Padrões das infecções virais no homem

Patogenicidade e Virulência

• Patogenicidade:– efeitos que contribuem para a propagação de um determinado vírus no hospedeiro (célula, homem, população).

– capacidade de infectar o hospedeiro e causar dano no hospedeiro.

• Virulência:– capacidade relativa de causar dano ao hospedeiro– compara a severidade da doença causada por diferentes cepas ou estirpes de um mesmo microorganismo.

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Determinantes da patogênese viral

• Interação com o tecido alvo

• Habilidade das células causarem dano à célula (citopatologia)

• Resposta do hospedeiro à infecção

• Imunopatologia

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Determinantes das doenças virais

• Natureza da doença– Tecido alvo

• sítio de infecção• habilidade do vírus para ter acesso ao tecido alvo• tropismo viral• permissibilidade das células

– Cepas de vírus

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Determinantes das doenças virais• Severidade da doença

– Habilidade para matar as células– Imunidade ao vírus– Resposta imune intacta– Imunopatologia– Quantidade de virions inoculados– Duração da infecção– Estado geral da saúde do hospedeiro– Status nutricional– Outras infecções que podem afetar a resposta imune– Genótipo do hospedeiro– Idade do hospedeiro

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Questões fundamentais na patogênese viral

• Como um virion entra no hospedeiro?• Qual é a resposta imune inicial?• Aonde ocorre a replicação primária?• Como a infecção se dissemina no hospedeiro?• Quais orgãos ou tecidos são infectados?• A infecção no hospedeiro é impedida ou há o estabelecimento de uma infecção persistente?

• Como os vírus se transmitem a outros hospedeiros?

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Como garantir o sucesso na infecção viral?

• Carga suficiente de vírus deve estar disponível

• As células no sítio primário de infecção devem estar acessíveis suscetíveis e permissíveis

• O sistema local de defesa do hospedeiro deve estar ausente ou pelo menos ineficiente

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Virions suficientes no sítio da infecção

• Quantos virions são necessários para infectar o hospedeiro?– varia conforme o vírus e o hospedeiro

• Variáveis podem complicar a questão:– genética do hospedeiro– defesa antiviral do hospedeiro– virulência viral– comportamento social do hospedeiro– idade do hospedeiro– condição atmosférica/meio ambiente

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Razão partículas por PFU

uma única partícula pode iniciar uma infecção

alta taxa da razão partículas por PFU: nemtodos os vírus tem sucesso. Por que?– partículas defeituosas– mutações– ciclo replicativo complexo

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O ambiente natural é uma barreira importante à infecção viral

• virions com tamanho na escala de nanômetros enfrentam grandes obstáculos fora do hospedeiro

• efeito de diluição quando os virions saem do hospedeiro, reduzem a taxa de infecção (moi)

• luz solar, dessecação, ambiente químico reduz o número de virions infecciosos

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Defesas do virion em relação ao meio ambiente

• Muitas partículas virais são sensíveis ao calor, à dessecação e à luz solar (U.V.)– estratégia de defesa através da grande quantidade de virions

• Muitos virions são estáveis a pHs baixos ou proteases– sobrevivem no trato digestório; transmissão fecal‐oral

• Muitos virions nem chegam a se expor ao meio ambiente– vírus transmitidos por vetores (insetos)

• Muitas infecções disseminadas pelo contato físico– transferência por fluidos corporais; virions expostos ao meio 

externo por pouco tempo

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Sítios de entrada dos vírus

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Pele: uma grande barreira à infecção

• Maior orgão do corpo humano: 1,5‐2,0 m2; cerca de 15% do peso corporal

• Muitos vírions que entram em contato com a pele são inativados por dessecação, ácidos ou outros inibidores formados por outros organismos comensais

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Pele• Epiderme: camada externa compostas de células mortas 

queratinizadas que não dão suporte à infecção viral.• Entrada ocorre por ruptura ou lesões, mordidas de animais, 

insetos, agulhas• Epiderme é desprovida de irrigação por sangue ou sistema 

linfático• Derme e sub‐derme são tecidos altamente vascularizados

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Mucosas:‐ composto de células vivas‐ ambiente úmido‐ depende de outras defesas primárias para proteção

Trato respiratório

• Rota mais comum de entrada dos vírus• Área de absorção do pulmão: 140 m2; taxa de ventilação de 6 litros/minuto; 300 milhões de alvéolos

