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REAÇÕES CUTÂNEAS À DROGAS NA INFECçÃO PELD HIV

Maria Fernanda Vieira dos SantosResidente 22 ano Hospital Emilio Ribas

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Reações Cutâneas à Drogas na Infecção pelo Hiv

I -) Introdução (conceito, hitopatologia, Quadro Clinico e tratamento das principais

lesões descritas no texto).

11 -) Considerações Gerais

111 -) Principais drogas implicadas.

IV -) Mecanismo Fisiopatológico

Referências Bibliográficas

INTRODUÇÃO

I-) A necrólise tóxica Qk Sindrome de Lyell é sindrome bolhosa estrema-mente grave, frequentemente fatal, desencadeada por drogas, infecções virais, estafilococcias entre outros ou, pode ser idiopática. As drogas são importantes agentescausais (principalmente dipirona, fenilbutazona, sulfas, hedantoi 'cos e barbitúricos)Ela ocorre mais em adultos. A erupção cutânea é precedida de fase prodomíca com mal

A _ I

estar, febre, hipersensibilidade cutanea e inflamaçao superficial de conjuntivas,p~pebras, orofaringe, geni tais e às vezes alterações gastrointestinais. A erupção cutânea inicia-se por eritema nas grandes pregas, e dai ocorre a necrose explosiva dapele. Formam-se bolhas flácidas com desprendimento de extensos retalhos cutâneos (semelhante ao grande queimado). Paralelemente, tem-se lesões mucosas, febre alta etoxemia. A clivagem é subepidérmica, e ao citológico há células epiteliais com gran-des núcleos e células inflamatórias.

A Sindrome de Stevens-Johnson é uma forma grave e eventualmente fatalde eritema mul tiforme bolhoso, ocorre mais em crianças e adultos jovens. As causas I

podem ser várias, sendo as drogasr'de maior importância: sulfadimetoxina, sulfásoxa-zol, analgésicos, barbitúricos, hidantoinas e antibióticos (principalmente a penici-lina). Também as infecções virais e bacterianas podem ser a etiologia. As alteraçõesmicroscópicas são fUndamentalmente epideÍmicas, com clivagem subept.dermí.caou intra-ept.dermí.ca,há degeneração hí.drópí.cada camada basal. A erupção cutânea caracteriza-se por acometimento cutâneo-mucoso múltiplo precedida de febre, mialgia, ~tralgiaetc. A área mais acometida é a boca, mas outras mucosas podem ser atingidas. As le -sões cutâneas são do tipo eritema polimorfo, desde macul.o-papul.asaté púrpura ebolhas.

O tratamento das duas sindromes consiste no isolamento do paciente paraprevenção de infecções e evitar o risco de contato com drogas do ambiente. Deve -semanter o equilibrio hidroeletrolltico, sendo fUndamental o uso de antibióticos sis-

têmicos (não usar drogas previamente usadas pelo enfermo). Às vezes pode-se usar

corticóides.

11-) Este texto foi organizado à partir de resumos de vários artigos daliteratura dermatológica mundial, dando-se maior ênfase aos aspectos etiopatogênicos(infelizmente ainda não bem definidos) e principais drogas implicadas. Preferi -naome ater à descrição detalhada dos casos publicados, evitando assim, tomar esta monografia cansativa e extensa.

As referências bibliográficas encontram-se no final deste.

111-) A literatura dermatológica mundial guarda vários relatos de casosde pacientes infectados com HIV e reações cutâneas adversas ~drogas. são relatadoscasos tanto em adultos como cr-í.ançase as drogas implicadas são várias, embora algu-mas com maior frequência.

As reações cutâneas descritas vão desde o eritema multiforme até rea -- , * "çoes mais severas como as Sindromes de Lyell, Steven johnson e Necrolise Epidermica

Tóxica (I~T)t nem sempre havia relato prévio de atopia ou de reações de hipersensib!lidade à drogas, inclusive a suspeita.

Os casos foram confirmados por biópsia de pele e às vezes reação deimunofluorescência, além do quadro cltnico.

Infelizmente, a etiopatogenia de tais reações não pôde ser confirmada I

ainda, por faltarem estudos maiores e mais detalhados à respeito do assunto. Assim,na verdade temos apenas teorias que tentam explicar tais reações.

