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52: Metabolismo dos xenobiticos

Robert K. Murray, MD, PhD

IMPORTNCIA BIOMDICA Os seres humanos esto cada vez mais expostos a diversas substncias qumicas

estranhas (xenobiticos) frmacos, aditivos alimentares, poluentes etc. A situao foi bem

resumida na seguinte citao de Rachel Carson: Com uma arma to tosca quanto o porrete do

homem das cavernas, a barragem da qumica foi lanada contra a fbrica da vida. O

entendimento da maneira como os xenobiticos so manipulados no nvel celular importante

para aprendermos a lidar com os ataques qumicos violentos.

O conhecimento sobre o metabolismo dos xenobiticos fundamental para o

entendimento racional da farmacologia e da teraputica, da farmcia e da toxicologia, do

tratamento do cncer e da dependncia qumica. Todas essas especialidades incluem a

administrao ou a exposio aos xenobiticos.

OS SERES HUMANOS ENTRAM EM CONTATO COM MILHARES DE

XENOBITICOS, QUE PRECISAM SER METABOLIZADOS ANTES DE

SEREM EXCRETADOS

Xenobitico (do grego xenos, estranho) um composto qumico estranho ao corpo. As

principais classes de xenobiticos de relevncia mdica so frmacos, carcingenos qumicos e

vrios compostos que so liberados no ambiente de uma forma ou de outra, tais como os

policlorados bifenilos (PCB) e alguns inseticidas. Existem mais de 200.000 compostos

qumicos ambientais manufaturados. A maioria desses compostos metabolizada (alterada

quimicamente) no corpo humano e o fgado o principal rgo envolvido nesse processo; em

alguns casos, o xenobitico pode ser excretado sem alteraes. No mnimo 30 enzimas

diferentes catalisam as reaes envolvidas no metabolismo dos xenobiticos; entretanto, este

captulo descreve apenas um grupo seleto dessas enzimas.

interessante considerar o metabolismo dos xenobiticos em duas fases. Na fase 1, a principal

reao envolvida a hidroxilao, catalisada pelos componentes de uma classe de enzimas

conhecida como monoxigenases ou citocromos P450. A hidroxilao pode suprimir a ao de

um frmaco, embora nem sempre isto ocorra. Alm da hidroxilao, essas enzimas catalisam

grande variedade de reaes, inclusive as que envolvem desaminao, desalogenizao,

dessulfatao, epoxidao, peroxigenao e reduo. As reaes que envolvem hidrlise (p.

ex., catalisadas pelas esterases) e algumas outras que no so catalisadas pelo citocromo P450

tambm ocorrem na fase 1.

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Na fase 2, os compostos hidroxilados ou outros gerados na fase 1 so convertidos por enzimas

especficas em vrios metablitos polares, por conjugao com cido glicurnico, sulfato,

acetato, glutation ou alguns aminocidos, ou por metilao.

O propsito final dessas duas fases metablicas dos xenobiticos aumentar sua

hidrossolubilidade (polaridade) e, desse modo, facilitar a excreo pelo corpo. Os

xenobiticos muito hidrofbicos podem permanecer quase indefinidamente nos tecidos

adiposos, se no forem convertidos em compostos mais polares. Em alguns casos, as reaes

metablicas da fase 1 convertem os xenobiticos inativos em compostos biologicamente

ativos. Nesses casos, os xenobiticos originais so conhecidos como pr-drogas ou pr-

carcingenos. Em outros casos, reaes adicionais da fase 1 (p. ex., reaes adicionais de

hidroxilao) convertem os compostos ativos em formas menos ativas ou inativas antes da

conjugao. Tambm existem casos em que as prprias reaes de conjugao convertem os

produtos ativos gerados pelas reaes da fase 1 em compostos menos ativos ou inativos, que

depois so excretados na urina ou na bile. Em casos muito raros, a conjugao pode, na

verdade, acentuar a atividade biolgica de um xenobitico.

O termo destoxificao s vezes utilizado para descrever algumas das reaes envolvidas

no metabolismo dos xenobiticos. Contudo, esse termo nem sempre apropriado porque, como

j foi mencionado, em alguns casos as reaes s quais os xenobiticos so submetidos na

verdade aumentam sua atividade e sua toxicidade biolgicas.

