MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

Reações Cutâneas Medicamentosas Graves

Teresa Rocha de Oliveira up201505166@edu.icbas.up.pt

M 2021

Reações Cutâneas Medicamentosas Graves

Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de

Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Teresa Rocha de Oliveira (up201505166)

Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina

Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira nº228, 4050-313 Porto

Endereço eletrónico: up201505166@edu.icbas.up.pt

Orientador: Mónica Caetano

Assistente hospitalar graduado do Serviço de Dermatologia – CHUP

Afiliação: Centro Hospitalar e Universitário do Porto, Serviço de Dermatologia

Endereço: caetanomonica@netcabo.pt

Coorientador: Tiago Torres

Assistente hospitalar do Serviço de Dermatologia - CHUP

Afiliação: Centro Hospitalar e Universitário do Porto, Serviço de Dermatologia

Endereço: torres.tiago@outlook.com

i

Agradecimentos

Desde já, afirmo que o meu percurso académico não chegaria a este ponto se

trabalhasse de forma una, sozinha no meu canto. Todas as pessoas que me rodearam e

influenciaram de forma positiva contribuíram, de certa forma, para escrever esta tese de

Mestrado.

Primeiramente, agradeço à doutora Alexandra Rodrigues, interna da minha

orientadora, doutora Mónica Caetano, que foi uma mais valia pelas dicas, paciência e

perspicácia para atender às eventuais dúvidas sobre a temática. Ambas são pessoas que

motivam e inspiram pelo vasto conhecimento.

Um agradecimento especial aos meus pais e aos meus avós por proporcionarem

um meio confortável e equilibrado que me permitiu focar devidamente no estudo.

Por fim, à minha querida irmã, que sempre me inspirou dentro e fora da área de

Medicina.

ii

Resumo

Introdução: As reações cutâneas medicamentosas são efeitos indesejados aos fármacos,

com expressão mucocutânea, resultado de uma resposta imunológica ou inflamatória

inapropriada. As formas graves incluem o Síndrome de Stevens-Johnson, Necrólise

Epidérmica Tóxica, o síndrome Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

e a Pustulose Exantemática Aguda Generalizada.

Objetivos: Os objetivos desta revisão bibliográfica incluem rever sistematicamente os

artigos mais recentes sobre as Reações Cutâneas Medicamentosas Graves, englobando

a caracterização destas entidades patológicas quanto à clínica e às interações

farmacológicas, dando ênfase, também, aos novos achados acerca da fisiopatologia e do

tratamento destas doenças.

Metodologia: Para a realização desta dissertação, procedeu-se à elaboração da revisão

de literatura sobre o tema, utilizando a plataforma de dados eletrónicos, MEDLINE-PubMed

entre outubro de 2019 e janeiro de 2020. Todos os artigos foram revistos e os relevantes

foram incluídos no texto final.

Desenvolvimento: A maioria das reações cutâneas medicamentosas são benignas. No

entanto, em alguns casos, indivíduos com predisposições específicas sob terapêutica

farmacológica com medicamentos com potencial de causar este tipo de reações graves,

podem apresentar um curso clínico complexo, por vezes com atingimento da pele e das

mucosas, que exija a hospitalização e cuidados de suporte apertados. O diagnóstico é

clínico, sendo tipicamente um diagnóstico de exclusão, tornando-se particularmente difícil

pela ausência de exames complementares de diagnóstico que pudessem ser auxiliares. O

prognóstico depende principalmente da suspensão imediata do fármaco suspeito em todas

as formas de reações cutâneas medicamentosas graves. Quanto ao tratamento, depende

da reação per se e do seu grau de gravidade, apesar de ser essencialmente um tratamento

de suporte. Estudos emergentes pesquisam novas formas terapêuticas, tanto para a

Necrólise Epidérmica Tóxica, com taxas de mortalidade que podem rondar os 30%, como

para o síndrome Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.

Conclusão: As reações cutâneas medicamentosas graves podem condicionar o

desenvolvimento de sequelas a curto e longo prazo, as quais estão diretamente associadas

ao conhecimento dos clínicos na altura da admissão do doente e do timing da suspensão

do fármaco. É importante identificar os medicamentos causadores, permitindo colocá-los

iii

sob fármaco-vigilância e evitar outros que possam causar reações de reatividade cruzada

nesses mesmos indivíduos.

Palavras-chave: “Drug Hypersensitivity Syndrome”; “Drug-reaction with eosinophilia and

systemic symptoms”; “Acute Generalized Exanthematous Pustulosis”; “Stevens-Johnson

Syndrome”; “Toxic Epidermal Necrolysis”.

iv

Abstract

Background: Drug hypersensitivity reactions can present in various forms. In most cases,

they are presented as a generalized maculopapular exanthema, which is usually benign

and self-limited after the withdrawal of the causative agent. However, in a small fraction of

these cases, the reactions can be severe and possibly life-threatening, including: Acute

Generalized Exanthematous Pustulosis, Stevens-Johnson Syndrome, Toxic Epidermal

Necrolysis and Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms.

Objectives: The purpose of this literature review is to alert the medical community to the

existence of severe cutaneous adverse reactions to drugs, emphasizing its clinical course

and prognostic value of the early recognition and diagnosis of these reactions. It is intended

to describe a complete and integrated approach, encompassing the characterization of

these pathological entities, its assessment and structuring of targeted and appropriate

intervention.

Methods: To carry out this dissertation, the literature review on the topic was elaborated,

using the electronic data platform, MEDLINE-PubMed between October 2019 to January

2020. The following keywords were used, in english, isolated or combined: “Drug-reaction

with eosinophilia and systemic symptoms”, OR “DRESS Syndrome”, OR “Acute

Generalized Exanthematous Pustulosis”, OR “Stevens-Johnson Syndrome”, OR “Toxic

Epidermal Necrolysis”, OR “Lyell's Syndrome”. It was intended to select original research

articles from the last ten years, based on the title and the underlying abstracts.

Development: Even though these reactions are rare compared to the overall spectrum of

entities caused by particular medication, they have the potential to cause chronic sequelae

if the physicians aren’t informed or prepared to deal with their acute presentation, correct

identification and early drug withdrawal. After the clinical examination and diagnosis, it’s

required close support with symptomatic care, cutaneous and mucous membrane care,

fluid-loss treatment and analgesia, according to the severity of the disease.

Therefore, in this review, we will give an overall concise presentation on phenotypic

characteristics, pathomechanisms, new information on emerging studies about

pharmacogenomics, as well as the treatment of each severe reaction.

Conclusion: Severe cutaneous reactions to drugs require a multidisciplinary approach.

Immediate withdrawal of potentially causative drugs is mandatory. The knowledge of the

treating physician is vital in the early diagnosis and specific management of these reactions,

in order to prevent or limit long-term sequelae. It’s important to identify the culprit drug,

v

avoiding the re-exposure of certain pharmacological molecules with similar structures, in

order to prevent eventual cross-reactivity. As for the treatment, it will depend on the entity

in question but, at the moment, the basis is supportive treatment.