Ao menos sabemos que em pacientes infectados com o virus da Imunodeficiência Humana (HIV) tais reações às vezes raras, ocorrem com maior frequência que napopulação geral. Talvez a própria Stndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) sejaum fator predisponente, por razoes várias ainda não totalmente elucidadas .

*NOta: S. Lyell ou NET.

É importante notar, que os pacientes com AIDS são expostos a múltiplas

drogas no decurso de sua doença e tratados por longos periodos, dificultando muitas

vezes, separar qual seria a droga responsável pela reação adversa e a relação com ograu de imunodeficiência. Sabe-se que mais de 5~fo dos individuos infectados pelo HIVdesenvolverão pneumonia por P. carinii, dos quais 2~fo morrerão, à despeito da terapia.

Como ~teriormente citado, nem sempre há história prévia de reaçoes ma-culopapulares à drogas ou à drogas: em questão. Em uma instituição, tal padrão demúltiplas reações à drogas foi visto em 12% dos pacientes com AIDS, o que não provaa relação entre reações cutâneas prévias e o desenvolvimento de Sindrome de StevensJohnson (SJS) ou NET, mas como tal sequência parece frequente nestas séries de estu-dos, seria prudente considerar uma dada reação prévia a certa droga, como fator derisco para o desenvolvimento destas duas graves reações (13). O importante nestes casos é encontrar terapêutica alternativa, o que pode ser dificil.

Embora seja consenso que a reação prévia à droga é fator de risco, devendo-se evitá-la se possivel, especialmente se houve graves reações, há apenas poucos'casos publicados de NET recorrentes com a reintrodução da mesma droga.

As reações alérgicas na pele podem ser consideradas como resultado entrea combinação de fatores do hospedeiro, e fatores facilitadores do meio ambiente. Frequentemente não é possivel especificar a droga ou o mecanismo patogênico responsávelapenas baseando-se no quadro clinico, porque a pele responde à uma ampla variedadede estimulos CQ~ por exemplo, infecções virais, candidiase, S. Kaposi com limitadavariação dos padroes morfológicos.

Como nos individuos normais, a erupção relacionada à droga mais comumen,te vista em pacientes com AIDS , e o exantema morbiliforme generalizado, que caracte

risticamente desenvolve sete a dez dias apos iniciada a terapia, e rapidamente resolve com a suspensão de agentes precipi tante. Tal tipo de reação, frequentemente prur~ginosa, é clinicamente similar à outras erupções morbiliformes à drogas, do mesmo ~do que aquelas vistas em pacientes com mononucleose que receberam ampicilina. Histo-

Centro de Refer8t1ci.:: :" T'::i:12v.?nto - DST/AIOS

BIBLiO'l"~CA

logicamente, um infiltrado perivascular superficial principalmente composto de linfócitos e histiócitos, está frequentemente presente. Sinais e sintomas associados (f~bre, granulocitopenia/trombocitopenia, alterações da função hepática) tem sido relatados nas reações 'as sulfonamidas • Comparativamente, poucos relatos de reações ..

a

drogas no HIV apresentam quadro cLirií.co de vasculite, urticária e/ou anafilaxia, masreações mais severas têm sido publicadas13 (SJS, Lyell ou NET) .em adultos e criançasinfectadas pelo HIV.

são ainda descritas como reações adversas, urticária (poucos relatos),aftas severas pelo interferon, psudolinfoma por hidantoinas, eritrodennias por cito~táticos e AZT.

Em pacientes com neoplasias e enfennidades hamatológicas, observa-se maisou menos ~~ de reações de hipersensibilidao8 à fârmacos, esp«ialmente sulfas e deriva-dos. Em pacientes com AIDS com ou sem Kaposi a incidência de toxicodennia associadaà administração de sulfatrimetoprim seria de mais ou menos 6~~ segundo Mitsuyasu eCols (4) ou seja, quase dez vezes mais alta.

Segundo Arnadt et al (5) a preval.encí.atotal estimada de reações alérgi-cas de pele, induzidas por drogas é de ~~ na população geral, mas a real frequênciade hipersensibilidade à drogas é da ordem de 3 p~lOOO ( à exceção dos Beta lactâmi-cos , cotrimoxazol, corticotrofina, eritromieina que causam reações em mais de ~~dos casos).

