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Presidente: Regina Maria de Carvalho PintoVice-Presidente: Roberto Rodrigues JúniorSecretária Geral: Silvia Carla Souza Rodrigues1ª Secretária: Roberta Pulcheri RamosDiretora de Finanças: Frederico Leon Arrabal FernandesDiretor de Assuntos Científicos: Willian Salibe FilhoDiretor de Divulgação: Angela Honda de SouzaDiretor Assuntos do Interior: Ciro de Castro BottoDiretor de Informática: Claúdio Ricardo Frison

COMISSÕES

Defesa Profissional: Lilia Azzi Collet da Rocha CamargoEnsino: Suzana Erico Tanni MinamotoPromoções: Luis Renato AlvesAssuntos da Grande São Paulo: Lilian Ballini CaetanoPublicações: Rodrigo Abensur Athanazio

DEPARTAMENTOS

Cirurgia Torácica:Marcos Naoyuki SamanoCelso Murilo Nálio Matias de FariaErika Rymkiewicz

Endoscopia Respiratória:Evelise LimaFelipe Nominando Diniz OliveiraViviane Rossi Figueiredo

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2016/2017

Diretoria

Pediatria:Marina Buarque de AlmeidaAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL

Efetivos:Élcio dos Santos Oliveira ViannaJoão Marcos SalgeMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Ricardo Mingarini TerraLiana Pinheiro dos SantosMaria Raquel Soares

CONSELHO DELIBERATIVO

Ex-Presidentes

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REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Claudia Maria de Medeiros PachecoSecretária: Mônica Silveira Lapa

Regional de Araraquara / Bauru / BotucatuPresidente: Marcos Abdo ArbexSecretário: José Eduardo Bergami Antunes

Regional de CampinasPresidente: Mauricio Sousa de Toledo LemeSecretário: Paulo Roberto Tonidandel

Regional de MaríliaPresidente: Gisele César de Rossi AgostinhoSecretária: Maria de Lourdes Marmorato Botta Hafner

Regional de Ribeirão PretoPresidente: Adriana Ignácio de PáduaSecretária: Fabíola Galhardo Rizzatti

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Clélia Margarete Trindade BorralhoSecretário: Leandro Cesar Salviano

SUB-COMISSÕES

Asma - Maria Amélia Carvalho da Silva Santos

Câncer - Teresa Yae Takagaki

Circulação - Caio Júlio Cesar dos Santos Fernandes

Distúrbios Respiratórios do Sono - Pedro Rodrigues Genta

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

D.P.O.C. - José Gustavo Barian Romaldini

Epidemiologia - Maria Cecília Nieves Teixeira Maiorano

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Ricardo Milinavicius

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de Paula Santos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Eduardo Leite Vieira Costa

Tuberculose - Suzana Pimenta

Função Pulmonar - Andréa Gimenez

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - José Eduardo Afonso Júnior

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira de Albuquerque

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Apresentação

Caro(a) sócio(a),

Visando melhorar cada vez mais a qualidade do material preparado para os membros da SPPT,resolvemos alterar o formato de publicação do Pneumologia Paulista (PP).

Na última edição de fevereiro de 2017 produzimos uma edição baseada em casos clínicosseguidos de uma breve revisão sobre o tema. Diante das inúmeras manifestações positivas querecebemos sobre o conteúdo do material publicado, resolvemos manter em caráter definitivo aformatação baseada em casos clínicos. Além disso, com intuito de manter uma atualizaçãoainda mais constante dos sócios da SPPT, optamos por manter uma frequência regular dedivulgação de um caso clínico associado a uma revisão sobre o tema por mês.

Desta forma, conseguiremos manter uma regularidade maior de publicação de novas informaçõesassociado a um volume aceitável de leitura.

Esperamos que gostem e aproveitem o novo formato do PP.