Keywords (MESH words): “Drug Hypersensitivity Syndrome”; “Drug-reaction with

eosinophilia and systemic symptoms”; “Acute Generalized Exanthematous Pustulosis”; “Stevens-Johnson Syndrome”; “Toxic Epidermal Necrolysis”.

vi

Lista de Abreviaturas

RCMG: Reação Cutânea Medicamentosa Grave

NE: Necrólise Epidérmica

SSJ: Síndrome de Stevens-Johnson

NET: Necrólise Epidérmica Tóxica

DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

PEAG: Pustulose Exantemática Aguda Generalizada

HLA: Antigénio Leucocitário Humano

AINEs: Anti-inflamatórios Não Esteróides

BSA: Body Surface Area

HIV: Vírus da Imunodeficiência Humana

GSTM1: Glutationa-S-transferase M1

SCORTEN: SCORe of Toxic Epidermal Necrosis

ALDEN: ALgorithm for Drug causality in Epidermal Necrolysis

CD: Cluster of Differentiation

FasL: Fas Ligando

TNF: Fator de Necrose Tumoral

TRAIL: Tumor necrosis factor-Related Apoptosis Inducing Ligand)

NK: Natural Killer

UCI: Unidades de Cuidados Intensivos

EVA: Escala Visual Analógica

Ig: Imunoglobulina

GCLC: Subunidade Catalítica Glutamato-Cisteína Ligase

HHV: Herpes-Vírus Humano

IBP: Inibidores da Bomba de Protões

IVIg: Imunoglobulinas Intravenosas

IL36RN: Gene Antagonista do Recetor da Interleucina-36

IL: Interleucina

G-CSF: Granulocyte colony-stimulating factor

vii

Índice Agradecimentos .................................................................................................................. i Resumo .............................................................................................................................. ii Abstract. ............................................................................................................................. iv

Lista de Abreviaturas ......................................................................................................... vi

Introdução .......................................................................................................................... 1

Reações Cutâneas Medicamentosas...................................................................... 1

Metodologia ........................................................................................................................ 2

Desenvolvimento ................................................................................................................ 2

1. Necrólise Epidérmica ........................................................................................ 2

1.1. Epidemiologia ...................................................................... 2

1.2. Clínica .................................................................................. 4

1.3. Imputabilidade Farmacológica.............................................. 5

1.4. Mecanismos Fisiopatológicos............................................... 6

1.5. Tratamento .......................................................................... 6

1.6. Diagnóstico Diferencial ........................................................ 9

2. Síndrome Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic

Symptoms……………….................................................................................. 10

2.1. Epidemiologia .................................................................... 10

2.2. Clínica ................................................................................ 11

2.3. Imputabilidade Farmacológica ........................................... 13

2.4. Mecanismos Fisiopatológicos ............................................ 13

2.5. Tratamento ........................................................................ 14

2.6. Diagnóstico Diferencial ...................................................... 15

3. Pustulose Exantemática Aguda Generalizada ................................................ 15

3.1. Epidemiologia .................................................................... 15

3.2. Clínica ................................................................................ 16

3.3. Imputabilidade Farmacológica ........................................... 17

3.4. Mecanismos Fisiopatológicos ............................................ 17

3.5. Tratamento ........................................................................ 17

3.6. Diagnóstico Diferencial ...................................................... 17

Conclusão.......................................................................................................................... 18

Bibliografia ........................................................................................................................ 20

1

Introdução

Reações Cutâneas Medicamentosas

As reações cutâneas medicamentosas correspondem aos efeitos colaterais

indesejados dos medicamentos com expressão mucocutânea. Estas reações incluem

várias apresentações semiológicas, não específicas à etiologia farmacológica, sendo que

o exantema maculopapular é a apresentação mais frequente, seguido pela urticária e

vasculite1.

O primeiro passo na gestão destas reações é a suspensão imediata do medicamento

suspeito2. Muitas das vezes o maior desafio clínico associa-se à imputabilidade

farmacológica em causa e, na maioria dos casos, não se identifica qual é o fármaco

culpado ou a relação com o quadro é considerada improvável3.

Por outro lado, numa pequena percentagem dos casos, a toxidermia manifestar-

se-á como uma reação cutânea medicamentosa grave (RCMG). A frequência destas

formas graves é de 2%1, e incluem: a Necrólise Epidérmica (NE) que inclui o síndrome

de Stevens-Johnson (SSJ), a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) e o síndrome de

sobreposição SSJ-NET, o síndrome Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) e, ainda, a Pustulose Exantemática Aguda Generalizada (PEAG).

Estas formas severas são consideradas reações de hipersensibilidade retardada4 -

mediadas por células ou do tipo IV - que apresentam grande variabilidade semiológica, não

específica à etiologia medicamentosa1. A sua heterogeneidade, no ponto de vista clínico,

pode ser explicada pela ativação de diferentes linfócitos T que secretam citocinas que

lesam as células cutâneas.

A incidência destas reações é baixa. No entanto, como apresentam o risco elevado de

sequelas crónicas graves, o diagnóstico precoce é essencial, tendo em vista a suspensão

imediata do medicamento2 e a instituição de tratamento adequado3.

Na NE os principais fatores de risco estabelecidos são a imunossupressão e as

patologias autoimunes, enquanto que em algumas populações se associam certos

genótipos do antigénio leucocitário humano (HLA) como fatores de risco. Todas as classes

de medicamentos podem causar uma reação medicamentosa cutânea, mas os mais

frequentes são os antibióticos, antiepiléticos, antineoplásicos, anti-inflamatórios não

esteróides (AINEs), alopurinol e os meios de contraste1.

O diagnóstico, portanto, é baseado na apresentação clínica, cronologia dos

eventos, medicação habitual ou eventuais fármacos recentemente introduzidos e a

exclusão dos diagnósticos diferenciais. Este processo diagnóstico permite que uma

relação causal seja estabelecida entre o(s) medicamento(s) e a dermatose. A declaração

2

de farmacovigilância é essencial no caso de erupção medicamentosa grave,

independentemente do medicamento envolvido, sobretudo se for um medicamento recente

ou que não seja classicamente associado a um risco cutâneo1.

O conhecimento acerca da reatividade cruzada entre medicamentos

estruturalmente relacionados ainda é rudimentar5, mas pode-se prevenir a reocorrência de

episódios graves se houver conhecimento prévio do clínico a respeito dos fatores de risco

do doente e da sua história medicamentosa.

Esta revisão tem como objetivo descrever as características clínicas das diferentes

RCMG, assim como os mecanismos imunopatológicos subjacentes, os avanços a nível de

epidemiologia e a sua relevância para eventuais screenings populacionais, as associações

fármaco-genómicas estabelecidas para cada doença e alguns dados acerca da reatividade

cruzada de medicamentos. Além do descrito, vamos comentar a informação referente ao

acompanhamento destes doentes na fase aguda, seja em contexto ambulatorial ou de

internamento, durante o tratamento sintomático e após a estabilização clínica.

Metodologia Para a realização desta dissertação, procedeu-se à elaboração da revisão de

literatura sobre o tema, utilizando a plataforma de dados eletrónicos, MEDLINE-PubMed

entre outubro de 2019 e janeiro de 2020. Foram utilizadas as seguintes palavras-chave,

em inglês: “Drug-reaction with eosinophilia and systemic symptoms”, OR “DRESS

Syndrome”, OR “Acute Generalized Exanthematous Pustulosis”, OR “Stevens-Johnson

Syndrome”, OR “Toxic Epidermal Necrolysis”, OR “Lyell's Syndrome”. Todos os artigos

foram revistos e os relevantes, na língua inglesa, foram incluídos no texto final.

Desenvolvimento 1. Necrólise Epidérmica

1.1. Epidemiologia

A NE engloba a NET e o SSJ sendo consideradas doenças raras que afetam

principalmente adultos do sexo feminino6.

Relativamente à incidência da NE varia entre 8,61-9,69/milhão de habitantes/ano,

1,46-1,84/milhão de habitantes/ano e 1,58-2,26/milhão de habitantes/ano para o SSJ,

síndrome de sobreposição SSJ-NET e para a NET, respectivamente7.