AS ISOFORMAS DO CITOCROMO P450 HIDROXILAM INMEROS

XENOBITICOS NA FASE 1 DO SEU METABOLISMO

A hidroxilao a principal reao envolvida na fase 1. As enzimas responsveis so

conhecidas como monoxigenases ou citocromos P450. Algumas estimativas sugeriram que

existam cerca de 60 genes para os citocromos P450 existentes nos seres humanos. A reao

catalisada por uma monoxigenase (citocromo P450) a seguinte:

RH +O2 + NADPH + H + R OH + H2 O + NADP

Nessa reao, RH pode representar uma grande variedade de xenobiticos, inclusive frmacos,

carcingenos, pesticidas, produtos derivados do petrleo e poluentes (p. ex., uma mistura de

PCB). Alm disso, os compostos endgenos, tais como alguns esterides, eicosanides, cidos

graxos e retinides, tambm atuam como substratos dessas enzimas. Em geral, os substratos so

lipoflicos e transformam-se em compostos mais hidroflicos por hidroxilao.

O citocromo P450 considerado o biocatalisador mais verstil que se conhece. O mecanismo

real dessa reao complexo e j foi descrito sucintamente nos captulos anteriores (Fig. 12.6).

Com a utilizao do 18O2, estudos mostraram que um tomo de oxignio entra em R-OH e

outro vai para a gua. Essa destinao dupla do oxignio explica por que as monoxigenases

eram conhecidas no passado como oxidases de funo mista. A reao catalisada pelo

citocromo P450 tambm pode ser representada da seguinte forma:

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O citocromo P450 tem esse nome porque a enzima foi descoberta quando se observou que as

preparaes de microssomos que tinham sido reduzidas quimicamente e depois expostas ao

monxido de carbono apresentavam um pico de absoro bemdefinido em 450 nm. Entre as

razes pelas quais essa enzima importante est o fato de que cerca de 50% dos frmacos

comumente ingeridos pelos seres humanos so metabolizados pelas isoformas do citocromo

P450; essas enzimas tambm atuam em vrios carcingenos e poluentes. Os principais

citocromos P450 envolvidos no metabolismo dos frmacos so os membros das famlias CYP1,

CYP2 e CYP3 (ver adiante).

As isoformas do citocromo P450 constituem uma superfamlia de

enzimas que contm heme

Com referncia aos citocromos P450, so importantes as seguintes consideraes:

(1) Em virtude do grande nmero de isoformas (cerca de 150) descobertas, tornou-se

importante desenvolver uma nomenclatura sistemtica para descrever as isoformas do P450 e

seus genes. Hoje, essa terminologia est disponvel, amplamente utilizada e baseia-se na

homologia estrutural. O smbolo-raiz abreviado CYP denota um citocromo P450. Em seguida,

h um algarismo arbico que designa a famlia; os citocromos P450 so includos na mesma

famlia se tiverem homologia de 40% ou mais entre as seqncias dos aminocidos. O nmero

arbico seguido de uma letra maiscula que indica a subfamlia, caso existam dois ou mais

componentes; os citocromos P450 so agrupados na mesma subfamlia se tiverem homologia

de seqncia maior que 55%. Em seguida, os citocromos P450 individuais recebem algarismos

arbicos atribudos arbitrariamente. Desse modo, o termo CYP1A1 descreve um citocromo

P450 que faz parte da famlia 1 e da subfamlia A e foi o primeiro membro identificado nessa

subfamlia. A nomenclatura dos genes que codificam os citocromos P450 a mesma descrita

antes, exceto quanto ao fato de que se utilizam smbolos em itlico; desse modo, o gene que

codifica o CYP1A1 o CYP1A1.

O CYP3A o citocromo P450 mais importante envolvido no metabolismo dos frmacos, tendo

em vista sua abundncia no fgado e no intestino. Essa enzima pode atuar em grande variedade

de frmacos de quase todas as classes farmacolgicas. Alm disso, sua atividade at certo

ponto imprevisvel, porque ela pode variar quase 400 vezes em virtude da inibio e induo;

isto acarreta dificuldades na determinao da posologia dos frmacos.

(2) Assim como ocorre com a hemoglobina, essas enzimas so hemoprotenas.

(3) Os citocromos P450 esto amplamente distribudos entre as espcies, inclusive bactrias.