Atenciosamente,

Dr. Rodrigo AthanazioEditor-chefe do Pneumologia Paulista

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O “chiado” misteriosoMonique da Silva Pessi1, Renato Miranda Lima2, Blenda Nunes Endlich2, Paulo Francisco GuerreiroCardoso3, Rafael Stelmach2

1 Médica Residente do programa de Pneumologia, HCFMUSP2 Médico(a) Unidade de Doenças Obstrutivas, Disciplina de Pneumologia, Instituto do Coração,Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo (SP) - Brasil3 Médico Assistente da Divisão de Cirurgia do Tórax do Instituto do Coração (InCor) do Hospital dasClínicasda Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Figura 1. Prova de função pulmonar da paciente. Acima, Curvas Fluxo-volume (esquerda) e Volume-tempo (direita). Abaixo, valores numéricos.

Caso ClínicoPaciente do sexo feminino, 18 anos, encaminhada ao

nosso serviço por quadro de dispneia, sibilância einfecções respiratórias de repetição desde a infância, comhistórico de internações hospitalares frequentes, bemcomo intubação orotraqueal aos 7 anos de idade e uso deoxigenoterapia há 2 anos. Antecedentes pessoais:desnutrição na infância, atraso do desenvolvimentoneuropsicomotor (começou a andar aos 2,5 anos, ler apósos 10 anos, sem menarca), baixo peso, baixa estatura, emtratamento de asma com salmeterol e fluticasona e usode azitromicina profilática devido a infecções derepetição. Sem história de tabagismo. Irmão falecido porpatologia respiratória desconhecida, mãe falecida portuberculose pulmonar e pai por causa desconhecida. Aoexame, emagrecida, IMC 14kg/m2, cifoescoliose. Fáciescom proeminência frontal, base nasal larga e implantaçãobaixa de orelha. Eritrodermia com descamação difusa,palato em ogiva e baqueteamento digital. Eupneica,dessaturação em ar ambiente (SpO2 80% ar ambiente e95% com cateter nasal de oxigênio a 3l/min) e murmúriovesicular reduzido globalmente à ausculta.

Submetida a exames complementares com espirometriamostrando distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado semvariação significativa a broncodilatador, e amputação dascurvas fluxo-volume inspiratória e expiratória (Figura 1).

Tomografia computadorizada (TC) de traqueia comafilamento focal do calibre em seu terço proximal, comdiâmetro mínimo de 0,4 x 0,6 cm (Figura 2) e TC de tóraxcom espessamento difuso das paredes brônquicas,atenuação em mosaico do parênquima, sinais dehiperinsuflação pulmonar, enfisema parasseptal nos lobossuperiores e raras opacidades centrolobulares (Figura 3).

Figura 2. Tomografia computadorizada de traquéia. A - Corte sagital. B -Corte coronal

Os exames laboratoriais mostraram dosagem séricade imunoglobulina E de 10.391 UI/ml e eosinófilos de 2.928mil/mm³. Laringotraqueoscopia evidenciou estenosesubglótica anelar, optado então por dilatação traqueal(figura 4).

Paciente evoluiu com melhora clínica e funcionalrepresentada por resolução da dispneia e da hipoxemia,suspensão da oxigenoterapia domiciliar, ganho ponderal,

Monique da Silva PessiInstituto do CoraçãoAv. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - 5 andar (divisão de pneumologia)05403-900 - São Paulo/SPE-mail: moniquepess@hotmail.com

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Figura 3. Tomografia computadorizada de torax. A e B - Campo superior. C e D - Campo médio. E e F - Campo inferior

melhora de desempenho escolar, menarca, aumento deVEF1 (volume expiratório forçado no primeiro segundo) emudança da morfologia das curvas fluxo-volume naespirometria (figura 5).

Os diagnósticos estabelecidos diante dos achados

Figura 4. Laringotraqueoscopia. Superior: estenose subglótica anelar. Inferior:após dilatação traqueal

Figura 5. Prova de função pulmonar da paciente após dilatação traqueal.Acima, Curvas Fluxo-volume (esquerda) e Volume-tempo (direita). Abaixo,valores numéricos

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clínicos, laboratoriais e radiológicos foram Síndrome deHiper IgE predispondo a infecções respiratórias derepetição que resultaram em bronquiolite pós infeciosa eestenose de traqueia pós intubação orotraqueal, e atrasodo desenvolvimento neuropsicomotor e amenorreiaprimária devido à hipoxemia e doença crônica. Pacientemantém seguimento ambulatorial com troca da profilaxiaantimicrobiana para sulfametoxazol-trimetoprim,manutenção da terapia broncodilatadora inalatória, semnovas exacerbações infecciosas e corticoide tópico commelhora das lesões cutâneas.