Segundo alguns autores, a doença é mais comum em adultos com idade inferior a 65 anos

e menos frequente em crianças8. Esta variabilidade etária também se associa com as taxas

de mortalidade, sendo que para a NET, nos adultos, aproxima-se de 30%8, contrastando

3

com as taxas de mortalidade na idade pediátrica, que variam entre 0 a 7,5%9. Em contraste

com a NET, estudos sugerem que o SSJ em adultos tenha uma mortalidade de cerca de

10%3.

A associação do grau de envolvimento da área de superfície corporal (BSA) e a

taxa de mortalidade é controversa dentro da NET. Enquanto que algumas publicações

relatam uma associação direta, outras não10–13. Como a NE torna-se frequentemente uma

doença multiorgânica, o BSA isoladamente não é suficiente para prever a mortalidade12,14.

Portanto, essas taxas deverão variar de acordo com outros fatores que vão além da

extensão da epidermólise, como por exemplo a idade.

Atendendo às predisposições conhecidas para a NE, sabe-se que o risco de

desenvolver uma reação adversa deste tipo aumenta até 100 vezes em doentes infetados

pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)15,16. O risco parece ser independente de o

doente estar ou não em terapia antirretroviral ativa. No entanto, nos doentes em terapêutica

antirretroviral, o sulfametoxazol/trimetoprima foi o medicamento que mais frequentemente

desencadeou NET17. A infeção por HIV também se associa a uma maior taxa de

mortalidade, principalmente em doentes com coinfecção HIV/tuberculose18.

Além disso, as neoplasias hematológicas, ósseas, do ovário, e algumas infeções

fúngicas, bem como as doenças autoimunes19 (exemplo do lúpus eritematoso sistémico),

presença de sépsis, pneumonia e tuberculose, tanto se relacionam com a NE como

também interferem diretamente na taxa de mortalidade nestes doentes20.

Curiosamente, a taxa de mortalidade não é afetada por infeções da pele7. Não foi

possível estabelecer uma relação clara do risco no caso de neoplasias do sistema nervoso

central, infeções por Mycoplasma, hepatite infecciosa e lesão renal aguda7. A infeção por

Mycoplasma pneumoniae foi associada principalmente à NE em idade pediátrica7.

Por fim, o desenvolvimento na área da genética nos últimos anos tornou possível

estudar a predisposição associada a alelos do HLA para algumas apresentações de

RCMG. Estes dados poderão ser usados no rastreio de determinadas populações de risco

que tenham uma maior incidência destas mutações, de forma a prevenir reações

idiossincráticas após a toma de medicamentos21. Em alguns países, tal como acontece em

Taiwan, nota-se uma maior incidência de RCMG, associando-se a uma elevada

prevalência de grupos com genótipos de HLA específicos22. As associações mais

importantes entre alelos HLA e a NE incluem o HLA-B*15:02 e a NE secundária a

carbamazepina22 em populações asiáticas e o HLA-B*58:01 e a NE secundária ao

alopurinol23.

Dentro dos polimorfismos de genes que se associam a taxas de metabolismo mais

lento, destacam-se o da glutationa-S-transferase, GSTM1, particularmente relacionado a

uma maior incidência de NE causado pela nevirapina24.

4

Adicionalmente, o gene que codifica o complexo enzimático CYP2C9*3 relaciona-se

também com um aumento do risco de NE secundária à fenitoína25.

1.2. Clínica A NE engloba o SSJ, associado a <10% de descolamento cutâneo, a NET, com

≥30% de área cutânea afetada e o síndrome de sobreposição SSJ-NET, que inclui as

situações intermédias, com 10 a 29% de descolamento cutâneo.

Como se tratam de reações de hipersensibilidade retardada, geralmente ocorrem entre 4

a 28 dias após a introdução do fármaco26. Em cerca de 30% dos casos nenhum agente

causador é identificado e em 15% a responsabilidade associada a um fármaco é

considerada improvável3.

Antes do aparecimento das lesões cutâneas típicas, num período de 1-3 dias, a

clínica da NE é caracterizada por febre, sensação de desconforto ocular e disfagia. Durante

este período podem ocorrer sintomas semelhantes aos da gripe, com febre >38ºC, e

sintomas do trato respiratório superior1. A dor cutânea geralmente precede as outras

manifestações cutâneas e pode ser um achado chave para o diagnóstico precoce27. Após

este período, surgem as lesões cutâneas que se distribuem inicialmente pelo tronco,

seguindo-se a região cervical, face e regiões proximais dos membros, geralmente

poupando as regiões distais dos membros superiores e inferiores28. No entanto, as palmas

das mãos e as plantas dos pés podem estar afetadas. Além destas lesões, ocorrem

erosões multifocais das mucosas oral, ocular e genital, afetando mais de 90% dos

doentes29. O epitélio do trato respiratório também está afetado em cerca de 25% dos

doentes com NET e lesões gastrointestinais (esofagite, diarreia, por exemplo) podem

ocorrer30. Estas erosões são responsáveis por dor, causando um grande desconforto para

o doente.

As lesões cutâneas primariamente apresentam-se como máculas purpúricas ou

vermelho-escuras, de base eritematosa, de tamanho e forma irregular, com tendência a

coalescer28. Durante esta fase e, na presença de erosões da mucosa, deverá levantar-se

a hipótese de progressão para um SSJ ou NET. Frequentemente é possível observar

lesões em alvo atípicas com centros escuros.

Com a evolução das lesões até um estado de epidermólise necrótica, ocorre uma mudança

de cor para uma tonalidade castanho-acinzentada3. Esta progressão pode ocorrer muito

rapidamente (em horas), ou demorar vários dias. A necrose da epiderme leva ao seu

destacamento da derme, o que origina o aspeto em “pele escaldada”, formando-se

posteriormente fluído entre as duas camadas, o que dá origem a bolhas (típicas da

doença). Estas bolhas têm características específicas: rompem facilmente (bolhas flácidas)

e o líquido do seu interior pode ser mobilizado lateralmente por uma ligeira pressão digital

5

sobre elas (Sinal de Asboe-Hansen). Apresentam também sinal de Nikolsky3 positivo:

descolamento da epiderme sob digitopressão lateral das bolhas.

As complicações oculares são frequentes, variando desde lesões da conjuntiva,

com hiperemia, erosões, edema conjuntival, fotofobia e lacrimejamento. As formas graves

levam a ulceração da córnea, uveíte anterior ou conjuntivite purulenta31.

A nível sistémico, vários casos de lesão renal aguda com microalbuminúria e proteinúria

significativa, por lesão glomerular e do túbulo proximal, foram descritos. Também ocorrem

desequilíbrios hidroeletrolíticos, alterações hematológicas, hiperamilasemia secundária à

necrose das glândulas salivares, lesão hepática e insuficiência respiratória7. A sépsis é a

principal causa de morte durante a fase aguda, e por isso é sempre necessário excluir a

sobreinfeção bacteriana ou viral.

O diagnóstico é clínico e pode ser auxiliado pela biópsia cutânea, não sendo

possível estabelecer-se através de exames laboratoriais ou de imagem.

A progressão da doença é limitada no tempo (7–10 dias) e o diagnóstico se for efetuado

dentro do período de 7 dias, após o início do quadro, resulta numa sobrevida mais longa,

em comparação com um diagnóstico mais tardio10.