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(4) Essas enzimas esto presentes em quantidades maiores nos hepatcitos e nos entercitos,

mas provavelmente so encontradas em todos os tecidos. No fgado e em muitos outros tecidos,

elas esto localizadas principalmente nas membranas do retculo endoplasmtico liso, que

constituem parte da frao microssomal quando os tecidos so submetidos ao fracionamento

subcelular. Nos microssomos hepticos, os citocromos P450 podem constituir at 20% das

protenas totais. Essas enzimas so encontradas na maioria dos tecidos, embora geralmente em

quantidades pequenas, quando comparadas com o fgado. Na supra-renal, os citocromos P450

esto presentes nas mitocndrias e tambm no retculo endoplasmtico; as diversas

hidroxilases presentes nesse rgo desempenham papel importante na biossntese do colesterol

e dos esterides. O sistema dos citocromos P450 mitocondriais difere do sistema microssomal,

porque utiliza uma flavoprotena ligada ao NADPH (adrenodoxina redutase) e uma protena

no-heme com ferro e enxofre (adrenodoxina). Alm disso, as isoformas P450 especficas

envolvidas na biossntese dos esterides geralmente so muito mais estritas no que se refere

especificidade pelos substratos.

(5) No retculo endoplasmtico do fgado humano, existem no mnimo seis isoformas do P450,

cada qual com especificidades por substratos amplas e at certo ponto superpostas, com

atuao nos xenobiticos e em compostos endgenos. Nos ltimos anos, os genes de algumas

isoformas do P450 (nos seres humanos e em animais como ratos) foram isolados e estudados

detalhadamente.

(6) O NADPH, em vez do NADH, est envolvido no mecanismo de reao do citocromo P450.

A enzima que utiliza NADPH para gerar o citocromo P450 reduzido, assinalado no lado

esquerdo da equao ilustrada anteriormente, conhecida como NADPH-citocromo P450

redutase. Os eltrons so transferidos do NADPH para a NADPH-citocromo P450 redutase e,

depois, para o citocromo P450. Isso resulta na ativao redutora do oxignio molecular e, em

seguida, um tomo de oxignio inserido no substrato. O citocromo b5, outra hemoprotena

encontrada nas membranas do retculo endoplasmtico liso (Cap. 12), pode participar da reao

como doador de eltrons em alguns casos.

(7) Os lipdios tambm so componentes do sistema dos citocromos P450. O lipdio preferido

a fosfatidilcolina, o principal lipdio encontrado nas membranas do retculo endoplasmtico.

(8) A maioria das isoformas do citocromo P450 indutvel. Por exemplo, a administrao de

fenobarbital ou muitos outros frmacos provoca hipertrofia do retculo endoplasmtico liso e

um aumento de 3 a 4 vezes na quantidade de citocromo P450 em 4 a 5 dias. O mecanismo

dessa induo foi exaustivamente estudado e, na maioria dos casos, envolve o aumento da

transcrio do mRNA do citocromo P450. Contudo, alguns casos de induo dependem da

estabilizao do mRNA, da estabilizao enzimtica ou de outros mecanismos (p. ex., um

efeito na traduo).

A induo do citocromo P450 tem implicaes clnicas importantes, porque este um dos

mecanismos bioqumicos de interao farmacolgica. A interao farmacolgica ocorre

quando os efeitos de um frmaco so alterados pela administrao prvia, concomitante ou

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subseqente de outro frmaco. Por exemplo, consideremos a situao em que um paciente

utiliza o anticoagulante varfarina para evitar a coagulao do sangue. Esse frmaco

metabolizado pelo CYP2C9. Ao mesmo tempo, o paciente comea a utilizar fenobarbital (um

indutor desse P450) para tratar algum tipo de epilepsia, mas a dose da varfarina no alterada.

Depois de 5 dias ou algo assim, o nvel do CYP2C9 no fgado do paciente aumentar em 3 a 4

vezes. Por sua vez, isso significa que a varfarina ser metabolizada muito mais rapidamente do

que antes e que sua dosagem passar a ser insuficiente. Por essa razo, a dose precisa ser

aumentada para que a varfarina mantenha sua eficcia teraputica. Para ampliar ainda mais esse

exemplo, mais tarde poderia ocorrer outro problema se o uso de fenobarbital fosse interrompido

e a dose aumentada de varfarina fosse mantida. O paciente estaria sob risco de sangramento,

porque a dose alta de varfarina seria ainda mais ativa do que antes, pois o nvel do CYP2C9

declinaria aps a interrupo do tratamento com fenobarbital.