DiscussãoClassicamente descrita como um tipo de anticorpo ligado

à defesa do hospedeiro contra a infecção parasitária, a IgEpode estar associada a distúrbios da desregulação imuneem alguns casos1. Existem várias condições pulmonaresassociadas a IgE sérica elevada, como a asma associada àatopia, febre do feno, rinossinusite alérgica, aspergilosebroncopulmonar alérgica, granulomatose eosinofílica compoliangeíte (anteriormente conhecida como Síndrome deChurg-Strauss) e pneumonias recorrentes e bronquiectasiasresultantes de imunodeficiências1,2.

Mutações em STAT3 (signal transducer and activator oftranscription 3), DOCK8 (Dedicator of Cytokinesis 8), PGM3(Fosfogucomutase 3) e TYK2 (Tyrosine kinase 2 gene), resultamem entidades distintas de doença que foram classificadascomo síndromes de hiper-IgE (SHIE)1. Esta discussão visarevisar a síndrome de hiper IgE autossômica-dominanteclássica (SHIE-AD) / Síndrome de Job, geralmente causadapela mutação do STAT3 e caracterizada por alterações detecido conjuntivo, vasculares e esqueléticas. Transtornosautossômicos recessivos com apresentação similartambém podem ocorrer, causadas pelas outras mutaçõesgenéticas citadas1,3.

As SHIE são um grupo de imunodeficiência primáriacombinando níveis elevados de IgE e acometimento cutâneo(abcessos cutâneos recorrentes, eczema e dermatite de inícioneonatal), infecções pulmonares, além de uma miríade deanomalias do tecido conjuntivo, vascular e esquelético, edesenvolvimento dental com variações na gravidade etempo de apresentação3,4,5. A doença é rara, com incidênciaprecisa desconhecida, mas estima-se que acometa 1 em100.000 indivíduos. É encontrada igualmente entre homense mulheres e tem sido relatada em caucasianos, bem comoem indivíduos de origem asiática e africana6. O diagnósticobaseia-se numa combinação de características clínicas eestudos laboratoriais, ocorrendo geralmente de formatardia em virtude da mimetização de infecções comunsprevalentes em áreas tropicais4.

Síndrome de Hiper IgE autossômica-dominante (SHIE-AD) / Síndrome de Job

A síndrome de Job foi inicialmente descrita em dois

pacientes com abscessos cutâneos recorrentes quelembravam os furúnculos descritos na Bíblia queafetaram o profeta Job. Vários anos mais tarde, os altosníveis séricos de IgE foram identificados e foramassociados a esta síndrome de eczema e infecçõesrecorrentes1. Durante o seguimento, deve-se focar navigilância de outras complicações imunológicas e nãoimunológicas, bem como no diagnóstico oportuno emanejo adequado de infecções, sem esquecer dapossibilidade de complicações vasculares e neoplasiasmalignas1,4. Uma das características marcantes da doençaé a capacidade de formação de abscessos7.

Recomenda-se encaminhamento para centroespecializado (exclusão de diagnósticos diferenciais,diagnósticos moleculares e tratamento adequado), sepossível, de pacientes com as seguintes características:eczema, infecções recorrentes ou IgE elevada associadosa pelo menos um dos seguintes achados: infecções graves,recorrentes ou difíceis de tratar, Defeito de cicatrizaçãoapós infecção, incapacidade de crescimento, alergiaalimentar grave, achados no sistema nervoso central(SNC), anormalidades esqueléticas, história familiarpositiva, consanguinidade, morte inexplicada de parentepróximo, alterações na contagem sangüínea diferencialou níveis séricos de imunoglobulina8.

Genética e PatogêneseAs mutações em STAT3 foram identificadas como a causa

da SHIE-AD em 2007. STAT3 é uma molécula chave detransdução de sinal para muitas citocinas incluindo, entreoutras, IL-6, IL-10, IL-21 e IL-17. As mutações são pequenasdeleções que permitem expressão normal da proteína, masfunção diminuída. A STAT3 atua na transcrição de muitosgenes envolvidos na imunidade, cicatrizaçãos,oncogênese, embriogênese e sobrevivência celular. A suaausência embrionária é letal em ratos1,9.

