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Qual o Papel dos Injetáveis na Era Moderna do Tratamento da EM? www.medscape.org/spotlight/role-injectables-portuguese
Qual o Papel dos Injetáveis na Era Moderna do Tratamento da EM?
Dr. Tjalf Ziemssen: Olá. Eu sou Tjalf Ziemssen do Centro de EM da Universidade de Tecnologia em Dresden, Alemanha. Eu dou boas-vindas a vocês neste programa intitulado “Qual o Papel dos Injetáveis na Era Moderna do Tratamento da EM?”
Estou acompanhado aqui hoje por Mark Freedman da Universidade de Ottawa, em Ontário, Canadá; Ralf Gold, da Universidade Ruhr, em Bochum, Alemanha; e Hans-Peter Hartung da Universidade Heinrich-Heine, em Düsseldorf, Alemanha. Bem-vindos.
QUAL O PAPEL DOS INJETÁVEIS NA ERA MODERNA DO TRATAMENTO DA EM?
Tjalf Ziemssen, MD, PhD Professor de Neurociência Clínica Centro de Neurociência Clínica Departamento de Neurologia Hospital Universitário Carl Gustav Carus Universidade de Tecnologia de Dresden Dresden, Alemanha
Moderador
Mark S. Freedman, MD, HBSc, MSc, FRCPC Professor de Neurologia Universidade de OBawa e InsEtuto de Pesquisa do Hospital de OBawa OBawa, Ontário, Canadá
Ralf Gold, MD Diretor e Professor Departamento de Neurologia Hospital St. Josef Bochum, Alemanha
Hans-‐Peter Hartung, MD, FRCP Professor e Presidente do Departamento de Neurologia da Universidade Heinrich-‐Heine em Düsseldorf, Alemanha
Corpo Docente
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Hoje, vamos focar a discussão no papel das terapias modificadoras da doença (TMDs) injetáveis no tratamento atual dos pacientes com esclerose múltipla (EM). Por TMDs injetáveis, queremos dizer as drogas ABCR clássicas já há muito conhecidas no tratamento da EM.
Com o aumento constante de TMDs disponíveis para EM, é importante revisar qual o papel destas TMDs injetáveis. É por isso que em primeiro lugar, creio eu, nós devemos discutir quais terapias injetáveis gostaríamos de incluir. Quando eu comecei a minha carreira em Neurologia, eu já havia me confrontado com os interferons (IFN) e o acetato de glatirâmer (AG). Mark?
Dr. Mark Freedman: Obviamente, há algumas novas terapias por injeção e infusão, mas elas ainda são bem contemporâneas. No decorrer da nossa discussão, há uma grande associação histórica com o IFN e AG clássicos de primeira geração.
Dr. Ziemssen: Provavelmente é por isso que são descritos como uma plataforma de terapias, porque estão disponíveis há tanto tempo.
IFNβ-1b: Seguimento de 11 Anos no Estudo BENEFIT em SCI
Aqui neste contexto, nós temos muitos dados sobre as drogas disponíveis de longa data. Quais são os dados mais recentes, por exemplo, na experiência de longo prazo com IFN? Hans-Peter?
Dr. Hans-Peter Hartung: Tjalf, os últimos dados recentemente publicados são relativos ao estudo BENEFIT, onde os pacientes com síndrome clinicamente isolada (SCI) foram randomizados para receber placebo ou IFNβ-1b. Os dados de longo prazo do seguimento de 11 anos foram publicados na revista Neurology e mostraram a continuidade dos benefícios por um longo período de tempo após iniciado o tratamento com este tipo de IFNβ -- o qual vocês devem lembrar foi o primeiro a ser aprovado. Houve evidência de que o impacto na redução da taxa de recaída anual foi mantido.
A "Plataforma dos Injetáveis"
• Terapias clássicas de primeira geração para EM: ABCR – IFNβ-‐1b SC
– IFNβ-‐1a SC/IM
– AG
• Aumento do pool de TMDs orais, importância da revisão do papel da plataforma de TDMs injetáveis
IFNb-1a IM Seguimento de 15 Anos: EDSS Média
Dr. Ralf Gold: Outra coisa que eu lembro é que, nos anos 90, quando as primeiras terapias por IFN chegaram, havia uma dúvida considerável acerca dos benefícios que trariam aos nossos pacientes. Com os dados de longo prazo, nós pudemos observar claramente os benefícios. E os pacientes que receberam os injetáveis de imediato, em contraste com o placebo, obtêm benefícios e avanços que não podem ser recuperados por aqueles que começaram depois.
Dr. Ziemssen: Eu acredito que é uma janela terapêutica realmente importante o início imediato deste tratamento.
Resultados de Longo Prazo com AG: Estudo Aberto de 15 Anos
Nós temos outros dados disponíveis, além do BENEFIT, que comprovam a eficácia positiva em longo prazo das TMDs?
Dr. Freedman: Nós temos sorte de ter tido o insight e um plano para fazer o seguimento de longo prazo para virtualmente todos os produtos que estamos chamando de «primeira geração». Em alguns casos, os estudos foram mais robustos e mais facilmente planejados, mas o resultado final foi o mesmo. Em cada caso é surpreendente ver que o início mais precoce possível no uso da medicação após o primeiro evento clinicamente definido continua a ser traduzido em uma taxa de recaída menor, mesmo com mais de uma década de seguimento.
IFNβ-‐1a IM: Seguimento de 15 Anos EDSS Média
Bermel RA, et al. Mult Scler. 2010;16:588-‐596.