• Células se replicando em abundância com fácil acesso ao sangue

• Vírus entram via gotículas aerolizadas a partir de tosse, espirro (mais 160 km/h) ou contato com saliva

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Trato respiratório

• Defesas são eficientes em indivíduos saudáveis– Muco: um indivíduo normal produz de 20‐200 ml por dia na cavidade nasal e pulmões

– Ação do epitélio ciliado

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Trato digestório• Ingestão de alimentos, bebidas, atividade social, introduz os vírus no trato alimentar

• Desenhado para misturar, digerir, absorver alimentos, de modo que os conteúdos estão em constante motilidade = boa oportunidade para interação vírus‐célula

• Ambiente muito hostil: estomago é ácido, intestino é alcalino; presença de enzimas digestivas, detergentes na bile, muco, anticorpos, células fagocitárias

• Os vírus resistentes: enterovirus, reovirus (requerem proteases), calicivirus

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Intestino

‐ barreira seletiva permeável

‐ células epiteliais polarizadas

‐ contato direto com o meio externo

‐ contato direto com o sistema imune e nervoso

Trato urogenital• Protegido por muco e pH baixo

• Pequenas lesões devido à atividade sexual permitem o vírus entrar

• Alguns vírus produzem lesões localizadas (HPV)

• Alguns vírus se disseminam pelo trato urogenital (HIV, HSV)

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Olho• Entrada via esclera e conjuntiva• A cada segundo as pálpebras passam pela esclera, lavando partículas estranhas; dificulta a infecção

• Infecção geralmente ocorre após lesão, procedimentos oftalmológicos, piscinas

• Infecção localizada: conjuntivite• Infecção disseminada: EV70• HSV‐1 pode infectar a córnea e pode resultar em cegueira; vírus se dissemina pelos gânglios sensoriais

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Disseminação viral

• Infecção localizada: após a replicação o vírus pode se manter localizado: disseminação pelo epitélio e contenção pela estrutura do tecido e sistema imune

• Infecção disseminada: os vírus se disseminam além do sítio primário. Se mais orgãos forem atingidos = infecção sistêmica

• Barreiras físicas e do sistema imune devem ser quebradas

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Entrada e disseminação de vírus de transmissão sanguínea

Disseminação viral

• Abaixo do epitélio está a membrana basal; a integridade pode ser comprometida pela inflamação e lise do epitélio

• Abaixo da membrana basal estão os tecidos subepiteliais, onde os vírus encontram fluidos, sistema linfático e fagócitos (todos tem um papel na contenção e eliminação da infecção)

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Disseminação hematogênica • Os vírus que produzem infecção disseminada frequentemente o fazem pela via hematogênica

• A entrada pode ser diretamente pelos capilares, através da replicação nas células endoteliais ou pela picada de inseto

• Uma vez no sangue, os vírus tem acesso a quase todos os tecidos

• Os vírus no fluido extracelular são capturados pelos capilares linfáticos, que são mais permeáveis do que os capilares circulatórios e em seguida se disseminam pelo sangue

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Viremia• Presença de vírus no 

sangue• Viremia ativa: 

resulta da replicação viral

• Viremia passiva: introdução do vírus no sangue sem replicação

• Viremia primária: os vírus se disseminam pelo sangue após replicação inicial no sítio de entrada

• Viremia secundária: vírus produzidos por infecções disseminadas

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Patogênese do vírus mousepox

Demonstração de sequência de eventos desde multiplicação local até a viremia primária e secundária

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Disseminação pela via nervosa

• Muitos vírus se disseminam a partir do sítio primário de infecção entrando nas terminações nervosas

• Para alguns vírus (raiva, HSV, VZV) a disseminação nervosa é característica da patogênese

• Para outros vírus (Poliovirus, Reovirus) a invasão do SNC é uma infecção não frequente da replicação normal com disseminação hematogênica

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Movimento dos vírus nos nervos

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Tropismo por um tecido

• Espectro de tecidos que um vírus infecta– ex: um vírus entérico se replica no trato digestório e não o pulmão

– ex: um vírus neurotrópico se replica em células do sistema nervoso e não em células hematopoiéticas

• O tropismo para alguns vírus é limitado, já outros são considerados pantrópicos, pois conseguem se replicar em diversos orgãos

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Determinantes do tropismo viral