A sinalização de STAT3 é necessária para adiferenciação de linfócitos T naive em linfócitos Th17. Oslinfócitos Th17 segregam IL-17 e IL-22, citocinas que estãoassociadas à suscetibilidade mucosa da Candida. Asuscetibilidade a S. Aureus ainda não está clara1.

Em condições habituais, a produção de IgE é aumentadapelas citocinas Th2 (IL-4 e IL-13) e reprimida pelascitocinas Th1 (IFN-γ e IL-12). A síntese de IgE é um processocomplexo com interações entre células T e B e citocinas T-helpers. No caso SHIE-AD, essa síntese sofre aumento pordesequilíbrio e desregulação de citocinas e quimiocinas.Os títulos elevados de IgE podem ser explicados porpredomínio de citocinas Th2 (IL-4, IL-13 e IL-6) e respostaTh1 reprimida (diminuição catabolismo IgE), nãonecessariamente ocorrendo hiperatividade Th2. Outrosaspectos da imunodeficiência são explicados por baixonúmero de linfócitos T e B de memória1,5.

Embora a sinalização normal do STAT3 em modelos deratos não seja essencial para o desenvolvimento

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pulmonar, ela é necessária para a reparação normal dosepitélios bronquiolar e alveolar. A remodelação anormaldo tecido provavelmente também explica os aneurismasarteriais. STAT3 também está envolvido na regulação dasmetaloproteinases da matriz e os níveis plasmáticos dasmetaloproteinases da matriz têm sido anormais empacientes deficientes em STAT3 em comparação com oscontroles. O fenótipo complexo associado ao espectro deanormalidades imunológicas nesses pacientes indicam aimportância de abordagem interdisciplinar paradiagnóstico correto e proporcionar profilaxia e tratamentoaos pacientes1,10.

Características PulmonaresOs pacientes são susceptíveis a infecções, que quando

recorrentes podem levar ao desenvolvimento debronquiectasias e pneumatoceles (associadas a outrasinfecções secundárias por organismos como as espéciesPseudomonas e Aspergillus), assim como desenvolvimentode abscessos pulmonares recorrentes e fístulasbroncopleurais3,5. As pneumonias recorrentes (vista em 87%dos pacientes) por Staphylococcus aureus, Streptococcuspneumoniae e Haemophilus influenzae geralmente começamnos primeiros anos de vida. Devido a sinais e sintomasfrustros, o diagnóstico pode ser tardio e complicações comoempiema, pneumatocele e bronquiectasias podem ocorrer.SHIE-AD parece estar associada a um comprometimento doreparo epitelial, o que provavelmente explica a altafrequência de pneumatoceles e anormalidadesparenquimatosas encontradas em aproximadamente 70%dos pacientes. Uma vez com sequelas parenquimatosaspulmonares, a lista de microrganismos infectantes expande-se e passa a incluir bacilos Gram negativos, comoPseudomonas, micobactérias e fungos1,5.

O maior estudo de coorte chinês sobre a SHIE-ADencontrou como achados importantes idade maisavançada de diagnóstico, altas taxas de complicações pósvacinação com BCG (incluindo ulceração local e formaçãode abscesso no local de vacinação em um quarto dospacientes, bem como 12.5% de pacientes apresentandoinfecções disseminadas pulmonares) e menores taxas deotite média e candidíase em relação aos dados daliteratura. A infecção crônica é causa importante demorbimortalidade nesses indivíduos, podendo causarhemoptise e/ou tornar-se cada vez mais resistente aosagentes antimicrobianos com o tempo1,11.

Outras características clínicasO acometimento cutâneo costuma ser a primeira

manifestação da doença, e pode estar presente desde onascimento ou dentro das primeiras semanas. As lesõestípicas são a dermatite eczematosa, geralmente colonizadapor S. aureus, e os abscessos cutâneos. Rinossinusite eotites também são comuns, assim como a candidíasemucocutânea1.