Anos Desde a Randomização Inicial
Pontuação ED
SS M
édia
P = 0,034 P = 0,031 P = 0,0016 P = 0,0011
Ford C, et al. Mult Scler. 2010;16:342-‐350.
mITT* (n = 231)
Em andamento† (n = 100)
Removidos‡ (n = 131)
Tempo médio do início do AG até à úlEma observação (anos) 5,6 ± 5,2 1,3 4,8 ± 4,0
Valor médio de mudança em EDSS do início do AG até à úlEma observação (pontos)
0,9 ± 1,8 0,6 ± 2,0 1,0 ± 1,7
Mudança em EDSS média/ano (pontos) 0,2 ± 0,6 0,1 ± 0,2 0,5 ± 0,8
Progressão para EMPS§ (n) 59 35 24
*Recebeu ao menos 1 dose de AG desde o início do tratamento. †ConEnuou o uso de AG durante um seguimento de longo prazo. ‡Removido do estudo em algum ponto depois de iniciada a terapia com AG. §Definida como um aumento de 1,0 na EDSS ao longo de 12 meses sem recidiva.
Resultados de Longo Prazo com AG: Estudo Aberto de 15 Anos
Plano de Risco Compartilhado do Reino Unido em Esclerose Múltipla: 6 Anos de Injetáveis
Dr. Hartung: Há também, talvez eu poderia acrescentar, estes dados interessantes do Reino Unido do Programa de Risco Compartilhado, onde por um período de mais de 10 anos os efeitos do IFNβ, entre outros, foi estudado nesse país. O NICE, Instituto Nacional para a Saúde e Excelência Clínica, concluiu que era economicamente eficaz, então esta conclusão foi baseada em dados bastante sólidos.
Dr. Ziemssen: Os dados positivos de longo prazo do IFN e AG são importantes, é claro, em termos de eficácia.
Injetáveis: Segurança de Longo Prazo
Mas são importantes em termos de segurança também. Nós temos dados novos ou emergentes que devem ser cuidadosamente considerados no âmbito dos problemas de segurança desta primeira geração de injetáveis?
Dr. Hartung: Há estudos de longo prazo para o IFNβ e AG. Eu acredito que, em resumo, não houve emergência de nenhum evento adverso severo. Isto deveria realmente nos deixar seguros com relação a este quesito e atestar ainda a segurança de tal intervenção.
Dr. Ziemssen: Nos últimos anos, houve algum debate sobre a atividade renal e o IFN. Em suma, qual a mensagem concreta que estas descobertas podem nos trazer?
Dr. Gold: Eu diria que existem casos muito raros onde pode haver suscetibilidade do indivíduo em relação à droga, mas nós não usamos nenhum tipo de seguimento laboratorial padrão de longo prazo como fazemos com outros medicamentos. O ônus do tratamento com relação à segurança é muito baixo. Se encontrarmos algo, nós devemos ter isto em mente, mas é algo extremamente raro. Usualmente, neurologistas ambulatoriais não veem isso na prática clínica.
Dr. Hartung: A causalidade, é claro, não está provada.
Dr. Ziemssen: Eu penso que uma grande vantagem, quando falamos desta primeira geração de TMDs, é que nós temos dados de longo prazo disponíveis e com resultados positivos no que diz respeito à segurança.
Plano de Risco Comparclhado do Reino Unido em Esclerose Múlcpla: 6 Anos de Injetáveis
Palace J, et al. Lancet Neurol. 2015;14:497-‐505.
Progressão EDSS atual 0,881 (0,830-‐0,932)
Progressão EDSS prevista
Não tratado 1,468 (1,454-‐1,482)
Tratado 0,894 (0,833-‐0,906)
Redução absoluta em EDSS 0,59 (0,54-‐0,64)
Redução relaEva na progressão EDSS 40,0%
Coorte tratado = 4173 pacientes no Plano de Risco ComparElhado do Reino Unido; coorte não tratado = 898 pacientes não tratados na base de dados em esclerose múlEpla da Colúmbia Britânica.
Injetáveis: Segurança de Longo Prazo
Dados dos estudos clínicos[a-‐c] • Sem novos sinais de segurança no uso de longo prazo • Sem surgimento de efeitos adversos graves
Relatos de caso: problemas renais com IFNβ[d-‐f]
• Glomerulonefrite membranoproliferaEva, glomeruloesclerose segmentar focal e síndrome nefróEca
• Efeito raramente notado com IFNβ; causalidade desconhecida
Relatos de caso: problemas hepáEcos com AG[g-‐i]
• HepaEte autoimune e induzida por drogas (infiltrado inflamatório, fibrose porto-‐portal, necrose dos hepatócitos)
• Efeitos sistêmicos com AG raramente notados; causa da hepaEte autoimune pode estar relacionada à existência da doença antes do uso do IFNβ
a. Kappos L, et al. Neurology. 2016;87:978-‐987; b. Bermel RA, et al. Mult Scler. 2010;16:588-‐596. c. Ford C, et al. Mult Scler. 2010;16:342-‐350; d. Yuste C, et al. Clin Kidney J. 2014;7:190-‐193; e. Markowitz GS, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:607-‐615; f. Wallbach M, et al. Am J Kidney Dis. 2013;61:786-‐789; g. La Gioia S, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:732-‐734; h. Subramaniam K, et al. Curr Drug Saf. 2012;7:186-‐188; i. Sinagra E, et al. Mult Scler Relat Disord. 2014;3:266-‐268.
Estratégias para Minimizar a Reação no Local da Injeção
É claro, nós temos problemas com os injetáveis com reações no local da injeção. Isto porque, acredito eu, ainda existem formas de melhorar estas injeções.