Outro exemplo de induo enzimtica envolve o CYP2E1, que induzido pelo consumo de

etanol. Isso preocupante, porque este citocromo P450 metaboliza alguns solventes

amplamente utilizados e tambm os componentes encontrados na fumaa do tabaco, entre os

quais muitos so carcingenos comprovados. Desse modo, se a atividade do CYP2E1 for

aumentada por induo, isto poderia agravar o risco de carcinogenicidade secundria

exposio a esses compostos.

(9) Algumas isoformas do citocromo P450 (p. ex., CYP1A1) esto envolvidas especialmente

no metabolismo dos hidrocarbonetos aromticos policclicos (PAH) e das molculas

semelhantes; por esta razo, no passado elas eram conhecidas como hidroxilases dos

hidrocarbonetos aromticos (AHH). Essa enzima importante para o metabolismo dos PAH

e para a carcinognese produzida por esses compostos. Por exemplo, nos pulmes, essas

enzimas podem estar envolvidas na converso dos PAH inativos (pr-carcingenos) inalados

pela fumaa em carcingenos ativos depois das reaes de hidroxilao. Os fumantes tm

nveis mais altos dessa enzima em algumas de suas clulas e tecidos, quando comparados com

os indivduos que no fumam. Alguns estudos indicaram que a atividade dessa enzima pode

estar aumentada (induzida) na placenta de mulheres fumantes, o que altera potencialmente as

quantidades de metablitos dos PAH (dos quais alguns so deletrios) aos quais o feto fica

exposto.

(10) Alguns citocromos P450 tm formas polimrficas, (lisoformas genticas) das quais

algumas possuem pouca atividade cataltica. Essas observaes constituem uma explicao

importante para as variaes das respostas de alguns pacientes aos frmacos. Um citocromo

P450 que mostra polimorfismo o CYP2D6, que est envolvido no metabolismo da

debrisoquina (um frmaco anti-hipertensivo; ver Quadro 52.2) e da espartena (um frmaco

antiarrtmico e oxitcico). Alguns polimorfismos do CYP2D6 reduzem o metabolismo desses

frmacos e de vrios outros, de modo que eles podem acumular-se no organismo e trazer con se

qn cias deletrias. Outro polimorfismo curioso o do CYP2A6, que est envolvido no

metabolismo da nicotina em cotinina. Existem trs alelos conhecidos do gene CYP2A6: um tipo

selvagem e dois alelos inativos ou nulos. Estudos mostraram que os indivduos com alelos

inativos, que deprimem o metabolismo da nicotina, aparentemente ficam protegidos de se

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tornarem fumantes dependentes do tabaco (Quadro 52.2). Esses indivduos fumam menos,

provavelmente porque suas concentraes sanguneas e cerebrais de nicotina permanecem

elevadas por mais tempo do que nos in di v duos com o alelo natural. Alguns autores

especularam que a inibio do CYP2A6 poderia ser uma abordagem nova para evitar e tratar o

tabagismo.

O Quadro 52.1 resume alguns dos principais aspectos dos citocromos P450.

Quadro 52.1

Algumas propriedades dos citocromos P450 humanos

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AS REAES DE CONJUGAO PREPARAM OS XENOBITICOS

PARA A EXCREO NA FASE 2 DO SEU METABOLISMO

Nas reaes da fase 1, os xenobiticos geralmente so convertidos em derivados hidroxilados

mais polares. Nas reaes da fase 2, esses compostos so conjugados com molculas, tais como

o cido glicurnico, o sulfato ou a glutation. Isso os torna ainda mais solveis e, por fim, eles

so excretados na urina ou na bile.

Cinco tipos de reaes da fase 2 esto descritos a seguir

A. GLICURONIDAO A glicuronidao da bilirrubina analisada no Cap. 31; as reaes pelas quais os xenobiticos

so glicuronizados so praticamente idnticas. O UDP-cido glicurnico o doador de

glicuronil e vrias glicuroniltransferases presentes no retculo citoplasmtico e no citossol so

os agentes catalisadores. Molculas como o 2-acetilaminofluorano (um agente carcinognico),

a anilina, o cido benzico, o meprobamato (tranqilizante), o fenol e alguns esterides so

excretadas em forma de glicurondios. O glicurondio pode ser ligado ao oxignio, ao

nitrognio ou aos grupos com enxofre nos substratos. A glicuronidao provavelmente a

reao de conjugao mais comum.