Em relação às infecções oportunistas, destaque-se aocorrência de candidíase mucocutânea. No tratogastrintestinal, relatos de criptococose e histoplasmosedo cólon e reto (aspectos semelhantes a Doença de Chron)e até perfuração colônica e peritonite já descritas naliteratura5.

O que torna a SHIE-AD única entre muitasimunodeficiências primárias é o envolvimentomultissistêmico (vascular, gastrointestinal e músculo-esquelético). Há uma fácies típica que geralmente semanifesta durante a adolescência e inclui proeminênciafrontal, olhos profundos, base nasal alargada e alteraçãocutânea. Pode haver palato em ogiva, tempo depermanência maior dos dentes decíduos e escoliose. Asfraturas ósseas podem ocorrer após trauma mínimo, comou sem osteoporose. As articulações são tipicamente muitoflexíveis, e na idade adulta, artrite e doença degenerativafrequentemente estão presentes. Manifestaçõesvasculares incluem aneurismas que podem se apresentarcomo hemorragia subaracnóide (aneurisma cerebral) ouhemoptise (aneurisma de artérias brônquicas). Asmanifestações gastrointestinais incluem esofagiteeosinofílica, dismotilidade e diverticulose. Incidência delinfoma é aumentada. E asma, embora presente em alguns,geralmente não é tão grave ou difícil de manejar1.

Resultados laboratoriaisO diagnóstico de HIES é inconclusivo devido à ausência

de exames de sangue específicos, exceto por níveis elevadosde IgE sérica e eosinofilia ou indicadores imunológicosdefinidos. O achado laboratorial mais consistente é umaalta IgE sérica. O nível é tipicamente maior do que 2000 UI/ mL, mas na idade adulta, pode diminuir e mesmonormalizar. O nível de IgE não necessariamente secorrelaciona com atividade de doença. Eosinofilia tambémé comum. Pode haver leucopenia com uma neutropeniarelativa. As imunoglobulinas séricas são normais, mas aproteção específica contra anticorpos é variável. Afenotipagem dos linfócitos tipicamente revela redução delinfócitos T e B de memória, e as células T produtoras deinterleucina 17 (células Th17) estão diminuídas1,5.

TratamentoO tratamento inclui antibióticos profiláticos e terapia

antifúngica, intervenção precoce nas infecções, reposiçãode imunoglobulinas e, em alguns casos, transplante decélulas-tronco hematopoiéticas3. Até o surgimento de outraterapia específica ou cura, o consenso é dar a longo prazo deterapia profilática anti-estafilocócica (redução acentuadade incidência de infecções cutâneas e pneumonias),permanecendo incerta a profilaxia antifúngica. O uso deinterferon gama sobre a IgE aumentada promove resultadosinconsistentes4,5.

Candidíase mucocutânea, com manifestações comoonicomicose e candidíase vaginal, é melhor controlada

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por antifúngico triazol oral. Antimicrobianos profiláticos,diagnóstico e tratamento precoces da infecção sãoessenciais para tentar prevenir o desenvolvimento depneumatoceles e bronquiectasias. O Trimetoprim /sulfametoxazol (administrado uma ou duas vezes por dia)é frequentemente utilizado devido à sua tolerabilidade alongo prazo e à sua atividade contra S. aureus. Antifúngicosprofiláticos, como o fluconazol, são usados se houverrecorrências frequentes de infecções por Candida. Odesenvolvimento de bactérias multirresistentes tem sidomenos problemático do que o risco de infecções graves,especialmente pneumonia recorrente com destruiçãopulmonar associada1,5.

O manejo da doença pulmonar com bronquiectasias epneumatoceles deve ser geralmente como em outrospacientes com essas sequelas. A azitromicina parece reduzira frequência de exacerbações em pacientes com SHIE-AD ebronquiectasias. A reposição de imunoglobulinas éfrequentemente feita devido à produção variável deanticorpos específicos. Transplantes de células-troncohematopoiéticas bem sucedidos foram publicados epodem ser considerados, mas não está claro quantascaracterísticas somáticas podem melhorar1.

Referências Bibliográficas

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3. Flinn, AM, Cant, A, Leahy, TR, Butler, KM, Gennery, AR. AutosomalDominant Hyper IgE Syndrome – Treatment Strategies and ClinicalOutcomes. J Clin Immunol, 2016.

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