Dr. Freedman: As empresas que colocam no mercado estes vários produtos trabalham diligentemente com as equipas dedicadas à administração de medicamentos para conceber novos meios de desenvolver dispositivos de injeção mais amigáveis, mesmo computadorizados, com agulhas mais curtas e sistema de injeção controlado, e por isso tal acontece de modo lento. É difícil conceber uma agulha absolutamente indolor, mas eles estão trabalhando neste conceito. Além do quê, talvez esta reformulação seja feita de tal modo que não seja mais necessário tomar tantas doses quanto antes, assim como ocorre com as novas formulações da AG.
ADVANCE: IFNb-1a-Peg SC
A versão peguilada do interferon (IFN-Peg), a qual é ministrada a cada 2 semanas -- ainda que tenhamos discutido a eficácia e segurança de longo prazo, os pacientes frequentemente sofrem porque -- eu tenho certeza que vocês tem a mesma experiência -- eles ficam sem espaço na pele. Eles ficam sem mais locais para injeção, então a menor frequência de uso destes pontos é uma vantagem importante.
Dr. Ziemssen: Nós temos, é claro, o que você mencionou com o novo IFN-Peg.
Estratégias para Minimizar a Reação em Pontos de Injeção • Alta prevalência de EAs cutâneos com TMDs injetáveis (eritema e lipoatrofia)[a]
a. Balak DM, et al. BMC Neurol. 2013;13:146; b. Phillips JT, et al. BMC Neurol. 2011;11:126; c. Mikol D, et al. Mult Scler. 2005;11:585-‐591; d. Wolinsky JS, et al. Mult Scler Relat Disord. 2015;4:370-‐376. e. Kieseier B, et al. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035.
• AG 40 mg/mL 3x por semana ao invés de AG 20 mg/mL 1x ao dia
• IFNβ-‐1a-‐Peg SC a cada 2 ou 4 semanas ao invés de IFNβ-‐1a SC 3x por semana
Autoinjetores para IFNβ-‐1a SC e IFNβ-‐1a IM ao invés de injeção manual com seringas pré-‐cheias
Alteração da formulação[d,e]
Alteração do injetor[b,c]
ADVANCE: IFNβ-‐1a-‐Peg SC
Tratamento Tardio (n=500)
P = 0,09
P < 0,0001
TRA 0,351
0,291 0,221
Kieseier B, et al. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035.
TRA em 2 Anos Lesões T2 Novas ou Recentemente Ampliadas em 2 Anos
Tratamento Tardio (n=393)
IFNβ-‐1a-‐Peg q2s
(n = 407)
IFNβ-‐1a-‐Peg q4s
(n = 389)
P = 0,09
P < 0,0001
Núm
ero Médio Ajustado
14,8
12,5
5,0
IFNβ-‐1a-‐Peg q4s
(n = 500)
IFNβ-‐1a-‐Peg q2s
(n = 512)
Resultados de 3 Anos do GALA: Eficácia do AG 40 mg/mL 3x por Semana
Nós agora temos AG 40 mg 3 vezes por semana. Nós acreditamos que estas novas formulações funcionam do mesmo modo? Você acredita que eles são igualmente efetivas?
Dr. Hartung: Os dados foram publicados para o IFNβ-1a-Peg e AG 40 mg 3 vezes por semana. O estudo GALA demonstrou que eles foram igualmente efetivos. Eu não tenho dúvidas quanto a isso.
Dr. Gold: Parcialmente apoiado pelos estudos comparativos, e claramente demonstrando que não há diferença. Ainda que formalmente para alguns dos testes no GALA, foram usados 20 mg menos por semana, mas o sistema imunológico reconhece quantidades diminutas de acetato de glatirâmer, então as 20 mg, no final das contas, não faz qualquer diferença, o que é significante.
Dr. Freedman: Creio que todos nós temos uma pergunta: o IFN-Peg é tão eficaz quanto o IFN não peguilado? Provavelmente. A versão de 40 mg 3 vezes por semana vai ter a mesma eficácia que a versão de 20 mg diárias? Provavelmente, mas nós não temos um estudo comparativo.
Dr. Gold: Eu creio que os dados são robustos e claramente publicados. As questões que ficam em aberto são realmente menores.
IFNβ-1a-Peg SC e AG 40mg/mL 3x por Semana: Segurança
Dr. Ziemssen: Nós temos sinais de segurança surgindo com estas novas formulações? Com o AG, nós estamos aumentando a dose por injeção. Com o IFN-Peg, nós temos um IFN disponível no tecido subcutâneo por um longo período de tempo.
Dr. Hartung: Tanto nos estudos publicados e no pouco tempo que temos estes medicamentos para uso clínico, parece que não há diferença no perfil de segurança, sem novos sinais inesperados emergindo, ou quaisquer efeitos colaterais já estabelecidos crescendo em magnitude.
Khan O, et al. Mult Scler. 2016. [Publicação eletrônica antes da versão impressa]
Resultados de 3 Anos do GALA: Eficácia do AG 40 mg/mL 3x por Semana
0,318
0,203 0,209
0,488
0,215 0,201
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
Ano 1 Ano 2 Ano 3
Tratamento prematuro
Tratamento tardio
TRA Média Ajustada
P < 0,0001 P = 0,6837 P = 0,7756
P < 0,0001 P = 0,0008 P = 0,4886
Núm
ero de Lesões rGd T1
MPV
C Média Ajustada
Diferença média = -‐0,081 P = 0,208 95% IC: -‐0,154, 0,033
Diferença média = -‐0,174 P = 0,118 95% IC: -‐0,043, 0,390
Diferença média = -‐0,114 P = 0,080 95% IC: -‐0,017, 0,306
IFN-‐1a-‐Peg SC e AG 40 mg/mL 3x por Semana: Segurança
IFN-‐β-‐1a-‐Peg SC [a]
• Estudo ADVANCE, 2 anos de seguimento • Incidência de EAs, desconEnuidades similares com dose recebida a cada 2 ou 4 semanas • EAs mais comuns: eritema no local de injeção, resfriado, pirexia, dores de cabeça
AG 40 mg/mL 3x por semana[b]
• Estudo GALA, 3 anos de seguimento • EAs consistentes com o perfil de segurança do AG • EAs mais comuns: dor e eritema no local de injeção, nasofaringite, dores de cabeça
a. Kieseier B, et al. Mult Scler. 2015;21:1025-‐1035. b. Khan O, et al. Mult Scler. 2016. [Publicação eletrônica antes da versão impressa]
Aderência com Novas Formulações de IFNβ-1a SC e AG
Dr. Ziemssen: Você acredita que estas formulação irão aumentar a aderência à droga? Fará com que o paciente continue na primeira geração de injetáveis com mais frequência?
