Reações cutâneas graves adversas a drogas – aspectos relevantes ao diagnóstico e ao tratamento – Parte I – anafilaxia e reações anafilactóides, eritrodermias

Reações cutâneas graves Reações cutâneas graves adversas a drogas – aspectos adversas a drogas – aspectos relevantes ao diagnóstico e relevantes ao diagnóstico e

ao tratamento – Parte I – ao tratamento – Parte I – anafilaxia e reações anafilaxia e reações

anafilactóides, eritrodermias anafilactóides, eritrodermias e o espectro clínico da e o espectro clínico da

síndrome de Stevens-Johnson síndrome de Stevens-Johnson & necrólise epidérmica & necrólise epidérmica tóxica (Doença de Lyell)tóxica (Doença de Lyell)Apresentadora: Mariana Grillo (R1)Apresentadora: Mariana Grillo (R1)

Orientador: Dr. FelipeOrientador: Dr. Felipe

Residência Médica em Pediatria-Residência Médica em Pediatria-Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)

www.paulomargotto.com.br 15/7/2008

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

Cinco a 15% dos pac. tratados com Cinco a 15% dos pac. tratados com algum medicamento desenvolvem algum medicamento desenvolvem reações adversasreações adversas

Em pacientes hospitalizados 30%, Em pacientes hospitalizados 30%, sendo 2 a 3% reações cutâneassendo 2 a 3% reações cutâneas

Reações cutâneas fatais ocorrem em Reações cutâneas fatais ocorrem em 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% 0,1% dos pacientes clínicos e 0,01% dos pacientes cirúrgicosdos pacientes cirúrgicos

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO Reações cutâneas graves adversas a drogas Reações cutâneas graves adversas a drogas

(RCADG) são as que geralmente necessitam de (RCADG) são as que geralmente necessitam de internação hospitalar, por vezes em UTI ou internação hospitalar, por vezes em UTI ou Unidade de Queimados, com observação Unidade de Queimados, com observação minuciosa dos sinais vitais e da função de minuciosa dos sinais vitais e da função de órgãos internos.órgãos internos. Anafilaxia Anafilaxia

Síndrome de Stevens-johnsonSíndrome de Stevens-johnson Necrólize Epidérmica TóxicaNecrólize Epidérmica Tóxica Síndrome de hipersensibilidade à drogaSíndrome de hipersensibilidade à droga Eritrodermias , pustulose exantemática Eritrodermias , pustulose exantemática

generalizada aguda (Pega), necrose cutânea generalizada aguda (Pega), necrose cutânea induzida por anticoagulante, vasculites e as induzida por anticoagulante, vasculites e as reações do tipo doença do soro.reações do tipo doença do soro.

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO RCGAD x erupção menos graveRCGAD x erupção menos grave A maioria das reações cutâneas inicia A maioria das reações cutâneas inicia

como um exantema mobiliforme ou como um exantema mobiliforme ou máculo-papulosomáculo-papuloso

Neste artigo são abordadas as Neste artigo são abordadas as seguintes reações: -anafilaxia e seguintes reações: -anafilaxia e reações anafilactóides reações anafilactóides -eritrodermia -eritrodermia -espectro clínico da síndrome de -espectro clínico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

INTRODUÇÃOINTRODUÇÃO

Anafilaxia e Reações Anafilaxia e Reações anafilactóidesanafilactóides

A anafilaxia é uma reação sistêmica A anafilaxia é uma reação sistêmica rápida, a qual geralmente determina rápida, a qual geralmente determina risco de vida, decorrente de uma risco de vida, decorrente de uma reação de hipersensibilidade reação de hipersensibilidade imediata mediada pela IgEimediata mediada pela IgE

Reações anafilactóides mimetizam Reações anafilactóides mimetizam anafilaxia embora não sejam anafilaxia embora não sejam provocadas por mecanismos imunes provocadas por mecanismos imunes


As drogas são as causas mais As drogas são as causas mais importantes de anafilaxia, 13 a 20% importantes de anafilaxia, 13 a 20% dos casos (ß-lactâmicos, cefalosporina, dos casos (ß-lactâmicos, cefalosporina, sulfas, insulinas, vacinas)sulfas, insulinas, vacinas)

As reações anafilactóides podem As reações anafilactóides podem ocorrer pelo ácido acetilsalicílico, ocorrer pelo ácido acetilsalicílico, aines, contrastes, iecasaines, contrastes, iecas

-Instalam-se de forma súbita com -Instalam-se de forma súbita com intervalo de 30min a 1hintervalo de 30min a 1h


Prurido, urticária,sintomas rinoconjuntivais, Prurido, urticária,sintomas rinoconjuntivais, angioedema, hipotensão, sibilos, dores angioedema, hipotensão, sibilos, dores abdominais, diarréia, vômitos, contrações abdominais, diarréia, vômitos, contrações uterinas, arritmias cardíacasuterinas, arritmias cardíacas

Pode haver após algumas horas, Pode haver após algumas horas, reaparecimento dos sintomasreaparecimento dos sintomas

Sinais de risco de vida: estridor, edema de Sinais de risco de vida: estridor, edema de glote, dispnéia intensa, sibilos, hipotensão, glote, dispnéia intensa, sibilos, hipotensão, arritmia cardíaca, choque, convulsões e arritmia cardíaca, choque, convulsões e perda da consciênciaperda da consciência


Urticária aguda


O reconhecimento do paciente deve ser O reconhecimento do paciente deve ser o mais rápido possível e o tratamento o mais rápido possível e o tratamento iniciado imediatamente.iniciado imediatamente.