• Suscetibilidade: distribuição de receptor celular para vírus

• Permissibilidade: um requisito para que os produtos de genes intracelulares completarem a infecção; ex: proteínas celulares que regulam a transcrição viral

• Acessibilidade: prevenção física das partículas virais de entrar em contato com células permissivas/suscetíveis

• Defesa: defesas física e inata no sítio da infecção pode ser forte, fraca ou ausente. Mesmo se as células forem suscetíveis, permissivas e acessíveis a infecção viral pode nunca se estabelecer, porque a defesa é rápida

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Disseminação viral

• Um vírus só sobrevive se pude se disseminar de forma serial  assim ser mantido na população

• A liberação de um vírus a partir de um indivíduo infectado geralmente requer diseminação(exceção: transmissão sanguínea e via células germinativas)

• Pode ocorrer a partir do sítio de infecção ou outros sítios após infecção disseminada

• Concentração/número de partículas é crucial para a disseminação

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Rotas de transmissão dos vírus

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Disseminação viral

• Secreção respiratória: aerossol produzido por tosse, espirro, fala

• Espirro produz mais de 20.000 gotículas e todas podem conter vírus

• Partículas maiores decantam e não se disseminam longe

• Partículas menores (1‐4 microns) permanecem em suspensão e podem atingir o trato respiratório inferior

• Secreção nasal contaminando as mãos

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Disseminação viral

• Fezes: um dos principais focos de transmissão em países subdesenvolvidos. Pode ocorrer em outros países também (contaminação de água por esgoto)

• Sangue: mordidas por vetores, trabalhadores da saúde

• Urina (Hantavirus), sêmen (HIV, Herpesvirus, HBV)

• Lesões na pele (Herpes, HPV)

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Transmissão da infecção

• A partir de um indivíduo suscetível para outro; necessário manter a cadeia de infecção

• Dois padrões gerais:– a perpetuação da infecção em uma espécie– infecção alternada de um inseto a um  hospedeiro vertebrado

• Maioria dos vírus humanos são transmitidos de humano para humano (reservatório)

• Ciclos vetor‐humano e vetor‐vertebrado• Zoonoses 

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Transmissão

• O sítio da excreção do virion e a estabilidade física determinam a rota de transmissão

• Vírus envelopados são frágeis e sensíveis a pHs baixos. Trasmitidos por aerossol ou secreções, injeção ou transplante de orgão

• Vírus não envelopados sobrevivem a dessecamento, detergentes, pHs baixos, altas temperaturas. Frequentemente transmitidos pela via respiratória, fecal‐oral ou fômites

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Tipos de transmissão

• Iatrogênica: atividade de trabalhador de saúde levando a infecção ao paciente

• Nosocomial: infecção de um indivíduo quando em um hospital ou unidade de saúde 

• Transmissão vertical: transferência da infecção da mãe para os filhos

• Transmissão horizontal: todos os outros tipos• Transmissão pelas células germinativas: o agente é parte do genoma (DNA proviral)

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Estágios dainfecção viral

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Padrões gerais de infecção

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Curso típico de uma infecção aguda

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Infecções persistentes

• Ocorrem quando a infecção primária não é eliminada completamente pela resposta imune adaptativa– vírus, genomas e e/ou proteínas virais continuam a ser produzidos por muitos anos

• Crônica versus latente

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Persistência

• Os vírus preferencialmente tem como alvo células com baixo nível de divisão ou células que não se dividem, onde abrigam seu genoma

• Em resposta a diversos estímulos esse genomas latentes podem se reativar

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Tipos de infecção persistente

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Tipos de Infecção Viral

Padrões de infecção viral podem ser divididos em:• Infecção Abortiva: ocorre quando um vírus infecta uma célula

(ou hospedeiro), mas não completa o ciclo replicativo totalmente. Resulta em infecção não-produtiva.

• Infecção Aguda: muitas infecções virais comuns (ex. “resfriados”) – infecções breves, onde os vírus são geralmente eliminados completamente pelo sistema imune.

• Infecção Crônica: o contrário das infecções agudas, isto é prolongadas & teimosas. Há constante replicação e excreção dos vírus. Exemplo: alguns casos de hepatite B.

• Infecção Latente: persistem pelo resto da vida do hospedeiro, ex. vírus herpes simplex (HSV).

Padrões de 

infecção viral