Dr. Hartung: Como você sabe, agora na Alemanha quase todos os pacientes que iniciam TDMs e escolheram AG começam com a formulação de 40 mg 3 vezes por semana.
Dr. Gold: Alguns destes pacientes que estão na dosagem de 20 mg 7 vezes por semana já por um longo período são um pouco mais conservadores e não querem mudar, mesmo que você diga a eles que existem dados bastante sólidos. Para os pacientes que começam o tratamento, eu concordo completamente com o Hans-Peter – eles optam geralmente pela dosagem de 3 vezes por semana. A injeção individual, ainda que tenha doses dobradas de AG, não provoca uma reação local mais forte à injeção.
Dr. Ziemssen: Por exemplo, na nossa clínica, 10% dos pacientes continuam com a injeção diária porque para eles é mais fácil manter a rotina diária do que readequá-la para 3 vezes na semana.
Uso de Injetáveis na Prática Clínica: Considerações
Nós discutimos os injetáveis disponíveis. Eu acredito que é um tópico interessante discutir, como estes mesmos injetáveis se encaixam na prática clínica, uma vez que nós temos outras drogas no mercado. Nós temos drogas orais. Qual a posição destas drogas na prática clínica atual, Hans-Peter?
Dr. Hartung: Primeiro de tudo, é bom ter opções. Nós temos sorte de ter testemunhado, nos últimos anos, o fantástico e bem-sucedido desenvolvimento de muitas novas drogas. Com novas drogas, você quer sempre ver, além da eficácia, dados tranquilizadores sobre segurança, mas após a aprovação regulatória ainda leva algum tempo para acumular dados suficientes. A primeira geração de injetáveis, particularmente falando da sua forma modificada, continuará a ter seu papel na terapia.
Se possível, nós precisamos ter uma abordagem sofisticada para o manejo individual do paciente, olhando para o estágio de atividade da doença e se o paciente responde, por exemplo, ao uso de um injetável. Há pacientes que não precisam de uma droga altamente eficaz logo no início do tratamento. É uma decisão complexa, mas eu não vejo outra forma no curto prazo.
Dr. Ziemssen: A decisão de começar com um injetável primeiro vem mais do paciente ou do próprio médico?
Aderência com Novas Formulações de IFNβ-‐1a SC e AG • Razões chave para não aderência à droga: esquecer de administrar a dose e reações no local da injeção[a]
a. Treadaway K, et al. J Neurol. 2009;256:568-‐576.
Potencial para aderência ampliada
Menos injeções, regime de tratamento simplificado
Os pacientes em início de tratamento podem ser os mais recepEvos ao uso de
novas formulações
Uso de Injetáveis na Prácca Clínica: Considerações
Fator do tratamento • Disponibilidade de dados de eficácia e segurança a longo prazo
Fator do paciente • AEvidade da doença moderada que responde bem ao injetável a longo prazo
Fator do médico • Tomada de decisão comparElhada com o paciente para melhorar as taxas de adesão
Dr. Gold: Deveria vir de ambos os lados. Assim como aprendemos nos últimos anos, você só consegue a adesão de um paciente ao tratamento quando ele ou ela sabem que são parte integrante do processo decisório. Existem situações onde a primeira geração de injetáveis é absolutamente suficiente para controlar a doença. Se seus pacientes estão usando injetáveis por um longo tempo, assim como nos esportes, você não mexe em um time que está ganhando. Em grupos grandes, os anticorpos monoclonais recentemente desenvolvidos podem ser mais efetivos. Mas nós ainda temos a questão da individualização e ninguém pode realmente dizer que não existem grupos específicos de pacientes que responderiam muito melhor, por exemplo, ao AG do que outros medicamentos orais recentemente desenvolvidos.
A Importância dos Injetáveis no Armamentário de Tratamento
Dr. Ziemssen: Mark, nós temos alguns dados comparando os injetáveis clássicos com as novas drogas. Claro que não existem muitos dados comparativos disponíveis. Você acredita que é possível dar a estas drogas um local específico no armamentário das drogas para EM?
Dr. Freedman: Eu acredito em absoluto que estas drogas ficarão no mercado por um tempo. Nós todos detestamos o fato de que elas devem ser injetadas. Tentamos outras maneiras de ministrá-las e descobrimos que não funcionaria. Seja o que for, é um composto injetável, mas claramente com segurança incomparável. Nenhum destes novos agentes tem 15, 20 e até 30 anos de experiência como nós temos com estes produtos. Eles continuam a mostrar que são efetivos mesmo após tanto tempo.
Como abordagem de linha de frente para a doença, se podemos chamar assim, é considerado um imunomodulador. Não temos problemas com infecções e surtos virais de zoster como acontece com algumas outras terapias. Os pacientes em tratamento de longo prazo não desenvolveram estes problemas. Se alguém já tem a predisposição a responder ao tratamento, então vai efetivamente responder e manter esta resposta. Nós temos observado isto em seguimentos de 15 a 20 anos dos agentes.