Segundo, alguns estudos, os efeitos adversos vistos em individuos recebendo múltiplas drogas, ocorriam de 1 a 21 dias (média 8 dias) após o inicio da terapiacom a droga suspeita.

Pacientes com AIDS e neurotoxoplasmose parecem ter particulannente, altorisco de desenvolverem reações adversas, sugerindo que cofatores tais como a infecçãopossam influenciar na ocorrência de tais eventos.

Parece notório, que as drogas mais comumentes implicadas nas reaçõesadversas são as sulfonamidas usadas no tratamento ou profilaxia da pneumocistose pulmonar, na neurotoxoplasmose entre outras infecções. Segundo pesquisadoes franceses ,

elas foram a causa de NET em 17 (25%) de 68 casos na população geral. Este mesmo g~po encontrou que as Sulfonamidas eram a causa de todos os casos de SJS e NET em pes-soas com HIV, sugerindo uma prevalência de 12 casos por 1500 pessoas com AIDS ou 0,8%(2). Neste estudo, as sulfas são a causa mais comum de SJS ou NET, mas outras drogas

podem estar implicadas. O prognóstico relacionou-se com a extensão do envolvimentocutâneo, com morte sobrevindo em dois de três pacientes com NET e em nenhum pacien -te com SJS.

-Os quadros de reaçao ao cotrirnoxazol descri tos por Godin (9) e Jaffe (10)não se relacionaram com a dose e nem com tratamentos prolongados. Além disso, tantoa média de idade como o grau de depressão imunológica (coeficiente T4/T8) eram simi-lares aos pacientes que não desenvolveram toxicodermia stlgerindo que alguma outra ~ma do sistema imunológico (não identificada) deve ser alterada ou diminuida.

Parece que as sulfas de meia vida longa (sulfadoxina) têm particular ri~co, mas as de vida curta e média (ex, sulfadiazina) não são isentas de risco. Quandose utilizam a sulfadoxina-perimetamina na profilaxia da pneumonia por P.carinii, tambem se observam um grande número de reações adversas, às vezes severas.

Também são descritas reações à outras drogas: tuberculostáticos, tetraciclina e penicilina (rr), além de d&fenil hidantoinas (12), carbamazepina e ní.s'tal ínato{>ica; sendo que esta parece dever-se em parte, ao pequeno grau de absorção da nis-tatina no intestino. Num estudo no Zambia(ll) drogas como a isoniazida, tiacetazona,rifampicina e estreptomicina usadas no tratamento da tuberculose, foram responsáveispor alguns casos de SJS (02 com evolução letal). A estreptomicina e a tiacetazona foram as suspeitas.

É relato no J. Infect. Dis. um caso de Sindrome de Lyell associada ao usoda rifampicina para tratamento da tuberculose, em um motorista de taxi na África oe~te (8obo Dioulasso). A rifampicina foi responsabilizada pelo quadro, uma vez que areação ocorreu 48 horas após o inicio do tratamento, e no novo esquema foi substituida pelo etambutol (1) sem nova reação adversa.

Kovacs et al (11) compararam características clÍní.cas de 49 episódios de

pneumocistose em pacientes com AIDS, com outros 39 pacientes com outros ti-pos de imunossupressão. Pacientes com AIDS tiveram uma incidência substancialmentemaior de efeitos colaterais tóxicos à sulfametoxazol-trimetoprim. Rashs quase sempreseveros ocorreram em pacientes com AIDS, mas não em outros com diferentes doenças imu

-nossupressivas que nao a AIDS.Também são documentadas reações adversas à outras drogas que não sulfa-

trimetoprim, como por exemplo trimetropim e dapsona usados na pneumocistose. Basea -do na fanmacocinética do trimetoprim e da dapsona, e no tempo decorrido péU~a a reso-lução do rash, concluiu-se que o rash era mais comumente associado ao trimetoprim.

Ainda com o uso de pirimetamina e sulfadoxina ou da pentamidina, na profi-laxia da pneumocistose, foram observados severos efeitos colaterais. Com a pentamidinaporem , a incidência de reações cutâneas adversas foi mais baixa.

A associação amoxacilina e clavUlonato pode também causar reações cutâ -neas no HIV (15).