O tratamento consiste em medidas a O tratamento consiste em medidas a curto e a longo prazocurto e a longo prazo

Manutenção das vias aéreas, da Manutenção das vias aéreas, da pressão arterial e do aporte de oxigêniopressão arterial e do aporte de oxigênio

Epinefrina 0,01ml/kg até no máximo Epinefrina 0,01ml/kg até no máximo 0,3 a 0,5ml0,3 a 0,5ml


EritrodermiasEritrodermias

Caracterizada por eritema generalizado e Caracterizada por eritema generalizado e descamação da pele (dermatite esfoliativa)descamação da pele (dermatite esfoliativa)

Apresentação morfológica de várias doenças Apresentação morfológica de várias doenças A eritrodermia secundária ao uso de drogas é A eritrodermia secundária ao uso de drogas é

de instalação rápida e tende a regredir de instalação rápida e tende a regredir rapidamente com a retirada da drogarapidamente com a retirada da droga

Uma a 4 sem após o início do uso da droga Uma a 4 sem após o início do uso da droga surge prurido associado ao eritema difuso surge prurido associado ao eritema difuso (90% da superfície corpórea) e linfadenopatia, (90% da superfície corpórea) e linfadenopatia, seguida de descamação que esfolia a pele. seguida de descamação que esfolia a pele.


Pode levar a complicações sistêmicas, Pode levar a complicações sistêmicas, como distúrbio hidroeletrolítico, como distúrbio hidroeletrolítico, termorregulatório, icc de alto débito, termorregulatório, icc de alto débito, taquicardia, síndrome de escape capilar e taquicardia, síndrome de escape capilar e infecção, que dependem da duração e infecção, que dependem da duração e intensidade do processointensidade do processo

Os achados laboratoriais incluem anemia Os achados laboratoriais incluem anemia leve, leucocitose com eosinofilia, elevação leve, leucocitose com eosinofilia, elevação de IgE, aumento do VHS, diminuição da de IgE, aumento do VHS, diminuição da albumina e aumento do ácido úrico.albumina e aumento do ácido úrico.



O tratamento é o mesmo de outras O tratamento é o mesmo de outras eritrodermias, sendo a melhora mais eritrodermias, sendo a melhora mais rápida, devido a suspensão da drogarápida, devido a suspensão da droga

Dar atenção especial ao estado Dar atenção especial ao estado nutricional e a reposição nutricional e a reposição hidroeletrolíticahidroeletrolítica

Medidas locais como: banhos de amido, Medidas locais como: banhos de amido, compressas úmidas,aplicação de compressas úmidas,aplicação de emolientes suaves e corticosteróides emolientes suaves e corticosteróides tópicos de baixa potência tópicos de baixa potência


Anti-histamínicos orais podem ser Anti-histamínicos orais podem ser prescritos para alívio do prurido e da prescritos para alívio do prurido e da ansiedadeansiedade

Ambiente umidificado e aquecidoAmbiente umidificado e aquecido Atenção a sinais de insuficiência Atenção a sinais de insuficiência

cardíaca e respiratóriacardíaca e respiratória

Espectro clínico da Síndrome de Espectro clínico da Síndrome de Stevens-Johnson e da Necrólise Stevens-Johnson e da Necrólise

Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica Hoje, distingue-se dois espectro:Hoje, distingue-se dois espectro:

-Espectro do eritema multiforme:-Espectro do eritema multiforme:

EM EM minor minor (EMm)(EMm)

EM EM major major (EMM) (EMM)

-SSJ e NET-SSJ e NET


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica Segundo Assier Segundo Assier et al.et al., é possível separar os , é possível separar os

pacientes com EMM da verdadeira SSJ, com base pacientes com EMM da verdadeira SSJ, com base nos sintomas clínicos e na origem da doençanos sintomas clínicos e na origem da doença

Estes autores definiram o EMM como erosões Estes autores definiram o EMM como erosões mucosas e lesões cutâneas características em seu mucosas e lesões cutâneas características em seu padrão (alvos típicos, com ou sem bolhas) de padrão (alvos típicos, com ou sem bolhas) de distribuição simétrica e preferencialmente acraldistribuição simétrica e preferencialmente acral

A SSJ seria representada por erosões mucosas e A SSJ seria representada por erosões mucosas e máculas purpúricas cutâneas disseminadas máculas purpúricas cutâneas disseminadas frequentemente confluentes, com o sinal de frequentemente confluentes, com o sinal de Nikolsky positivo e detacamento epidérmico Nikolsky positivo e detacamento epidérmico limitado a menos de 10% da superfície corporal limitado a menos de 10% da superfície corporal


