Aspectos de saúde: efeitos na microbiota

Profa. Dra. Ana Carolina Franco de Moraes

1014 microorganismos x 1013 células no corpo humano

Bactérias, fungos,

archaea e vírus

Microbiota: todos os microorganismos que

vivem no corpo humano

Microbioma: genes de todos os microorganismos

que vivem no corpo humano

Classificação taxonômica

Maior diversidade

biológica entre os representantes

da categoria

Menor diversidade

biológica entre os representantes

da categoria

90% Firmicutes e Bacteriodetes na

microbiota intestinal humana

Fisiologia intestinal

Rodrigues FAP et al. Sistema digestório: integração básico-clínica.2016

Maior parte das

bactérias patogênicas

Ex: Proteobacteria

Ahmed A et al. Clin Microbiol Rev. 2014; 27(3): 631-46

Junções

firmes

Wang F & Roy S. Toxicologic Pathology.2017;45(1):150-6

Disbiose

D I S B I O S E Desequilíbrio na microbiota associado a doenças Diversidade bacteriana

Marcador de disbiose no

intestino S A Ú D E

Turnbaugh P et al. Nature 2009; 457:480-5

Composição comum da microbiota

Rinninella E et al. Microorganisms. 2019;7(1):14

Rinninella E et al. Microorganisms. 2019;7(1):14

Ao longo da vida, eventos influenciam a composição da microbiota

Ottman et al. Front Cell Infect Microbiol; 2012

Unborn Baby Toddler Adult Elderly

↓Bacteroidetes e ↑ Firmicutes

em relação aos camundongos magros

Ruth LE et al. PNAS. 2005;102(31):11070-75

Razão Firmicutes/Bacteroidetes

< Bacteroidetes nos obesos ↑ Bacteroidetes na perda de peso Obesidade tem um componente microbiano importante que pode ter implicações terapêuticas

Firmicutes

Bacteriodetes

Magros

Obesos

Ruth LE et al. Nature. 2006:1022-23

Diminuição do número absoluto de Firmicutes em indivíduos obesos

Angelakis E et al. Future Microbiol. 2012;7(1):91-109

Filos predominantes

coerentes c/ literatura;

porém, proporções não

diferem segundo IMC

IMC < 25 kg/m2

IMC ≥ 25 kg/m2

44%

47%

2% 3% 2% 2%

45%

45%

3% 3% 2% 2%

44%

46%

3% 3% 2% 2%

Bacteroidetes Firmicutes

Proteobacteria Verrucomicrobia

Abundância de filos em amostras de brasileiros (Estudo ADVENTO)

Franco-de-Moraes et al. Diabetol Metab Syndr. 2017; 9:62

Abundância dos principais filos segundo hábitos alimentares

FIRMICUTES BACTEROIDETES

Franco-de-Moraes et al. Diabetol Metab Syndr. 2017; 9:62

Network de bactérias correlacionadas a fatores de risco cardiometabólicos

Mais curta a linha, mais forte a correlação

Marcador de risco

Bactérias

Linha vermelha = associação direta

Linha azul = correlação inversa

Quanto mais curta a linha, mais forte é a correlação

Componentes da SM

Comunidades bacterianas Linha vermelha = associação direta Linha azul = correlação inversa

TG

Firmicutes

PCR

PAD

PAS

IMC

HDL

Firmicutes

Firmicutes

Modernos hábitos alimentares* promovem ganho de peso e risco de DCNTs,

• Obesidade • Diabetes • Dislipidemias • Hipertensão • Aterosclerose • Câncer • D.I.I. • D.imunes etc

Resistência à insulina

*AG Sat

LPS TLR-4 NFkB Mediadores inflamatórios

Ativação de fatores de transcrição, NFkB e Prot. Ativadora 1 (AP-1), resulta

em expressão de genes que codificam p/ proteínas inflamatórias

LPS AG Sat TNFα

cuja fisiopatologia envolve inflamação subclínica crônica

Qual a participação da microbiota?

Moraes et al. Arq Bras Endocrinol Metabol; 2014

• Interações entre o IFN γ e metabolismo da glicose => camundongos IFNγ-Knockout =>↓ produção hepática de glicose + ↑ sensibilidade à insulina

Tríade IFNy-Akk-metabolismo da glicose

O’ Rourke et al. Metabolism; 2012

A ação do IFN-γ parece ser mediada pela A. muciniphila (gene Irgm1?)