Mac Neely et al (16) relataram ocorrência considerável de erupção macul~papular e de ulcerações em pacientes com HIV, que estavam em uso de um novo análogoda nucleo~ideo 2',3' dideoxicitidina. A ocorrência foi significativa (14 de 20), le-vando-se em conta a escassez de reações cutâneas adversas com o nucleosideo análogodo azidotimidine, ilustrando que a taxa de reações com uma droga em particular, -naapode ser prevista baseando-se na semelhança estrutural com outros compomentes.

Apesar da experiência acumulada, dados sobre a incidência e mecanismoetiopatogênico precisa de reações adversas c~tâneas à drogas, em individuos com HIV,são limitados. A maioria do conhecimento atual vem de relatos de p~quenas séries decasos. Além disso, tais estudos focalizaram certos tipos de populações oupopulaçõesmuito limitadas. Assim, a incidência de efeitos colaterais que surge de tais estudosmostra apenas uma estimativa do problema e deixa muitas dúvidas a serem respondidas.

IV-) Considerando mecanismos imunopatológicos, as alergias da pele podem

ser mediadas por anticorpos (reação tipo I, 11 e 111 de Gell e Coombs), ou mediadas

por células (tipo IV). Ma prática entretanto, tais reações não ocorrem necessaria -

mente separadas.

As pápulas urticariformes e as lesões cutâneas eczematosas observadas em

pacientes com AIDS, podem ser atribuidas aos mediadores tipo I, caracterizada pela

produção de anticorpos (principalmente IgE) em resposta a sensibilização pelo aler-

geno. A produção de anticorpos depende exclusivamente, do linfóci to B, e é modulada

por complexos mecanismos reguladores, envolvendo diferentes subpopulações de células

T e macraf'agos , Esta regulação resulta do equí.Llbr-í.o entre a atividade dos linfóci tos

T helper e T supressors.

Alguns estados de imunodeficiência (pe dermatite atópica), podem ser acom-

panhados por um aumento de IgE e uma redução nas células T supressoras. Em alguns p~

cientes com AIDS foram encontrados altos titulos de IgE entretanto, são necessárias

outras medidas para se relacionar titulos de -:imunoglobulinas (Ig) com grau de imuno

deficiência.

Farthing et aI (6) relataram vasculite por imunocomplexo com púrpura, em

alguns pacientes com AIDS. A biópsia de pele revelou padrão leucotitoclástico clássi-

co, com deposição de complemento nos vasos. A imunofluorescência indireta foi positl

va usando-se soro com alto titulo de virus da imunodeficiência humana (HIV), sugeri~

do que talvez o virus fosse a origem do antigeno nesta vasculite por imunocomplexo.

Por outro lado, há numerosos outros ant Ígenos tais como drogas, que podem causar uma

reação tipo 111. Talvez uma reação citotóxica, mediada imunologicamente, pudesse ex-

plicar alterações cutâneas como as que ocorrem na I\]ET,e também certos distúrbios he

matológicos (anemia e linfopenia)7.

Outros relataram na NET (8) uma redução na relação OKT4/0KT8 com diminui

ção nas células T helper (OKT4). Em pequena série 'de Battegay et aI (15) a ocorrên -

cia de rash associou-se com ·baixa contagem de T4. Contagem abaixo de 200 por microli

tro era presente em 16 pac.íerrtes asdos quais tiveram rash; e apenas 1 de 9 pacientes

com T4 maior que 200/microlitro desenvolveram Rash.,De qualquer modo, doença progressiva pelo HIV e numeros mais baixos de

T4 podem estar associados com outras dermatoses não infecciosas, ou aumento da irrita-bilidade cutânea no geral. Assim, uma correlação causal direta não é necessariamenteimplicada, sendo necessário mais estudos, bem como a caracterização dos fatores en -volviàos na fisiopatologia de tais reações.

Hipoteticamente, infecções por citomegalovirus e Epstein Barr poderiapredispor a rash cutâneo análogo ao que ocorre após a administração de ampicilina, nainfecção pelo E.Barr ou mononucleose pelo citomegalovirus. Teoria esta, ainda nãocomprovada.

Por que é a infecção pelo HIV muito diferente de outros estados de imunodeficieência, com relação ao risco para reações cutâneas adversas? Parte da resposta,pode residir na natureza das drogas prescritas, por exemplo na toxoplasmose, ondeusa-se sulfadiazina-pirimetamina assoaiada à anti:·convulsivantes.Drogas estas, sabi-damente de maior risco para a SJS ou NlilT; a infecção pelo toxoplasma por si, deve; serquestionada como cofator direto, ou será o mecanismo responsável por tais reaçõesimunológico?