Para prever a mortalidade desenvolveram um score de gravidade da doença para

NET – SCORTEN32 - com base em sete fatores de risco independentes para NE, que

incluem: idade >40 anos, existência de neoplasias, taquicardia, apresentação inicial com

descolamento cutâneo >10%, ureia sérica >10mmol/L, glicose sérica >14mmol/L,

bicarbonato sérico <20 mmol/L. A cada item associa-se um ponto. Quanto maior a

pontuação no SCORTEN, maior a taxa de mortalidade32. O SCORTEN representa um

score específico de gravidade para NET, cuja precisão na previsão de mortalidade foi

confirmada por diversos estudos, auxiliando na abordagem e encaminhamento para o meio

apropriado de gestão clínica. É importante referir que este score tem maior valor preditivo

quando utilizado nos primeiros 5 dias de apresentação clínica33,34. Até agora nenhum score

alternativo se revelou superior ao SCORTEN para o cálculo da mortalidade35.

1.3. Imputabilidade Farmacológica Todos os medicamentos suspeitos devem ser interrompidos o mais rapidamente

possível2. No entanto, deve-se conferir continuidade do tratamento médico a estes doentes

com uma alternativa farmacológica segura. Diversos fármacos estão descritos com clara

associação a NE: alopurinol, sulfonamidas, nevirapina, antiepiléticos da família das aminas

aromáticas, lamotrigina e AINEs, entre outros36.

É fundamental observar a cronologia precisa dos eventos que levaram à doença e

a cronologia da ingestão do medicamento no período anterior à admissão, comparando as

informações de todas as fontes possíveis (doente, família, médico de família, farmácia

6

etc.). A constituição de um cronograma de ingestão do medicamento é recomendado1.

O algoritmo específico ALDEN (ALgorithm for Drug causality in Epidermal

Necrolysis) foi validado para facilitar a avaliação individual da causalidade dos

medicamentos envolvidos na NE. Este algoritmo usa dados acerca do tempo desde a

administração do medicamento, a farmacocinética, a suspensão ou reintrodução do

medicamento, bem como a robustez da associação do mesmo (exemplo, medicamentos

de alto risco conhecido). O ALDEN, então, usa a identificação da causalidade de

medicamentos definindo-os como: “muito provável”, “provável”, “improvável” ou “muito

improvável” de induzir SSJ ou NET26.

1.4. Mecanismos Fisiopatológicos As RCMG pertencem ao grupo das reações de hipersensibilidade retardada, do tipo

IV4, mediadas por linfócitos T CD4+ e CD8+. Deste modo, são necessários alguns dias ou

semanas após a exposição ao antigénio para o início das manifestações clínicas. Ocorre,

assim, a ativação de linfócitos T efetores e reguladores que secretam citocinas que, por

sua vez, iniciam uma cascata inflamatória com libertação de mediadores pró-apoptóticos

conduzindo à lesão e morte dos queratinócitos. Uma forma conhecida dessa via de

sinalização trata-se da interação entre o Fas, um recetor celular transmembranar, com o

seu ligando (FasL), que inicia a cascata que culmina na apoptose. O FasL pertence à

família do fator de necrose tumoral (TNF) e análogos como o TRAIL (tumor necrosis factor-

related apoptosis inducing ligand) que, armazenados em lisossomas, são transportados

para os queratinócitos após a ativação dos linfócitos T.

Além disso, as moléculas citotóxicas mais relevantes são a perforina, a granzima B e a

granulisina37–39.

Se for realizada uma biópsia das lesões cutâneas, no contexto de NE, no exame

anatomopatológico e pela análise por imunofluorescência direta40 são visualizáveis os

ninhos de queratinócitos apoptóticos e a necrose de toda a extensão da epiderme,

associado a um infiltrado dérmico onde predominam os linfócitos. Também são

visualizáveis outras células citotóxicas como as NK e as T NK41.

1.5. Tratamento As estratégias para a gestão clínica da NE incluem necessariamente o tratamento

de suporte, com o objetivo de tratar a sintomatologia e evitar morbimortalidade a curto

prazo e sequelas graves a longo prazo42,43. A morte em fase aguda ocorre em cerca de

25% dos casos (10 a 40% dependem da percentagem de pele afetada). A principal causa

de morte é a sépsis e/ou a falência multiorgânica44,45.

7

Durante a fase aguda, estes quadros podem exigir cuidados a nível das unidades

de cuidados intensivos (UCI). Vários estudos sugerem que o encaminhamento precoce

para uma unidade de queimados leva a melhores resultados no tratamento da NET10,46.

Recomenda-se o uso de leito adequado (“fluidificado a ar” ou anti-escaras), para limitar o

efeito negativo da pressão sobre a pele lesada. A temperatura ambiente deve ser elevada

para 28º-32°C (ambiente termoneutro), evitando hipotermia.

Os cuidados de suporte consistem na restauração do equilíbrio hemodinâmico e

hidroeletrolítico1. A reposição de fluidos deve ser iniciada o mais rapidamente possível e

ajustada diariamente.

As doses de fluidoterapia necessárias para repor as perdas durante as primeiras 24 horas

pode ser estimada com o uso da fórmula de Brooke modificada47, sendo que os doentes

com NE tendem a apresentar perdas menos extensas do que os queimados:

• Volume de fluido (nas primeiras 24h) = 1,5mL x %área de pele

destacada/destacável x peso corporal (kg)

O volume de fluido deve ser posteriormente adaptado, essencialmente de acordo com a

diurese (objetivo: 0,5 a 1 mL/kg/h) e com a extensão do descolamento da pele em função

da superfície corporal.

Além do suporte supracitado, a via aérea e a saturação de oxigénio devem ser

monitorizadas devido ao risco de insuficiência respiratória. A ventilação não invasiva

sistemática é desnecessária e está associada a uma elevada mortalidade em contexto

hospitalar, relacionada com as lesões da mucosa e do risco de obstrução das vias aéreas

superiores por envolvimento laríngeo48,49. A broncoscopia pode ser considerada para fins

diagnósticos ou terapêuticos, dependendo da relação risco/benefício30. Em cerca de 25%

a intubação traqueal e a ventilação mecânica são necessárias3.

A alimentação entérica hipercalórica e hiperproteica dos doentes com NE ainda é

alvo de estudo, sendo sistematicamente discutida, mas é frequentemente efetuada por

sonda nasogástrica48,50. A meta nutricional durante a fase aguda deverá ser de 20-25

kcal/kg/dia, aumentando para 25-30 kcal/kg/dia após a primeira semana de cuidados51. Os

níveis séricos de glicose devem ser monitorizados de acordo com as diretrizes atuais52: o

tratamento com insulina intravenosa deve ser iniciado se duas determinações consecutivas

da glicose sérica excederem 180 mg/dL (10 mmol/L) e deve atingir um limite superior ≤180

mg/dL (10 mmol/L). As concentrações de glicose no sangue devem ser monitorizadas a

cada 1–2 horas até que os valores de glicose e as taxas de insulina estejam estáveis e, a

partir de então, a cada 4 horas.

Além disso, são colocados acessos venosos periféricos numa região de pele não envolvida

no quadro, se for possível.

O elevado risco de infeção justifica a colheita de várias amostras de pele para

8

análise microbiológica (swabs de pele ou culturas de pele em meios de cultura próprios a

cada 48-72h), juntamente com amostras de urina, sangue e do cateter44. Além disso, a

profilaxia antibiótica não é recomendada e a prescrição de medicamentos desnecessários

ou não vitais deve ser evitada53.

Não há benefício no desbridamento cutâneo, já que é considerada uma abordagem

agressiva e que atrasa a re-epitelização, sendo que as lâminas epidérmicas necróticas

atuam como um curativo biológico natural. A limpeza das lesões é realizada diariamente

com banhos ou sprays antissépticos diluídos, por exemplo, sprays de clorexidina aquosa.