B. SULFATAO Alguns alcois, as arilaminas e os fenis so sulfatados. O doador de sulfato dessas e de

outras reaes de sulfatao biolgica (p. ex., sulfatao dos esterides, dos

glicosaminoglicanos, dos glicolipdios e das glicoprotenas) a adenosina-3-fosfato-5-

fosfossulfato (PAPS) (Cap. 24), que tambm conhecido como sulfato ativo.

C. CONJUGAO COM GLUTATION O glutation (-glutamil-cisteinilglicina) um tripeptdio formado por cido glutmico, cistena

e glicina (Fig. 3.3). O glutation geralmente abreviado pela sigla GSH (em razo do grupo

sulfidrila da sua cistena, que a parte ativa da molcula). Alguns xenobiticos eletroflicos

potencialmente txicos (como, por exemplo, certos carcingenos) so conjugados com o GSH

nucleoflico por meio das reaes representadas da seguinte forma:

R + GSH R S G

em que R = xenobitico eletroflico. As enzimas que catalisam essas reaes so conhecidas

como glutation-S-transferases e esto presentes em grandes quantidades no citossol dos

hepatcitos e em nveis mais baixos em outros tecidos. Nos tecidos dos seres humanos, existem

vrios glutation-S-transferases, que mostram diferentes especificidades pelos substratos e

podem ser separados por eletroforese ou por outras tcnicas. Se os xenobiticos potencialmente

txicos no fossem conjugados com o GSH, poderiam ficar livres para estabelecer ligaes

covalentes com o DNA, o RNA ou as protenas celulares e, desse modo, poderiam causar srios

danos s clulas. Assim, o GSH um mecanismo de defesa importante contra alguns

compostos txicos, inclusive certos frmacos e agentes carcinognicos. Se os nveis do GSH

em tecidos como o fgado forem reduzidos (como se pode conseguir pela administrao a ratos

de alguns compostos que reagem com o GSH), esses tecidos podem ficar mais suscetveis aos

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danos causados por vrios compostos qumicos que, em condies normais, seriam conjugados

com o GSH. Os conjugados de glutation ainda so submetidos a outras reaes metablicas

antes da excreo. Os grupos glutamil e glicinil, que fazem parte da molcula do glutation, so

removidos por enzimas especficas e um grupo acetil (doado pela acetil-CoA) acrescentado

ao grupo amino da molcula de cisteinila remanescente. O composto resultante um cido

mercaptrico, conjugado de L-acetilcistena, que depois excretado na urina.

O glutation desempenha outras funes importantes nas clulas humanas, alm do seu papel no

metabolismo dos xenobiticos:

1. O glutation participa da decomposio do perxido de hidrognio potencialmente

txico na reao catalisada pela glutation peroxidase (Cap. 21).

2. O glutation um redutor intracelular importante, que ajuda a manter os grupos SH

essenciais das enzimas em seu estado reduzido. Essa funo analisada no Cap. 21 e sua

participao na anemia hemoltica causada por deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase

est descrita nos Caps. 21 e 51.

3. Um ciclo metablico que envolve o GSH como carreador foi implicado no transporte

de alguns aminocidos atravs das membranas das clulas renais. A primeira reao desse

ciclo est ilustrada a seguir.

Aminocido + GSH Aminocido -glutamilamino + Cisteinilglicina

Essa reao ajuda a transferir alguns aminocidos atravs da membrana plasmtica e, em

seguida, esses aminocidos so hidrolisados do seu complexo com o GSH e esta sintetizada

novamente a partir da cisteinilglicina. A enzima que catalisa a reao descrita antes a -

glutamiltransferase (GGT). Essa enzima est presente na membrana plasmtica das clulas

tubulares renais e nas clulas dos dctulos biliares, assim como no retculo endoplasmtico dos

hepatcitos. A GGT tem valor diagnstico porque liberada na corrente sangunea pelos

hepatcitos lesionados em vrios distrbios hepatobiliares.