A Importância dos Injetáveis no Armamentário de Tratamento
• Dados favoráveis a longo prazo • Alta taxa de respostas con�nuas a
longo prazo
• Dados favoráveis a longo prazo • Nenhum aumento do risco de
infecções virais inovadoras
Eficácia comprovada
Segurança comprovada
Papel da Plataforma de Injetáveis: Lições do Manejo da Hipertensão
Se você tem pacientes que estão nos estágios iniciais da doença e com certa aversão aos riscos da abordagem com as terapias mais novas, por que não ficar com o velho conhecido? Eu acredito que podemos traçar uma similaridade com o mundo do tratamento da hipertensão, por exemplo. Quando você volta para os primeiros protocolos de tratamento da hipertensão, quando o paciente começa o tratamento pela primeira vez, não importa o lugar do mundo, eles sempre pedem pelos diuréticos. Diuréticos são a linha de frente. Os antigos diuréticos de 50 anos atrás ainda são considerados como produtos de linha de frente e é interessante como podemos adicioná-los ao tratamento. Você começa com o diurético e se não está controlado, você pode adicioná-los.
Estudos Clínicos com Injetáveis: Dados Aplicados aos Pacientes Atuais de EM
Uma questão que vem à mente, e sobre a qual nós provavelmente devemos conversar a respeito, é que os estudos que trouxeram estes injetáveis para a mesa foram conduzidos em uma população de pacientes mais velha. Algumas pessoas criticaram o estudo e afirmaram que estes produtos não funcionariam em uma população contemporânea. Mas nós temos uma série de dados acerca do uso destas drogas em estudos contemporâneos. Temos algum comentário acerca disso?
Dr. Ziemssen: Sim, temos.
Dr. Hartung: Particularmente, com relação ao AG, por exemplo, ele foi usado como um comparador e tem mostrado eficácia bastante acentuada. E o IFNβ foi usado como um comparador ativo e tem demonstrado a mesma eficácia.
Dr. Ziemssen: Ou os melhores dados obtidos nestes estudos, sim.
Dr. Hartung: Então, vejo que não há mudança em termos de eficácia comparada com os primeiros estudos piloto.
Dr. Gold: Eu vejo ainda o ponto de que aquelas populações de pacientes que foram incluídas nos estudos dos anos 90 eram claramente ativas. Talvez os injetáveis mais antigos são ainda subestimados e, se você os compara com as populações de pacientes de novos estudos, com uma ou menos que uma recaída por ano, talvez a eficácia seja ainda maior. Ninguém sabe e ninguém apoiará este tipo de estudo. Nós não podemos voltar aos anos 90, mas este não é um argumento contra os injetáveis de primeira geração.
Papel da Plataforma de Injetáveis: Lições do Manejo da Hipertensão
DiuréEcos classificados como única droga de primeira escolha para o tratamento de linha
de frente
DiuréEcos idenEficados como pedra angular da terapia anE-‐hipertensiva pelo JNC e OMS
2003 JNC, OMS
1977-‐1978 JNC, OMS
DiuréEcos, β-‐bloqueadores, antagonistas do cálcio, inibidores ECA e BRAs todos
recomendados
2013 ESC/ESH
Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013;34:2159-‐2219.
Estudos Clínicos com Injetáveis: Dados Aplicados aos Pacientes Atuais de EM
Preocupações potenciais
• Pacientes em ensaios contemporâneos são frequentemente mais jovens • Pacientes em ensaios contemporâneos frequentemente apresentam doença menos aEva
Evidências da eficácia em ensaios contemporâneos[a-‐g]
• REGARD: AG vs IFNβ-‐1a SC • BEYOND: AG vs IFNβ-‐1b • CONFIRM: AG vs fumarato de dimeElo • TRANSFORMS: IFNβ-‐1b IM vs fingolimode • CARE MS I/II: IFNβ-‐1a SC vs alemtuzumabe • OPERA I/II: IFNβ-‐1a SC vs ocrelizumabe
a. Mikol DD, et al. Lancet Neurol. 2008;7:903-‐914; b. O'Connor P, et al. Lancet Neurol. 2009;8:889-‐897; c. Fox RJ, et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-‐1097; d. Cohen JA, et al. N Engl J Med. 2010;362:402-‐415; e. Cohen JA, et al. Lancet. 2012;380:1819-‐1828; f. Coles AJ, et al. Lancet. 2012;380:1829-‐1839; g. Hauser SL, et al. ECTRIMS 2015. Resumo 246.
Sequenciamento com Plataforma de Injetáveis
Dr. Ziemssen: Claro que, com mais e mais drogas disponíveis, temos de discutir o sequenciamento de drogas. Se eu entendi certo, as drogas ABCR, as clássicas drogas injetáveis, são os tratamentos de linha de frente com os quais você normalmente começa o tratamento?
Dr. Hartung: Gostaria de qualificar este ponto. Eu diria que realmente depende como é avaliada a atividade da doença e o próprio paciente. Você quer usar o termo “tratar até obter o objetivo” e prover o adequado manejo do paciente. Há pacientes que reagem favoravelmente a estes injetáveis de primeira geração e devemos aproveitar os registros de segurança a longo prazo. Existem preferências dos pacientes que estão felizes em tomar uma droga -- e ser lembrados da doença -- apenas uma vez por semana ou por quinzena. Mas é claro que, em uma situação onde aparentemente há continuidade da atividade, você tem agora outras opções que devem ser cuidadosamente consideradas.
Dr. Ziemssen: Existe algum lugar também, no sequenciamento tardio, para os injetáveis, começar o tratamento e então monitorar, com o cuidado de tratar até obter o objetivo? Eles poderiam ser usados ou o estado da arte de utilização, por exemplo, seria ainda no passo de desintensificação? Existe espaço para os injetáveis?