Devem-se evitar manuseamentos desnecessários das lesões de forma a minimizar o

descolamento epidérmico. Portanto, o transporte e a manipulação do doente devem ser

restritos, assim como o uso de elétrodos adesivos da eletrocardiografia. A aplicação de

vaselina também deve ser aplicada em todas as áreas de pele descolada54. Quando

necessário, os pensos não adesivos (exemplo, hidrocelulares) são usados para cobrir os

pontos do corpo de maior pressão, principalmente nas costas13,43.

A avaliação clínica rigorosa das lesões da mucosa é crucial durante a fase aguda

e deve ser realizada diariamente em locais acessíveis. A lubrificação das mucosas ocular,

oral, nasal, genital ou anal com emolientes é recomendada para reduzir formação de

adesões da mucosa ou outras sequelas funcionais50,55. A hemorragia ou erosões da

mucosa são tratadas com analgesia tópica, bochechos, aplicação de swabs, administração

local de adrenalina e agentes de coagulação54,56. A prevenção de aderências genitais pode

ser realizada pela mobilização diária do prepúcio, com a aplicação de vaselina branca na

glande, e pela utilização de moldes vaginais ou vulvares revestidos com vaselina branca

no sexo feminino57.

Como as sequelas oftálmicas são as mais frequentes58 e incapacitantes, a consulta

oftalmológica deve ser realizada o mais rapidamente possível (dentro de 24h), para

adaptar o tratamento aos sintomas e determinar a frequência da vigilância. O tratamento

sintomático visa proteger a córnea e manter a hidratação da superfície ocular, para

minimizar problemas subsequentes, como o simbléfaro31,59. Portanto, a gestão oftálmica

depende da remoção de detritos inflamatórios com lavagens diárias com solução salina e,

após anestesia tópica, remoção com um cotonete húmido ou instrumento rombo e liso.

No entanto, os tipos de cuidados dermatológicos locais em prática são altamente diversos,

dependendo do centro hospitalar, e não é possível propor uma única abordagem com base

nos dados publicados42.

Relativamente ao tratamento da dor, os agonistas opióides são frequentemente

usados. A morfina é necessária se a pontuação da escala visual analógica (EVA)

permanecer ≥4/101. Como as sequelas psicológicas são frequentes58, podem ser prescritos

ansiolíticos para a prevenção da perturbação de stress pós-traumático.

9

Em paralelo com os cuidados de suporte, o papel de abordagens terapêuticas

dirigidas para o tratamento da NE ainda se encontram em debate. A maioria dos dados e

resultados clínicos provêm de pequenos estudos não controlados. À data, nenhum

tratamento curativo demonstrou ser eficaz na NE1. A corticoterapia sistémica é muito

controversa devido ao risco de mortalidade elevada associada à sépsis19. A esperança

despertada pelo possível benefício das imunoglobulinas intravenosas (IVIg), por meio da

sua ação inibitória sobre a interação Fas-FasL com a apoptose, não foi confirmada nem

em relação a modificar a taxa de mortalidade, nem no sentido de impedir progressão da

doença60,61. A ciclosporina, uma molécula antiapoptótica e inibidora da atividade citotóxica

de linfócitos T CD8+, pode ter uma eficácia que ainda precisa ser confirmada62,63,64.

1.6. Diagnóstico Diferencial Existem várias entidades que devem ser consideradas como diagnósticos

diferenciais:

• Epidermólise estafilocócica ou síndrome da pele escaldada estafilocócica

(associada a descamação muito superficial, marcadamente peri-orificial, ausência

de erosões da mucosa, características histológicas, local de infeção subjacente)53;

• Outras RCMGs: PEAG65, síndrome de DRESS66 (tipicamente não ocorre

descolamento da pele, nem envolvimento das mucosas, mas podem ocorrer

síndromes de sobreposição)67;

• Eritema multiforme major (apresenta lesões em alvo típicas ou atípicas e envolve as

mucosas de forma muito semelhante ao que ocorre na NE), mais frequente em

crianças e adultos jovens. No entanto, existem apresentações intermediárias e de

difícil classificação descritas28, principalmente em casos desencadeados por

Mycoplasma pneumoniae, classificada como outra entidade conceitual: reação

cutânea induzida por Mycoplasma pneumoniae com mucosite 68;

• Outras dermatoses bolhosas medicamentosas: eritema pigmentado fixo

generalizado64 (lesões em placas bem delimitadas, com pouco ou nenhum

envolvimento das mucosas, curto tempo de indução, noção de recorrência),

dermatose IgA linear induzida por medicamentos40;

• Dermatoses bolhosas autoimunes: dermatose IgA linear idiopática, pênfigo vulgar,

pênfigo paraneoplásico (distinguidas com auxílio de histologia e imunofluorescência

direta, anticorpos séricos);

• Lúpus eritematoso sistémico com apresentação do tipo NE (clínica do lúpus

eritematoso, anticorpos circulantes)69, dermatomiosite do tipo dermatomiosite-NE;

• Queimaduras térmicas ou cáusticas, dermatite cáustica (história clínica, ausência

10

de erosões da mucosa, o arranjo das lesões cutâneas, histologia).

2. Síndrome Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms

2.1. Epidemiologia A incidência do síndrome de DRESS é superior à da NE. No entanto, especula-se

que a sua incidência esteja subestimada, sendo que muitos dos casos podem não ter sido

devidamente identificados devido à expressão heterogénea das suas apresentações

clínicas e analíticas. Portanto, para os doentes em terapêutica recente com fármacos

antiepiléticos (por exemplo, carbamazepina ou fenitoína), a incidência do síndrome de

DRESS é estimada em cerca de 1/10000 a 1/10003.

No síndrome de DRESS é relatada uma ligeira predominância no sexo feminino6.

A mediana da idade ao diagnóstico de DRESS é cerca de 51.4 anos para o sexo masculino

e 55.7 anos para o sexo feminino70. Não parecem haver associações com variações

sazonais ou nenhum aumento na incidência em doentes com história familiar de atopia ou

de reação cutânea medicamentosa70.

Segundo o estudo do RegiSCAR66, o síndrome de DRESS está menos relacionado

com neoplasias comparativamente a NE. Há também uma particularidade relevante,

confirmada recentemente: infeções virais normalmente antecedem um quadro desta

patologia71. Esta descoberta é consistente com a teoria de que os vírus têm um papel

crítico no desenvolvimento e ativação de linfócitos T específicos a um fármaco,

principalmente em doentes com doenças autoimunes concomitantes70.

As atividades enzimáticas de um indivíduo ou a forma individual como este efetua

a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação de fármacos aumentam o risco de

várias reações de hipersensibilidade. Desta forma, quando as doses iniciais de alguns

medicamentos como, por exemplo, a lamotrigina, sobrecarregam a capacidade de

desintoxicação enzimática, poderá ocorrer síndrome de DRESS em indivíduos de risco,

por toxicidade cutânea70,72. Portanto, em doentes com doença renal crónica ou doença

hepática crónica a prescrição de fármacos com semi-vida longa, particularmente os já

descritos na literatura por causarem RCMG, deverá ser cautelosa. Nestes doentes a taxa

de mortalidade é significativamente superior.

Além disso, alguns polimorfismos nos genes que codificam as enzimas metabolizadoras

de fármacos, como a enzima do citocromo P450 e a N-acetiltransferase, também podem

contribuir para a ocorrência de síndrome de DRESS. Os acetiladores lentos estão

predispostos ao desenvolvimento de RCMG, como as variantes em genes que codificam

a enzima do citocromo P450, como o CYP34A73, CYP2C974, mieloperoxidase75, o gene da

11

subunidade catalítica glutamato-cisteína ligase76 (GCLC).

Serão necessários mais estudos para explorar este conceito em evolução de

hipersensibilidade e reações dependentes da concentração do medicamento.