Greer et al. Nature Comms;2016

Akkermansia muciniphila

• Apesar de gram (-), é benéfica

• Produz mucina (↑ espessura da camada de muco);

• Melhora da permeabilidade intestinal (↓ endotoxemia metabólica)

• Camundongos obesos => ↓ A. muciniphila

Cani PD & de Vos WM. Front Microbiol.2017;8:1765

Diferenças na microbiota na saúde e na doença

Valdes VM et al. BMJ. 2018;361:k2179

A dieta afeta a saúde humana em parte mediada pela microbiota intestinal

Cerca de 57% da variação da microbiota está relacionada a dieta, enquanto que fatores genéticos podem explicar até 12%

das diferenças

Harris et al. J Obes; 2012

Os agrotóxicos poderiam interferir na microbiota

Na última década, o Brasil expandiu em 190% o mercado de agrotóxicos, o que colocou o País em primeiro lugar no ranking mundial de consumo desde 2008.

Lopes CVA, Albuquerque GSC. Saúde debate. 2018, 42(117):518-34

Tsiaoussis J et al. Toxicol Lett. 2019 Sep 15;312:72-97

Tsiaoussis J et al. Toxicol Lett. 2019 Sep 15;312:72-97

Xenobióticos com efeito comprovado na microbiota

• Inseticidas

• Clorpirifós

• Fungicidas

• Carbendazim

• Epoxiconazole

• Herbicidas

• Glifosato: Roundup

• Metais pesados

Tsiaoussis J et al. Toxicol Lett. 2019 Sep 15;312:72-97

• Clorpirifós é amplamente utilizado e é um dos pesticidas que mais excede o limite de concentração em alimentos!

Liang Y et al. Microbiome. 2019. 7:19

Liang Y et al. Microbiome. 2019. 7:19

NFD: Normal fat diet NCPF: Normal fat diet with chlorpyrifos (5mg/kg/12semanas) HFD: High fat diet HCPF: High fat diet with chlorpyrifos (5mg/kg/12semanas)

Clorpirifós aumentou ganho de peso e resistência à insulina

Liang Y et al. Microbiome. 2019. 7:19

Clorpirifós aumentou LPS plasmático, reduziu a expressão das tight junctions e aumentou

marcadores inflamatórios

• Glifosato é o agrotóxico mais utilizado no mundo!

O agrotóxico alterou a microbiota intestinal, reduzindo a concentração de Firmicutes (Lactobacillus), e aumentou a população de Bacteroidetes (S24-7)

Camundongos tratados com Roundup por 2 anos em diversas concentrações (50 ng/L G, 0.1 g/L G ou 2.25 g/L G)

Lozano VL et al. Toxicol Rep. 2017 Dec 19;5:96-107

• Carbendazim

(500mg/kg/28 dias) induziu

alteração no metabolismo

lipídico no fígado com

elevação da resposta

inflamatória.

• Parte do agrotóxico não

digerido pode chegar ao

intestino e induzir uma

disbiose intestinal.

Jin Y. Toxicol Sci. 2015;147(1):116-26

↑Bacteroidetes (S24-7) e Proteobacteria

CG: controle LDG: low dosage (4mg/kg/dia) HDG: high dosage (100mg/kg/dia)

Xu C et al. Chemotherapy. 2014;60(2):135-42

• A população de Akkermansia foi muito reduzida após exposição por 8 semanas para qualquer metal;

• Diminuição da família Lachnospiracea (produtora de butirato);

• Redução da diversidade bacteriana é mais evidente na presença de cobre.

Zhai Q et al. Science Bulletin. 2017; 62(12): 831-40

T1: 4 semanas T2: 8 semanas

Conclusões

• Superioridade dos orgânicos transcende a questão de melhor sabor e menor consumo de xenobióticos!

• Agrotóxicos e metais pesados podem alterar a composição da microbiota intestinal, resultando em disbiose, ou podem interagir com a capacidade metabólica da microbiota intestinal, afetando a produção e a toxicidade de metabólitos bacterianos.

Perspectivas futuras

• Estudos clínicos bem desenhados são imperativos para investigar as hipóteses levantadas e elucidar as consequências biológicas do metabolismo de xenobióticos pelo ecossistema bacteriano intestinal.

• Em última análise, a nutrição personalizada exigirá uma melhor compreensão da distribuição das funções metabólicas microbianas específicas dentro das populações humanas.

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