Dr. Gold: Depende de qual tratamento primário deve ser seguido. Se as pessoas não podem tolerar as novas drogas orais por alguma razão, há claramente algum ponto onde os injetáveis clássicos poderiam ser considerados.
Dr. Ziemssen: Para alguns pacientes com certos tipos de complicação ao tratamento, como por exemplo, baixa contagem de linfócitos, a única indicação são os bons e velhos injetáveis, uma vez que a taxa de linfócitos continua muito baixa. Existem determinados cenários em que você retorna às terapias de plataforma. Esta é a razão pela qual as chamamos assim.
Dr. Freedman: Nós não estamos lá ainda, mas deveríamos estar. Quando olhamos para algumas das novas drogas com maior eficácia, nenhum de nós acredita que é possível usá-las ano após ano, para toda a vida. Os dados nos dão apenas mais 2 anos. O que vamos fazer então? Nós controlamos a doença. Não podemos simplesmente tirar o produto do paciente e deixá-los sem nada. Não temos estudos para nos ajudar com isso.
Com a questão do sequenciamento, estamos sempre preocupados - se eu usei isso, é seguro usar aquilo? Detivemos isso com o natalizumabe. Se você começou com um imunossupressor e você quer então usar natalizumabe, os riscos aumentariam, talvez para uma complicação viral.
Sequenciamento com Plataforma de Injetáveis • Individualizar de acordo com a aEvidade da doença e resposta ao tratamento[a]
Injetáveis → Orais
• Baixa aEvidade basal da doença
• Boa resposta conEnuada
• Alteração com evidência de nova aEvidade
Orais → Injetáveis
• AEvidade basal da doença mais alta, necessidade de tomada de ação precoce
• Alteração com evidência de EAs, complicações
a. Ziemssen T, et al. J Neurol. 2016;263:1053-‐1065.
Nós não temos este problema com o AG. Nós não temos este problema com o IFN. Se usarmos um nível terapêutico intensificado ou mesmo iniciarmos com uma abordagem indutiva, uma vez satisfeitos com o controle obtido, por que não considerar desintensificar com um produto que possui segurança e eficácia de longo prazo e nunca demonstrou problemas de sequenciamento, mesmo de modo alternado?
Ralf, a preocupação com o natalizumabe era algo que nós não compreendíamos. Uma vez que você interrompia a medicação, não estávamos cientes do efeito rebote que é inerente àquela droga e também ao fingolimode. O que eu poderia dizer sobre o injetável, a primeira geração, é que ele não interrompe o efeito rebote. Eu não acredito que nenhum de nós acredita que o injetável faria isso. Se temos capacidade de manejar o efeito rebote a jusante, será que não poderíamos voltar aos injetáveis?
Dr. Hartung: É possível.
CombiRx: IFNβ-1a IM mais AG
Dr. Ziemssen: Discutimos a eficácia e segurança a longo prazo. Eu acredito que, no final, um ponto importante para discutir é a possibilidade de usar combinações, porque nós já temos alguns dados sobre os injetáveis de primeira geração a serem usados desta forma. Eu acredito ainda que estas drogas com eficácia favorável a longo prazo e este perfil de segurança podem ser utilizadas em combinação. Hans-Peter?
Dr. Hartung: Certo. Foram conduzidos estudos, alguns com resultados decepcionantes, como no caso do CombiRx, e se você está usando beta mais AG.
CombiRx: IFNβ-‐1a IM mais AG
• 1008 pacientes randomizados 2:1 para IFN + AG, somente IFN, ou somente AG; mediana de 35 meses no estudo
• Nenhuma melhoria significaEva na TRA com a combinação de IFN + AG vs qualquer outro agente sozinho
Lublin FD, et al. Ann Neurol. 2013;73:327-‐340.
EDP = novo sintoma ou exacerbação, sintomas com duração ≥ 24 horas, ausência de febre, EDSS ≤ 7 dias após o início, mudança em EDSS ENDP = EDP sem EDSS ≤ 7 dias após o início
TRA
EDP IFN + AG vs AG, P = 0,27 IFN + AG vs IFN, P = 0,022 IFN vs AG, P = 0,027
EDP + ENDP IFN + AG vs AG, P = 0,44 IFN + AG vs IFN, P = 0,001 IFN vs AG, P = 0,008
SENTINEL: IFNβ-1a IM mais Natalizumabe
Inicialmente, nós evitamos este conceito de terapia de combinação como uma consequência da questão da leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) que surgiu no ensaio SENTINEL. Acontece que foi, provavelmente, sem fundamento clínico, mas se tratava de uma questão psicológica.
Admitamos que, mais tarde, a combinação de duas drogas não muito baratas só pode esticar os limites dos orçamentos que o nosso sistema de saúde pode prover. Há a perspectiva, se pensarmos a respeito, que com os biossimilares os preços podem cair, permitindo uma avaliação melhor e mais completa da possibilidade de terapias combinadas. O ponto aqui é que, como você disse, em termos de segurança pelo menos um componente é incomparável e não causa preocupação.
Combinação de Imunomoduladores: Lições do Manejo de Artrite Reumatoide
Dr. Ziemssen: Professor Gold, você tem muita experiência em outras áreas da medicina onde o sistema imunológico desempenha algum papel, como por exemplo na reumatologia, onde é padrão de cuidados combinar produtos clássicos com produtos novos ou manter juntos os produtos clássicos.
Dr. Gold: Exatamente. Os reumatologistas são os campeões em combinar medicamentos. Os velhos, os novos, os anticorpos monoclonais com o velho metotrexato. Eles definiram também um tipo de primeira linha de tratamento, que é aquela usada em primeiro lugar, mas que são passíveis de combinação caso não possam controlar os surtos.