2.2. Clínica Comparativamente à NE, o síndrome de DRESS geralmente apresenta uma taxa

inferior de descolamento de pele e de envolvimento mucocutâneo, podendo mesmo não

ocorrer. Por outro lado, esta doença caracteriza-se por um maior envolvimento de órgãos

viscerais e por anormalidades hematológicas associadas, tais como: eosinofilia, linfocitose

atípica, hepatite aguda, febre elevada e reativações de vírus da família herpes-vírus

humano (HHV). As alterações histopatológicas características do síndrome de DRESS são

a espongiose epidérmica, disqueratose e a vacuolização da interface dermo-epidérmica77.

Clinicamente, o quadro desenvolve-se em 2-6 semanas após a exposição ao

fármaco, sendo um período mais prolongado do que nas outras reações cutâneas

mediadas por células. O tempo poderá ser mais curto, no caso de uma re-exposição. A

febre e o exantema cutâneo são os sintomas mais comuns, ocorrendo em 85%66 e 75%78

dos doentes, respetivamente. O envolvimento cutâneo geralmente inicia-se como um rash

morbiliforme que progressivamente vai-se tornando edematoso, frequentemente com

acentuação folicular. Outras manifestações menos comuns envolvem vesículas, pústulas

foliculares ou não-foliculares (cerca de 20% dos doentes), eritrodermia e lesões

purpúricas1. A face, região superior do tronco e membros são normalmente os primeiros

lugares de envolvimento cutâneo. Um achado típico do síndrome de DRESS é o edema

da face e, ao contrário da NE, o envolvimento das mucosas, se presente, costuma ser leve.

Além disso, podem ocorrer linfadenopatias nas regiões cervical, axilar ou inguinal. O

edema bilateral das glândulas salivares é frequentemente observado no início da doença,

sugerindo reativação do vírus da parotidite epidémica. Estes sinais e sintomas parecem

depender mais das características individuais do doente do que do medicamento

causador79.

O grupo de estudo RegiSCAR propôs que os doentes apresentassem pelo menos

três dos seguintes critérios para fazer um diagnóstico de síndrome de DRESS:

(1) reação cutânea aguda;

(2) febre (>38°C);

(3) linfadenopatia em pelo menos dois locais distintos;

(4) envolvimento de pelo menos um órgão interno;

(5) linfocitose (> 4×10^3/μL) ou linfocitopenia (<1,5×10^3/μL);

(6) eosinofilia sanguínea (>10% ou 700/ μL);

(7) trombocitopenia (<120 ×10^ 3/μL).

12

Com base neste sistema de pontuação, os doentes foram classificados em

definitivo, provável, possível ou sem probabilidade de diagnóstico de síndrome de

DRESS80.

A presença de taquicardia, leucocitose, taquipneia, coagulopatia, hemorragia

gastrointestinal ou a ocorrência do síndrome da resposta inflamatória sistémica são fatores

associados a um mau prognóstico55. O envolvimento hepático é observado em mais de

80% dos doentes, associado principalmente a parâmetros de citólise, colestase ou ambos.

Por vezes, pode ocorrer hepatite fulminante, responsável pela maioria dos cursos fatais1.

A lesão renal aguda, quando ocorre, é caracterizada principalmente por nefrite

intersticial. Por outro lado, o sistema pulmonar é afetado em até 15% dos casos, com

manifestações como dispneia, tosse, pneumonite eosinofílica e, numa menor frequência,

insuficiência respiratória. O envolvimento cardiovascular ocorre por miocardite ou

pericardite, evidenciado por eletrocardiograma, TC ou alterações das enzimas cardíacas,

podendo ser fatal66. Além destes sistemas de órgãos, também podem ocorrer sintomas

neurológicos que se manifestam como encefalite límbica. Interessantemente, podem

ocorrer todos estes sintomas e sinais muito após a resolução das reações cutâneas1. Essa

variabilidade clínica na apresentação e no curso dos sintomas clínicos causa um atraso no

diagnóstico que pode ser devastador para o doente.

Além disso, o agravamento paradoxal dos sintomas clínicos pode ocorrer 3-4 dias

após a suspensão do medicamento culpado70, podendo ser confundido com uma doença

infecciosa grave para profissionais de saúde que não estejam familiarizados com o quadro

e levar à instituição de antibioterapia empírica desnecessária devido ao alto nível de

suspeita de infeção. Essas terapias empíricas podem aumentar o risco de desenvolver

reações medicamentosas adicionais, porque os doentes com síndrome de DRESS

geralmente apresentam reatividade cruzada inexplicada a vários medicamentos com

estruturas diferentes, incluindo aqueles usados após o início do quadro81. Portanto, os

doentes com síndrome de DRESS devem ser aconselhados a evitar não apenas os

medicamentos que causaram o quadro, mas também quaisquer antibióticos e antipiréticos,

a não ser que haja evidência definitiva de infeção66.

O curso pode ser prolongado, com duração de alguns meses a um ano, mesmo

após a descontinuação do medicamento indutor do quadro, intercalado com remissões

clínicas e laboratoriais e recidivas, possivelmente explicadas por reativações virais71,82–84 .

Podem ocorrer sequelas a longo prazo, principalmente falência orgânica em fase terminal

e doenças autoimunes, como Diabetes Mellitus tipo 1, lesões semelhantes à doença do

enxerto contra o hospedeiro, tiroidite autoimune e lúpus eritematoso sistémico. As

sequelas autoimunes ocorrem em aproximadamente 10% dos doentes que sobrevivem ao

DRESS, independentemente de terem sido ou não tratados com corticoterapia sistémica.

13

Estes doentes podem ocasionalmente morrer devido a essas complicações sistémicas70,83.

2.3. Imputabilidade Farmacológica Os medicamentos mais comumente associados ao síndrome de DRESS são os

antiepiléticos como o fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, a minociclina, o

alopurinol, a dapsona, alguns antirretrovirais como a nevirapina e o abacavir, as sulfamidas

como a sulfasalazina, o sulfametoxazol, os sais de ouro, e os inibidores da bomba de

protões (IBPs)66,80.

2.4. Mecanismos Fisiopatológicos Tal como na NE, a fisiopatologia do síndrome de DRESS está associada às

respostas mediadas por linfócitos T. A hipótese atual, não totalmente compreendida,

sugere que o síndrome de DRESS é o resultado de uma associação entre uma reação de

hipersensibilidade retardada específica a um medicamento e sequenciais reativações

virais85.

Em suma, a teoria mais recente é a seguinte: o fármaco é reconhecido pelos

linfócitos T, levando a uma expansão das populações linfocitárias, culminando em

reativações virais por desregulação imunitária. Esta reativação poderá interagir com as

vias de metabolização e excreção dos fármacos, mas, acima de tudo, modificar e prolongar

a resposta imunitária84,86,87. A ativação dos linfócitos T contribui para a libertação de IL-5 e

para o recrutamento de eosinófilos, que são elementos-chave nesta reação cutânea

medicamentosa88. Além disso, estima-se que a função linfocitária, principalmente a dos

linfócitos T reguladores, que são responsáveis pela inibição da resposta imune, esteja

prejudicada, prolongando-se mesmo após a primeira fase de resolução clínica89. Apesar

desta característica ser transversal tanto para o síndrome de DRESS como para a NE, na

última verifica-se a recuperação da atividade normal dos linfócitos T reguladores mais

precocemente. Este facto poderá explicar o percurso mais prolongado do síndrome de

DRESS e o risco associado ao desenvolvimento de doenças autoimunes66.