D. OUTRAS REAES As duas outras reaes mais importantes so a acetilao e a metilao.

1. Acetilao a acetilao representada pela seguinte reao:

X + Acetil-CoA Acetil-X + CoA

em que X representa o xenobitico. Assim como ocorre com outras reaes de acetilao, a

acetil-CoA (acetato ativo) o doador de acetil. Essas reaes so catalisadas pelas

acetiltransferases presentes no citossol de vrios tecidos, principalmente no fgado. O frmaco

isoniazida utilizado no tratamento da tuberculose metabolizado por acetilao. Existem tipos

polimrficos de acetiltransferases e isto permite que os indivduos sejam classificados como

acetiladores lentos ou rpidos e influencia a taxa de depurao sangunea de frmacos como a

isoniazida. Os acetiladores lentos esto mais sujeitos a determinados efeitos txicos da

isoniazida porque este frmaco persiste por mais tempo nesses indivduos.

2. Metilao alguns xenobiticos so metilados por metil-transferases, que utilizam S-

adenosilmetionina (Fig. 29.17) como doador de grupos metila.

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AS ATIVIDADES DAS ENZIMAS QUE METABOLIZAM

XENOBITICOS SO INFLUENCIADAS PELA IDADE, PELO SEXO E

POR OUTROS FATORES

Vrios fatores influenciam as atividades das enzimas que metabolizam os xenobiticos. As

atividades dessas enzimas podem diferir substancialmente entre as diversas espcies. Desse

modo, por exemplo, a toxicidade ou carcinogenicidade potencial dos xenobiticos no pode

ser extrapolada diretamente de uma espcie para outra. Existem diferenas significativas nas

atividades enzimticas em cada indivduo e algumas parecem ser atribuveis aos fatores

genticos. As atividades de algumas dessas enzimas tambm variam de acordo com a idade e o

sexo.

A ingesto de vrios xenobiticos como o fenobarbital, as PCB ou alguns hidrocarbonetos pode

causar induo enzimtica. Desse modo, importante saber se um indivduo foi ou no

exposto a esses agentes indutores, antes de avaliar as respostas bioqumicas aos xenobiticos.

Os metablitos de alguns xenobiticos podem inibir ou estimular as atividades das enzimas

que metabolizam esses compostos. Tambm nesse caso, isso pode afetar as doses de alguns

frmacos administrados aos pacientes. Vrias doenas (p. ex., cirrose heptica) podem afetar as

atividades das enzimas que metabolizam frmacos e, em alguns casos, necessrio ajustar as

doses dos vrios frmacos utilizados pelos pacientes que tm esses distrbios.

ENTRE AS RESPOSTAS AOS XENOBITICOS ESTO EFEITOS

FARMACOLGICOS, TXICOS IMUNOLGICOS E

CARCINOGNICOS

Os xenobiticos so metabolizados no organismo por meio das reaes descritas antes. Quando

o xenobitico um frmaco, as reaes da fase 1 podem produzir sua forma ativa, ou reduzir

ou suprimir sua ao, caso ele seja farmacologicamente ativo no corpo sem metabolismo

prvio. Os diversos efeitos produzidos pelos frmacos constituem o campo de estudo da

farmacologia; neste caso, importante reconhecer que os frmacos atuam predominantemente

por mecanismos bioqumicos. O Quadro 52.2 resume quatro reaes importantes aos frmacos,

que refletem diferenas geneticamente determinadas nas enzimas e estruturas proticas dos

diferentes indivduos parte do campo de estudo conhecido como farmacogentica (ver

adiante).

Quadro 52.2

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Algumas reaes farmacolgicas importantes atribudas s formas mutantes ou polimrficas

das enzimas ou das pro tenas1

1 A G6PD analisada nos Caps. 21 e 51 e a hipertermia maligna no Cap. 48. Alm do gene que

codifica o receptor da rianodina, no mnimo um outro est envolvido em determinados casos de

hipertermia maligna. Existem muitos outros exemplos de reaes farmacolgicas acarretadas

pelo polimorfismo ou por mutaes.

Os polimorfismos que afetam o metabolismo dos frmacos podem envolver qualquer uma das

enzimas envolvidas nesse processo metablico (inclusive citocromos P450), os

transportadores e os receptores.