Vejo algumas combinações putativas para os injetáveis. Eu não seria tão confiante acerca da adição da imunossupressão clássica aos injetáveis mais antigos, como aqueles da primeira geração, mas talvez a adição de alguns imunomoduladores com um modo de ação diferente, putativamente sinérgico. Este seria um outro passo à frente.
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Cumulative probability of sustaineddisability progression at 2 years
IFN + Natalizumab IFN + Placebo
SENTINEL: IFNβ-‐1a IM mais Natalizumabe
• 1171 pacientes randomizados 1:1 para IFN + natalizumabe ou IFN + placebo por 2 anos • 1 caso de LMP durante o ensaio; segundo caso fatal depois de 2 anos de terminado o estudo
Probabilidade Cumulacva de Progressão de Incapacidade
Sustentada em 2 Anos TRA
P < 0,001 P = 0,02
Rudick RA, et al. N Engl J Med. 2006;354:911-‐923.
Combinação de Imunomoduladores: Lições do Manejo de Artrite Reumatoide
Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:492-‐509.
ObjeEvo não alcançado dentro de 6
meses
Tratamento inicial: metotrexato
Manter metotrexato, mudança de agente
biológico
Adicionar agente biológico
ObjeEvo não alcançado dentro de 6
meses
Desafios no Desenvolvimento de Produtos Subsequentes
Dr. Ziemssen: Mark, os novos biossimilares foram mencionados. É muito fácil entender que criar um fingolimode genérico parece ser mais fácil do que criar um IFN genérico ou um AG genérico. O que você acha que acontecerá com os biossimilares no futuro? Eles têm que mostrar dados mais específicos ou você os usaria sem nenhuma precaução?
Dr. Freedman: Existe também a questão se eu serei autorizado a usá-los. O Canadá é um país que sempre abraçou os genéricos. Quando se trata de uma doença como a EM, apenas chamar a um produto biossimilar – eu não acredito que algum de nós esteja confortável com isso, a não ser que alguém mostre alguns dados que indiquem que pelo menos o efeito biológico é o mesmo dos medicamentos padrão. Gostaria de ver algum teste clínico de eficácia, provavelmente até algum ensaio de RM.
Não há dúvida de que o que eles vão fazer é abrir o campo para nós. Quando essas drogas foram colocadas no mercado pela primeira vez e nós reconhecemos que não fomos capazes de controlar toda a atividade da doença com um imunomodulador, não foi surpreendente. O que fizemos? Combinamos com esteroides, combinamos com azatioprina, combinamos com metotrexato. Recentemente, combinamos drogas com um mecanismo de ação já conhecido.
IFNβ mais Teriflunomida
Vou falar sobre um estudo em que eu estive bastante envolvido de teriflunomida junto com interferon. Por que foram colocados juntos? Foi realmente uma questão de segurança. Nós não sabíamos se seria possível fazer uma boa transição de um para o outro. Havia uma preocupação com enzimas hepáticas. Nós juntamos as drogas rapidamente, uma revisão rápida com 6 meses, para ver se havia algo ali.
Para nossa surpresa, não só não houve uma preocupação em termos de segurança, mas vimos esta resposta sinérgica na RM dizendo que o IFN funciona de uma certa maneira e a teriflunomida funciona de outra. Você combina dois mecanismos que podem ser complementares e não precisa expor os pacientes a talvez mais agentes tóxicos. É possível controlar a doença desta maneira. Diversas novas possibilidades se abrirão se esses genéricos provarem ser biologicamente efetivos. Vamos vê-los em escala global e provavelmente passar a usá-los em combinação, do mesmo modo que os reumatologistas fazem.
Desafios no Desenvolvimento de Produtos Subsequentes
Schellekens H, et al. Regul Toxicol Pharmacol. 2011;59:176-‐183. Schellekens H, et al. AAPS J. 2014;16:15-‐21.
Projetado para efeito biológico
• Diferenças na imunogenicidade podem resultar em diferenças na segurança e eficácia • Bioequivalência não é suficiente para assumir a eficácia e segurança
Avaliação da eficácia
• Diferenças podem ser detectadas apenas através de uma metodologia compreensiva (por exemplo, expressão genéEca) • O impacto destas diferenças na eficácia/segurança não é conhecido
IFNβ mais Teriflunomida • 118 pacientes randomizados 1:1:1 para IFNβ (qualquer forma) + teriflunomida 7 mg ou 14 mg ou placebo por 24 semanas; 86 pacientes conEnuaram na extensão por 24 semanas
Freedman MS, et al. Neurology. 2012;78:1877-‐1885.
Redu
ção do
risco relacvo vs
IFN + Placebo
, %
*P = 0,0005; †P < 0,001
* †
Desenvolvimento do TV-5010: Estudos Clínicos e Pré-Clínicos de Curto Prazo Não Revelaram Preocupações
Dr. Ziemssen: Por outro lado, temos visto, especialmente com o AG, novas formulações criadas pela própria empresa.
Desenvolvimento do TV-5010: Estudos Toxicológicos de Longo Prazo Revelaram Preocupações
Eles demonstraram um impacto negativo. O programa de desenvolvimento do tratamento parou porque pequenas mudanças foram realmente responsáveis por efeitos adversos severos.
Desenvolvimento do TV-‐5010: Estudos Clínicos e Pré-‐Clínicos de Curto Prazo Não Revelaram Preocupações • AG como produto subsequente produzido através de uma pequena mudança no processo de fabricação original de AG
• Primeiros estudos clínicos – Perfil de eficácia semelhante ou melhor em estudos pré-‐
clínicos em comparação com o AG original
– Não há preocupações em estudos de toxicidade de curto prazo (13 semanas) em ratos
– Boa segurança global e tolerabilidade em 2 pequenos ensaios clínicos de fase 2 de 9 meses
De Stefano N, et al. Mult Scler. 2009;15:238-‐243.