Em relação à quantidade de doentes cujo quadro cursa com reativação de HHV-6,

sabe-se que varia de acordo com o medicamento subjacente e está entre 36% a 62% dos

doentes com o síndrome de DRESS66. A reativação de HHV-6 geralmente ocorre 2–3

semanas após o início da reação cutânea. Essa associação temporal sugere uma

interação complexa entre esta família de vírus e a fisiopatologia do síndrome de DRESS.

Quando ocorre, geralmente associa-se a um quadro mais grave desta doença.

A reativação de outros vírus parece ocorrer de forma sequencial, sendo descrita de forma

semelhante à verificada na doença do enxerto contra o hospedeiro: HHV-6 e/ou EBV,

14

seguido por HHV-7 e subsequentemente o CMV71.

2.5. Tratamento O prognóstico do síndrome de DRESS é variável e imprevisível. As possíveis

complicações incluem miocardite, pneumonia por Pneumocystis jirovecii e sépsis, a

maioria dos quais apresentam morbimortalidade significativas se não forem reconhecidos

e tratados atempadamente90–93.

Alguns autores apoiam o uso de um score que identifique os doentes com maior

prioridade de gestão clínica, determinada pela gravidade do quadro e em risco de

complicações a longo prazo70. As variáveis deste sistema de classificação são: a idade,

duração da exposição ao fármaco até à admissão, exposição ao alopurinol, toma de

prednisolona, envolvimento cutâneo (% corporal com rash eritematoso, % corporal com

lesões erosivas), duração da febre (≥38ºC), anorexia, disfunção renal (creatinina, mg/dL),

disfunção hepática (ALT, IU/L) e PCR. Os doentes são então estratificados em 3 grupos:

leve (pontuação <1), moderada (pontuação 1-3) e grave (pontuação 4). Em casos

selecionados poder-se-á valorizar a reativação de CMV e de outros vírus como

complicações possíveis, sendo que esses quadros serão automaticamente identificados

como “grave”79.

Assim como acontece na NE, os doentes com rash grave e com sintomas

sistémicos severos devem ser internados para avaliação e tratamento. Alguns doentes

com critérios menos graves poderão ser tratados em contexto de ambulatório, com

tratamento sintomático associado a uma monitorização clínica e laboratorial rigorosa, de

forma a acompanhar possíveis atingimentos de órgãos.

Mais uma vez, o primeiro passo passará por descontinuar o fármaco suspeito, evitando a

introdução de novos medicamentos que possam causar reatividade cruzada. Além disso,

cuidados de suporte como fluidoterapia, com reposição hidroeletrolítica, e apoio nutricional

são fulcrais. Os cuidados dermatológicos devem envolver emolientes e banhos de água

tépida.

Ao longo das semanas da doença, deve-se efetuar um estudo clínico, laboratorial e

imagiológico regular, além de consultas com especialistas de gastroenterologia, nefrologia,

pneumologia, conforme as ocorrências e necessidade prevista.

Em relação a formas de tratamento dirigido, a corticoterapia sistémica é

considerada o gold standard para os casos graves de síndrome de DRESS94. Após o início

da terapêutica, em alguns dias, rapidamente verifica-se uma resolução da febre e do rash

cutâneo. No entanto, reserva-se esta terapêutica para os casos severos, sendo que em

alguns casos a corticoterapia sistémica associou-se a taxas elevadas de reativações virais,

sépsis e internamentos em UCI95.

15

Nos casos selecionados para corticoterapia sistémica, normalmente usa-se prednisolona,

40-50mg/dia29. O uso contínuo destes fármacos exige uma descontinuação progressiva ao

longo de 6-8 semanas, mesmo após resolução clínica, de forma a prevenir os sintomas

que constituem o síndrome, portanto devem ser administrados durante 2-3 meses.

O uso de prednisolona em pulsoterapia demonstrou contribuir para a reativação de CMV

durante o curso da doença, em alguns doentes79. Embora a corticoterapia sistémica em

pulso demonstre eficácia a minimizar a fase de inflamação aguda do síndrome de

DRESS79, alguns casos parecem sugerir que tais terapias agressivas, particularmente em

doentes pediátricos96, possam paradoxalmente aumentar o risco de sequelas autoimunes

a longo prazo, particularmente do síndrome autoimune poliglandular tipo III. Portanto, a

redução gradual da corticoterapia sistémica evita este risco acrescido de síndrome

inflamatório de reconstituição imune, que inclui um amplo espectro de doenças infecciosas

oportunistas relacionadas com a terapêutica imunossupressora e à própria descontinuação

ou redução da mesma, se não for efetuada dentro da norma estabelecida. As

manifestações deste grupo de complicações são diversas e dependem da carga viral

tecidual pré-existente durante o estado de imunossupressão29.

Quanto ao uso de IVIg no síndrome de DRESS os resultados são duvidosos. Enquanto

alguns estudos demonstram eficácia no uso nos seus doentes, outros apontam que a

terapêutica não deverá ser usada em monoterapia. Além disso, outros agentes

demonstraram ter alguma eficácia como a ciclosporina97, ciclofosfamida98, micofenolato de

mofetil e rituximab95. À parte dos corticóides sistémicos ou IVIg, as terapias com antivirais

como o ganciclovir têm sido usadas em doentes com quadros graves e com confirmação

de reativação viral85. No entanto, esse tratamento deve ser considerado cautelosamente

em relação ao seu risco-benefício.

2.6. Diagnóstico Diferencial Os principais diagnósticos diferenciais do síndrome de DRESS são as reações

cutâneas secundárias a quadros virais70, tanto por infeção primária ou por reativação em

doentes imunocomprometidos, a doença do soro, pseudolinfoma, linfoma cutâneo e a

síndrome hipereosinofílica primária ou secundária.

3. Pustulose Exantemática Aguda Generalizada

3.1. Epidemiologia A incidência da PEAG é estimada em cerca de 5 casos/milhão/ano65. No entanto, a sua

incidência tem sido subestimada, parcialmente por ser confundida clinicamente com a

psoríase pustulosa.

16

Nesta doença, uma mutação do gene antagonista do recetor da interleucina-36

(IL36RN) foi proposta como um fator genético contribuidor, em casos raros99.

3.2. Clínica A PEAG é uma reação cutânea aguda, associada a febre alta, caracterizada por

numerosas pústulas de pequenas dimensões não-foliculares e estéreis que se

desenvolvem sob áreas de eritema edematoso. Mais de 90% dos casos de PEAG são

induzidos por fármacos, mais comumente antibióticos1. Os 10% restantes podem ser

secundários a uma etiologia alimentar, infecciosa ou a uma picada de aranha100. Em relação à clínica, a febre geralmente é superior a 38ºC e acompanha-se por lesões

que se iniciam na face ou nas principais áreas intertriginosas, como as axilas e as virilhas,

cuja disseminação ocorre em algumas horas. Nas grandes zonas de eritema edematoso,

portanto, ocorrem pústulas estéreis e numerosas, de pequenas dimensões (<5mm),

primariamente não-foliculares101. Podem também estar associadas a sensação de

queimadura e/ou prurido. O edema da face, das mãos, a púrpura, as vesículas e bolhas e

lesões semelhantes a eritema multiforme, são observadas em cerca de 50% dos doentes99.

Estas lesões tipicamente duram 1 a 2 semanas e são seguidas por uma descamação

epidérmica superficial. A confluência da pústula, durante a fase inicial, pode resultar num

sinal de Nikolsky positivo, com descolamento superficial, enquanto que uma descamação

pós-pustulosa é observada numa fase mais tardia65.

Em menos de 20% dos casos, pústulas ou erosões desenvolvem-se nas membranas

mucosas, geralmente orais65. O curso é relativamente benigno, mas 1% dos casos de

PEAG ainda evoluem para situações com risco de vida102.