Alguns xenobiticos so muito txicos mesmo em nveis baixos (p. ex., cianeto). Por outro

lado, existem alguns xenobiticos, inclusive frmacos, que no produzem alguns efeitos txicos

quando so administrados em quantidades suficientes. Os efeitos txicos dos xenobiticos so

muito variados, mas os principais podem ser classificados em trs grupos (Fig. 52.1).

Fig. 52.1

Esquema simplificado mostrando como o metabolismo de um xenobitico pode causar danos

celulares, anormalidades imunolgicas ou cncer. Nesse caso, a converso do xenobitico em

um metablito ativo catalisada por um citocromo P450, enquanto a converso do metablito

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ativo (p. ex., um epxido) em outro metablito atxico catalisada por uma GSH-S transferase

ou epxido hidrolase.

O primeiro tipo a leso celular (citotoxicidade) que pode ser grave a ponto de provocar a

morte da clula. Existem alguns mecanismos pelos quais os xenobiticos danificam as clulas.

O mecanismo considerado aqui a ligao covalente s macromolculas celulares das

espcies reativas dos xenobiticos metabolizados. Entre esses alvos macromoleculares esto o

DNA, o RNA e as protenas. Se a macromolcula qual o xenobitico reativo se liga for

essencial sobrevivncia imediata da clula (p. ex., uma protena ou enzima envolvida em

alguma funo fundamental, como a fosforilao oxidativa ou a regulao da permeabilidade

da membrana plasmtica), os efeitos graves na funo celular seriam evidenciados muito

rapidamente.

Em segundo lugar, as espcies reativas de um xenobitico podem ligar-se a uma protena e

alterar sua antigenicidade. Nesse caso, diz-se que o xenobitico atua como hapteno, isto ,

uma molcula pequena que isoladamente no estimula a sntese de anticorpos, mas se combina

com o anticorpo formado. Em seguida, os anticorpos resultantes podem lesionar a clula por

vrios mecanismos imunolgicos que, grosso modo, interferem nos processos bioqumicos

celulares normais.

Em terceiro lugar, as reaes das espcies ativadas dos carcingenos qumicos com o DNA

parecem ser muito importantes na carcinognese qumica. Algumas substncias qumicas (p.

ex., benzo[]pireno) precisam ser ativada pelas monoxigenases do retculo endoplasmtico para

se transformar em um composto carcinognico (por esta razo, elas so conhecidas como

carcingenos indiretos). Desse modo, as atividades das monoxigenases e de outras enzimas

que metabolizam os xenobiticos e esto presentes no retculo endoplasmtico ajudam a

determinar se os compostos atuaro como agentes carcinognicos ou sero desintoxicados.

Outros compostos qumicos (p. ex., vrios agentes alquilantes) podem reagir diretamente

(carcinognese direta) com o DNA, sem precisar ser ativados quimicamente dentro da clula.

A enzima epxido hidrolase interessante porque pode conferir efeito protetor contra alguns

carcingenos. Os produtos da ao de determinadas monoxigenases em alguns substratos pr-

carcinognicos so epxidos. Os epxidos so altamente reativos e mutagnicos ou

carcinognicos, ou ambos. A epxido hidrolase assim como o citocromo P450, que tambm

est presente nas membranas do retculo endoplasmtico atua nesses compostos e os

converte em diidrodiis muito menos reativos. A reao catalisada pela epxido hidrolase pode

ser representada da seguinte forma:

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A FARMACOGENMICA PROMOVER O DESENVOLVIMENTO DE

FRMACOS NOVOS E MAIS SEGUROS

Como foi mencionado, farmacogentica o estudo das influncias das variaes genticas nas

respostas aos frmacos. Em virtude do progresso efetuado no seqenciamento do genoma

humano, recentemente surgiu um novo campo de estudo a farmacogenmica. Essa

especialidade inclui a farmacogentica, mas abarca uma rea muito mais ampla de atividades.