Apesar de não se poder demontrar o mecanismo tmmo'lógí.co, há dados afavor desta teoria; tem-se detectado complexos imunes no sangue de pacientes afetados,e depósitos de I@~ e complemento na parede dos vasos superficiais da derme e nas cé-lulas basais da epiderme por técnica de imunofluorescência direta. Outro dado afavor do mecanismo imunológico) reside no fato de as reações adversas à farmacos seremmais frequentes em imunodeprimidos. E o fato do grau de depressão imunológica ser similar nos pacientes infectados com o HIV que desenvolveram farmacodermia e nos quenão, indicaria que o sistema imune talvez sofra alterações desconhecidase independentesdo número de linfócitos T4/t8 facilitando o aparecimento de reações de hipersens!bilidade à drogas.

,Voltando a teoria do mecanismo por imunocomplexos cito a seguir, umcaso de SJS por uso de carbamazepina.

A carbamazepina é um farmaco usado no tratamento da epilepsia, neuralgia

do trigênio e sindomes depressivas. Há relatado no serviço de dermatologia da Hospi-tal Universitário de Madri, um caso de SJS após três meses de seu uso, em i pacientecom HIV e distúrbios neuróticos; sendo que chama a atenção nesse caso, a positividadepara IgG, IgM e 63 nas células basais da.epí.derme necrática e na membrana basal,fatoobservado anteriormente, em raras ocasiões e~ algumas toxicodermias mais graves comoa NET.

- ,De qualquer modo, nao se sabe ao certo os mecanismos responsaveis pelaNET e SJS. E em recente revisão sobre NET, nota-se que as sulfonamidas são as drogasmais frequentemente envolvidas colaborando com quase um terço dos casos de NET rela-cionada à drogas (17), e a teoria de que parece ser esta uma reação de HS (hipersensi-bilidade), baseia-se apenas em argumentos indiretos portanto, hipotética.

Alguns autores sugerem ainda, que regimes combinados de tratamento, po -dem resultar em titulos plasmáticos mais altos das drogas separadamente e, tambémnum aumento das reações tóxicas.

Quanto a etiologia da SJS, considerada rara e forma severa de eritemamultiforme, esta permanece também desconhecida. Mas sabe-se que muitos agentes podemprecipitar o quadro; infecções por herpes simples, micop 1asma , medicamentos (sulfon~rnideos , etc).

Finalmente, a incidência de reações cutâneas à drogas em pacients comAIDS tratados com sulfa-trimetoprim é relatada ser consideravelmente mais baixa naÁfrica, Hai ti e em pacientes americanos negros, o que pode sugerir uma susceptibili-dade genética diferente para tal reação ou simplesmente, refletir diferenças de pes-quisa.

Uma pesquisa que respondesse muitas destas questões, consistiria de umgrande estudo de coorte prospectivo, usando-se pessoas infectadas pelo HIV por umperiodo extenso, incluindo-se pesquisa relevantes dos parâmetros anteriormente menc!onados. Outra forma (menos complexa) seria determinar a incidência, agentes causais,severidade e prognóstico das reações cutâneas adversas à associação de drogas na

infecção pelo HIV, através de um estudo em larga escala baseado na população, no qualrelatos médicos, estudos da prescrição médica seriam avaliáveis, completamente revisa-dos e, correlacionados com o estado do HIV, uso de AZT, CD4 e outras medidas do estado imune e indicação para terapia.

Haveria inÚmeras dificuldades, especialmente quando se tratasse de tera-pia com múltiplas drogas, e quando pacientes estivesse predispostos a uma variedadede outras patologias intercorrentes, incluindo infecções que pudessem agir como cofator ou causar erupções cutâneas difice~s de distinguir das reações à drogas.

Uma descrição mais acurada de reações adversas à drogas em individuos comAIDS, resultante de tais estudos, ajudaria os médicos a pesar os riscos estimados ebeneficios de tratamento, e os habitaria a fazer escolhas em conjunção com seus pa -cientes, o que maximizaria a qualidade de vida destes.

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