Analiticamente, pode ocorrer leucocitose, neutrofilia, hipercalcemia e, raramente,

eosinofilia. Num estudo com uma amostra de 58 doentes, 17,2% apresentaram

manifestações sistémicas com lesão hepática, renal, medular ou pulmonar102. A histologia

demonstra pústulas sub-córneas e intraepidérmicas típicas com um padrão espongiforme.

Além disso, neutrófilos e eosinófilos podem ser encontrados na derme.

Na ausência de exames específicos, o diagnóstico da PEAG depende

principalmente da análise dos padrões clínicos e histológicos.

Finalmente, foram propostos critérios de validação do quadro de PEAG a fim de

estabelecer o diagnóstico65:

• reação cutânea pustulosa aguda;

• histologia compatível;

• febre >38ºC;

• neutrofilia (> 1500/mm3) com ou sem eosinofilia;

17

• regressão dos sintomas em 15 dias.

3.3. Imputabilidade Farmacológica Os medicamentos mais frequentemente associados encontram-se a pristinamicina,

ampicilina, quinolonas, hidroxicloroquina, sulfonamidas, terbinafina e diltiazem65,103. A confirmação da imputabilidade farmacológica pode ser conseguida de forma mais

segura para a PEAG e com maior sensibilidade e especificidade através dos testes

epicutâneos3, mostrando-se superior para esta entidade de RCMG (seguido pelo síndrome

de DRESS). No entanto, não está padronizado na prática clínica, guardando-se para

situações de dúvida, num doente polimedicado.

3.4. Mecanismos Fisiopatológicos A fisiopatologia da PEAG ainda é pouco compreendida. Sabe-se que se trata de

uma reação neutrofílica caracterizada pela libertação de citocinas ativadoras de neutrófilos,

associada a interação com linfócitos T específicos a alguns medicamentos (IL-3, IL-8, G-

CSF)4.

3.5. Tratamento Quanto ao tratamento, após a suspensão imediata dos fármacos suspeitos, é

importante manter uma hidratação adequada da pele101. O tratamento sintomático com

corticóides tópicos pode encurtar a duração da descamação superficial. Quando

necessário, a gestão da membrana mucosa deve ser a mesma usada para a NE. A PEAG

é geralmente uma reação transitória e benigna, mas é recomendado o tratamento por uma

equipa experiente se mimetizar NET com envolvimento visceral extenso ou grave.

3.6. Diagnóstico Diferencial O principal diagnóstico diferencial da PEAG é a psoríase pustulosa de Zumbusch,

que ocorre em doentes com história de psoríase. Mais raramente, a intoxicação por

mercúrio deve ser excluída, causando um quadro clínico semelhante (eritema de mercúrio)

e que ocorre classicamente após a inalação de vapor de mercúrio104.

As formas graves de PEAG por vezes são confundidas com NET devido à

confluência das pústulas, contudo, a forma como poupa as membranas mucosas e o

caráter superficial do descolamento excluem esse diagnóstico. Um componente pustuloso

também pode ser observado durante o DRESS, mas a eosinofilia, a presença de linfócitos

atípicos, o envolvimento visceral e a evolução prolongada diferenciam as duas entidades.

Existem casos de sobreposição entre NET, DRESS e PEAG, mas continuam a ser

18

entidades raras67.

Conclusão

Apesar da mortalidade associada às RCMG terem diminuído na última década,

mantêm-se taxas morbimortalidade e custos na área da saúde consideráveis. O aumento

do consumo de fármacos pela população, a polifarmácia, o aumento da longevidade

humana e a escassa informação acerca das capacidades metabólicas e de eliminação

tóxica dos doentes são fatores importantes para o aumento do número de internamentos

devido a efeitos secundários dos fármacos.

A identificação de indivíduos de risco para as RCMG, como os doentes

imunodeprimidos, e o rastreio populacional para portadores de determinados alelos de

HLA é particularmente relevante em algumas regiões geográficas. Além de fatores

genéticos dependentes de HLA e independentes de HLA, outras variantes, como por

exemplo, enzimas metabólicas como GSTM1, devem ser consideradas como fatores

complementares.

Por outro lado, os doentes com neoplasias, por exemplo, apresentam frequentemente

outras co-morbilidades, associando-se a sequelas multissistémicas e a um pior

prognóstico105, aumentando as complexidades e dificuldades na gestão destas reações.

A abordagem em relação à imputabilidade farmacológica é essencial para a prevenção de

recorrências, evitando, também, que no futuro ocorra uma re-exposição a moléculas ou

fármacos estruturalmente similares. A notificação de fármaco-vigilância deve ser

incorporada na gestão clínica assim que o diagnóstico de toxidermia for feito, tanto por

interesse individual e pessoal, quanto pelo interesse da saúde pública. Além disso, se não

ocorrer a identificação de um fármaco em específico, a realização de um patch test pode

apresentar alguma utilidade, particularmente na PEAG e no síndrome DRESS3.

Os mecanismos fisiopatológicos das RCMG são complexos. Avanços recentes no

conhecimento destes quadros proporcionaram-nos uma melhor compreensão acerca do

papel da resposta imune dos linfócitos T e a consequente libertação de moléculas que

lesam os queratinócitos. No entanto, é necessário aprofundar o conhecimento acerca de

como os fármacos ativam os linfócitos T e do valor preditivo positivo, geralmente muito

baixo, do risco associado a alelos de HLA para uma determinada toxicidade a um fármaco

e a forma como isso condiciona uma determinada resposta do sistema imune.

As sequelas mucocutâneas da NE podem afetar potencialmente a saúde cutânea,

ocular, geniturinária, pulmonar, gastrointestinal, renal e psicológica dos doentes.

Por outro lado, o síndrome DRESS tem o potencial de causar desregulação imunológica e

19

sequelas adversas variáveis a longo prazo, tanto como resultado da própria doença como

da corticoterapia sistémica, se não realizada dentro dos parâmetros ideais.

Adicionalmente, existe um foco crescente na investigação acerca de como o síndrome

DRESS poderá contribuir para o desenvolvimento de doenças autoimunes. A corticoterapia

sistémica continua a ter sucesso no tratamento do síndrome DRESS, apesar de uma

pequena percentagem dos doentes não responder à terapia.

Na PEAG, é importante monitorizar doentes com doenças dermatológicas

preexistentes e realizar uma investigação a respeito de possível envolvimento visceral.

De uma forma geral, o tratamento das RCMG é baseado na suspensão imediata

do fármaco e numa abordagem multidisciplinar. Embora a corticoterapia sistémica e/ou

IVIg sejam usados em alguns Centros, como formas de terapêutica dirigida, existem

estudos emergentes sobre a eficácia da ciclosporina na NE, e isso justifica uma

investigação mais aprofundada.

Desta forma, destacamos a dificuldade e necessidade do diagnóstico precoce e

preciso das RCMG. Os médicos devem estar informados acerca do risco de que um

determinado fármaco possui, acerca da potencialidade de desencadear RCMG,

particularmente quando os fatores predisponentes estão presentes. No entanto, como

estes quadros clínicos apresentam uma baixa incidência, a realização de estudos clínicos

em grande escala está limitada, o que, por sua vez, leva à falta de evidência clínica para

sustentar, por exemplo, a gestão dessas doenças. Além dos estudos realizados acerca do

tratamento de doentes com NE, para doentes com outras RCMG, há uma grande lacuna

entre a prática clínica e a gestão baseada em evidência. São necessários esforços

adicionais para melhorar o conhecimento da gestão das RCMG.

20

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