As informaes fornecidas pela genmica, pela protemica, pela bioinformtica e por outras

disciplinas como a bioqumica e a toxicologia sero incorporadas para possibilitar a sntese de

frmacos mais novos e mais seguros. medida que as seqncias de todos os nossos genes e

das suas protenas codificadas forem determinadas, isto revelar muitos alvos de ao

farmacolgica novos. Esses estudos tambm esclarecero os polimorfismos (este termo est

descrito sucintamente no Cap. 49) das enzimas e das protenas relacionadas com o

metabolismo, a ao e a toxicidade dos frmacos. No futuro, sero construdos microarranjos

capazes de detectlas, o que possibilitar a triagem dos indivduos quanto existncia de

polimorfismos potencialmente deletrios, antes de se iniciar o tratamento com um frmaco. J

existem chips genticos para analisar alguns gentipos dos citocromos P450 (p. ex., para o

CYP2D6, cujo produto gentico est envolvido no metabolismo de alguns antidepressivos,

antipsicticos, betabloqueadores e alguns quimioterpicos). A Fig. 52.2 resume algumas

abordagens utilizadas para o desenvolvimento de novos fr-macos. As principais razes para o

desenvolvimento de novos frmacos so melhorar a eficcia teraputica e fornecer frmacos

personalizados mais seguros, levando em considerao os polimorfismos e outros fatores.

Alguns estudos estimaram que cerca de 100.000 mortes por reaes adversas a frmacos

ocorrem anualmente apenas nos EUA. A esperana que as informaes novas fornecidas

pelos estudos nessas vrias reas indicadas na Fig. 52.2 e em outras reas sejam traduzidas em

tratamentos bem-sucedidos e, por fim, tambm abram uma nova era de teraputica

personalizada.

Fig. 52.2

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Esquema simplicado para algumas abordagens do desenvolvimento de novos frmacos

RESUMO Os xenobiticos so compostos qumicos estranhos ao orga-nismo, inclusive frmacos,

aditivos alimentares e poluentes ambientais; existem mais de 200.000 xenobiticos conhecidos.

Os xenobiticos so metabolizados em duas fases. A principal reao da fase 1 a

hidroxilao catalisada por vrias monoxigenases, tambm conhecidas como citocromos P450.

Na fase 2, os compostos hidroxilados so conjugados com vrios compostos hidroflicos, tais

como o cido glicurnico, o sulfato ou o glutation. A atuao simultnea dessas duas fases

transforma os compostos lipoflicos em molculas hidrossolveis que podem ser eliminadas

pelo organismo.

Os citocromos P450 catalisam as reaes que introduzem um tomo de oxignio

derivado do O2 molecular no substrato, gerando um produto hidroxilado. O NADPH e a

NADPH-citocromo P450 redutase esto envolvidos nesse complexo mecanismo de reao.

Todos os citocromos P450 so hemoprotenas e, em geral, tm especificidade ampla por

substratos e atuam em compostos endgenos e exgenos. Essas enzimas so os biocatalisadores

mais versteis que se conhece.

Nos tecidos humanos, existem cerca de 60 genes para os citocromos P450.

Os citocromos P450 geralmente esto localizados no retculo endoplasmtico das

clulas e so particularmente abundantes no fgado.

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Os citocromos P450 podem ser induzidos. Isso tem implicaes importantes em

fenmenos como as interaes farmacolgicas.

Tambm existem citocromos P450 mitocondriais, que esto envolvidos na biossntese

do colesterol e dos esterides. Essas enzimas utilizam uma protena no-heme que contm

ferro, a adrenodoxina, que no necessria s isoformas microssomais.

Em virtude das suas atividades catalticas, os citocromos P450 desempenham funes

importantes nas reaes das clulas aos compostos qumicos e na carcinognese qumica.

As reaes da fase 2 so catalisadas por enzimas como as glicuroniltransferases, as

sulfotransferases e o glutation S transferases, que utilizam como doadores o UDP-cido

glicurnico, o PAPS (sulfato ativo) e o glutation, respectivamente.

O glutation no tem apenas uma funo importante nas reaes da fase 2, mas tambm

um agente redutor intracelular envolvido no transporte de alguns aminocidos para dentro das

clulas.

Os xenobiticos podem produzir vrios efeitos biolgicos, inclusive respostas

farmacolgicas, toxicidade, reaes imunes e cncer.

Impulsionado pelos progressos efetuados no seqenciamento do genoma humano, o

novo campo da farmacogenmica traz a promessa de conseguir desenvolver vrios frmacos

mais seguros planejados em bases mais racionais.

(MURRAY 583-589)

MURRAY. HARPER BIOQUMICA ILUSTRADA, 27th Edition. ArtMed.

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