Desenvolvimento do TV-‐5010: Estudos Toxicológicos de Longo Prazo Revelaram Preocupações
• Programa foi encerrado devido a preocupações com a segurança dos pacientes[a]
• Estudos toxicológicos do TV-‐5010 mostram que pequenas variações na fabricação de glaErâmer pode conduzir a efeitos tóxicos significaEvos[b]
a. Varkony H, et al. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:657-‐668. b. Ramot Y, et al. Toxicol Pathol. 2012;40:40-‐54.
Macacos (52 semanas)
• Reações no local de aplicação da injeção • Morte
Ratos (26 semanas)
• Fibrose no Ügado • NefropaEa • Reações no local de aplicação da injeção • Morte
Enfrentar os Desafios no Desenvolvimento de Produtos Subsequentes: Guia Regulatório
É por isso que temos que ser cautelosos e obter mais dados. Caso contrário, não estaremos seguindo nossas próprias regras. Gostaríamos de ter eficácia e segurança a longo prazo, e se usarmos biossimilares que não tiveram tais características provadas, deixaríamos de lado nossas regras de eficácia e segurança de longo prazo.
Dr. Hartung: Concordo.
Conclusões
Dr. Ziemssen: Hans-Peter, nós iremos usar os injetáveis dentro de 10 anos?
Dr. Hartung: Eu não sei em quantos pacientes, mas eu acredito que eles vão continuar a ser uma parte do nosso arsenal terapêutico. Estou convencido disso, mas não me comprometeria por um prazo de 10 anos.
Dr. Ziemssen: Ok, 10 anos é um período de tempo muito longo. Existe um lugar para injetáveis de primeira linha lá?
Dr. Gold: Há certamente um lugar claro para os injetáveis de primeira linha e de primeira geração.
Dr. Ziemssen: Você concluiria que os injetáveis vão continuar sendo a base de todo os tratamentos?
Dr. Freedman: Sim. Eu não acredito que eles serão extintos já. Assim como nós aprendemos sobre alguns dos novos produtos, talvez a segurança de longo prazo se torne uma preocupação. Eu penso que haverá uma difusão dos agentes em que todos poderão confiar no que cabe à segurança e eficácia contínua, e veremos isso nos próximos anos.
Dr. Ziemssen: Temos visto que o IFN e o AG têm um longo histórico de dados com relação à segurança e eficácia. Por causa disto, penso que eles serão utilizados nos próximos anos. Eles ainda são uma plataforma dentro da nossa atual terapia contra a ES, embora tenhamos outras terapias disponíveis que tornam possíveis escolher o tratamento certo para os pacientes. É bom ter disponíveis dados como estes, especialmente para pacientes em início de tratamento, já que o argumento da segurança a longo prazo é muito importante.
Enfrentar os Desafios no Desenvolvimento de Produtos Subsequentes: Guia Regulatório
Estudos Pré-‐Clínicos
• Estudos analíEcos e farmaco-‐toxicológicos in vitro e in vivo para avaliar a similaridade • Revisar os dados do ponto de vista do impacto potencial sobre a eficácia e segurança
Estudos Clínicos
• Estudos FC e FD para demonstrar a comparabilidade • Estudos clínicos estaEsEcamente adequados, randomizados, comparaEvos com grupos paralelos para confirmação de desempenho clínico comparável (equivalência)
Website da EMA.
Conclusões
• Plataforma de injetáveis conEnua sendo uma parte importante do arsenal terapêuEco para EM • Eficácia e segurança de longa data com AG e IFNβ • A seleção do tratamento deve ser individualizada para oEmizar resultados
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Abreviaturas
ABCR = Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Rebif®
AG = acetato de glatirâmer
BRA = bloqueador de receptor de angiotensina
EA = evento adverso
ECA = enzima conversora de angiotensina
ECTRIMS = Comitê Europeu Para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla
EDP = exacerbação definida no protocolo
EDSS = Escala de Incapacidade Funcional Expandida
EM = esclerose múltipla
EMA = Agência Europeia de Medicamentos
EMCD = esclerose múltipla clinicamente definida
EMPS = esclerose múltipla progressiva secundária
EMRR = esclerose múltipla reincidente-remitente
ENDP = exacerbação não definida no protocolo
ESC = Sociedade Europeia de Cardiologia
ESH = Sociedade Europeia de Hipertensão
FC = farmacocinética
FD = farmacodinâmica
IC = intervalo de confiança
IFN = interferon
IFN-Peg = interferon peguilado
IM = intramuscular
JNC = Comitê Nacional Conjunto
LMP = leucoencefalopatia multifocal progressiva
mITT = intenção de tratar alterada
MPVC = mudança percentual no volume cerebral
OMS = Organização Mundial de Saúde
q2s = cada 2 semanas
q4s = cada 4 semanas
rGd = realce por gadolínio
RM = imagem por ressonância magnética
RR = risco relativo
SC = subcutânea
SCI = síndrome clinicamente isolada
TMD = terapia modificadora da doença
TR = taxa de risco
TRA = taxa de reincidência anual
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Para suporte técnico, contate [email protected]
A atividade educacional apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser pretendida.
O material apresentado aqui não reflete necessariamente as opiniões da WebMD Global, LLC ou das empresas que apoiam o programa educativo no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para utilização na Europa e utilizações fora das indicações para produtos aprovados. Um profissional de cuidados de saúde qualificado deve ser consultado antes de usar qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem verificar todas as informações e dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional.
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