, através da elaboração de guias

simples para entendimento do público, divulgação de mais informações em seu site

sobre produtos e regulamentos médicos, e divulgação de informações sobre a tomada

de decisões da agência. A FDA implementou muitas, mas não todas as propostas

recomendadas pela Força Tarefa Para Transparência. Por exemplo, uma proposta não

implementada, foi a de compartilhar conjuntos de dados de paciente não-identificados

usados pela FDA, para análise de riscos e benefícios em testes de diferentes fabricantes.

Um relatório recente do Grupo de Trabalho de Transparência da FDA, um grupo

de pesquisadores independentes, fornece um plano abrangente para mudanças nos

requisitos de transparência, a fim de promover o desenvolvimento de produtos médicos

seguros e eficazes.90,91 Nós apoiamos essas recomendações integralmente, inclusive

recomendações para que a FDA divulgue: mais informações sobre os principais marcos

no processo de pedido de aprovação; mais informação sobre suas próprias análises e

tomadas de decisão; mais informações sobre o processo de pedido de aprovação e

revisão de medicamentos genéricos e produtos biológicos derivados; informações que

corrijam informações enganosas divulgadas pelo mercado; e dados de estudos

científicos que permitam maior conhecimento sobre produtos médicos.90,91



Recomendações

O Congresso deve promulgar legislação que exija divulgação para pesquisadores de ciências, saúde pública e clínica, todos os dados de testes clínicos fornecidos à FDA como parte de pedidos de aprovação. As informações divulgadas devem incluir dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes não-identificados, inclusive estudos de casos.

O DOJ deve implementar uma política que exija o compartilhamento de dados históricos e futuros de testes clínicos realizados por empresas farmacêuticas, incluindo dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes não-identificados, como condição para acordos estabelecidos durante processos judiciais contra empresas farmacêuticas.

A FDA deve exigir o cumprimento dos requisitos de relatórios atualmente existentes para registro e reportagem de resultados de testes clínicos concluídos, através dos Institutos Nacionais de Saúde e seu registro público de testes clínicos, ClinicalTrials.gov.

O Congresso deve promulgar legislação que exija que dados de testes clínicos de estudos pós-vendas fornecidos à FDA, inclusive dados resumidos, meta-dados e dados de pacientes não-identificados, sejam disponibilizados de forma facilmente acessível aos pesquisadores.

A FDA deve adotar todas as recomendações de seu Grupo de Trabalho para Transparência.


Conclusão

Garantir a segurança e eficácia de produtos médicos utilizados por milhões de

americanos é um dever sagrado da FDA. A aprovação de novos medicamentos,

dispositivos e produtos biológicos de forma eficiente e célere não precisa estar em

contradição com a necessidade de gerar evidências rigorosas e de alta qualidade sobre

esses produtos, antes de sua comercialização. Neste documento, oferecemos

recomendações que conciliam essas duas importantes funções da FDA. No entanto, o

fortalecimento da agência requer medidas pró-ativas da administração de Trump, da

FDA e seu diretor Dr. Scott Gottlieb, e do Congresso dos EUA. Uma renovação coletiva

do nosso compromisso com o mandato da FDA e investimentos em recursos para a

agência pode assegurar a manutenção da saúde de pacientes, enquanto gastos com

medicamentos, produtos biológicos e dispositivos são dedicados a produtos que

realmente trazem benefícios a longo prazo.


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