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica O EM comprenderia casos recorrentes, O EM comprenderia casos recorrentes,

pós-infeciosos (relacionados ao herpes pós-infeciosos (relacionados ao herpes simples e ao micoplasma) ou simples e ao micoplasma) ou eventualmente relacionado a exposição eventualmente relacionado a exposição a fármacos, com baixa morbidade e a fármacos, com baixa morbidade e sem letalidadesem letalidade

O SSJ constitui reação adversa grave a O SSJ constitui reação adversa grave a droga, com alta morbidade e droga, com alta morbidade e prognóstico reservado em muitos casosprognóstico reservado em muitos casos


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica Em 1993 Bastuji-Garin Em 1993 Bastuji-Garin et al. et al. propuseram propuseram

uma classificação clínica do espectro que uma classificação clínica do espectro que compreede desde o EM bolhoso até a NETcompreede desde o EM bolhoso até a NET

Lesões dermatológicas que a constituemLesões dermatológicas que a constituem

-descolamento epidérmico-descolamento epidérmico

--alvos típicos alvos típicos

-alvos atípicos planos-alvos atípicos planos

-alvos atípicos elevados-alvos atípicos elevados

-máculas-máculas


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica

Consideracões sobre a Consideracões sobre a fisiopatogenia da SSJ e da fisiopatogenia da SSJ e da

NETNET


Epidérmica TóxicaEpidérmica Tóxica A extensão da necrólise epidérmica constitui um A extensão da necrólise epidérmica constitui um

dos principais fatores de prognóstico. Formou-se, dos principais fatores de prognóstico. Formou-se, então, um consenso quanto a classificação do então, um consenso quanto a classificação do espectro:espectro:

- A SSJ tem erosões mucosas e máculas purpúricas - A SSJ tem erosões mucosas e máculas purpúricas disseminadas e destacamento epidérmico abaixo disseminadas e destacamento epidérmico abaixo de 10%de 10%

- Transição SSJ/NET apresenta destacamento - Transição SSJ/NET apresenta destacamento entre 10 e 30%entre 10 e 30%

- A NET tem máculas purpúricas e destacamento - A NET tem máculas purpúricas e destacamento >30% ou mais de 10% de destacamento sem >30% ou mais de 10% de destacamento sem outras lesõesoutras lesões

A Síndrome de Stevens-A Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)Johnson (SSJ)

Caracterizada por lesões semelhantes as Caracterizada por lesões semelhantes as do eritema multiforme, porém com do eritema multiforme, porém com máculas purpúricas e bolhas máculas purpúricas e bolhas amplamente distribuídas ou mesmo amplamente distribuídas ou mesmo lesões em alvos atípicos dispostas sobre lesões em alvos atípicos dispostas sobre o dorso das mãos, palmas, plantas dos o dorso das mãos, palmas, plantas dos pés, regiões extensoras das pés, regiões extensoras das extremidades, pescoço, face, orelhas e extremidades, pescoço, face, orelhas e períneo, sendo proeminente o períneo, sendo proeminente o envolvimento da face e do tronco.envolvimento da face e do tronco.



Pode ser precedida por erupção máculo-Pode ser precedida por erupção máculo-papulosa discreta, semelhante ao exantema papulosa discreta, semelhante ao exantema mobiliformemobiliforme

É possível a formação de bolhasÉ possível a formação de bolhas Envolvimento mucoso em cerca de 90% dos Envolvimento mucoso em cerca de 90% dos

casos. Iniciando com enantema e edema e casos. Iniciando com enantema e edema e posterior formação de erosões e posterior formação de erosões e psudomembranaspsudomembranas

Dez a 30% dos casos ocorrem com febre, Dez a 30% dos casos ocorrem com febre, lesões do trato respiratório e gastrointestinallesões do trato respiratório e gastrointestinal


O prognóstico parece não ser O prognóstico parece não ser afetado pelo tipo e dose da droga afetado pelo tipo e dose da droga responsável, nem por infecção pelo responsável, nem por infecção pelo HIVHIV

Opções terapêuticas limitadas e Opções terapêuticas limitadas e controversascontroversas

Necrólise Epidérmica Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) ou Síndrome Tóxica (NET) ou Síndrome

de Lyellde Lyell Caracterizada por extenso Caracterizada por extenso

destacamento da epiderme destacamento da epiderme secundário à necrosesecundário à necrose

Reação adversa à drogaReação adversa à droga Rara.Rara. Risco maior em pacientes com AIDSRisco maior em pacientes com AIDS Predominância em mulheres (2:1)Predominância em mulheres (2:1)


de Lyellde Lyell Sintomas inespecíficos, influenza-símile, febre, Sintomas inespecíficos, influenza-símile, febre,

dor de garganta, tosse e queimação ocular (1 a dor de garganta, tosse e queimação ocular (1 a 3 dias antes do acometimento mucoso)3 dias antes do acometimento mucoso)

Erupção eritematosa surge simetricamente na Erupção eritematosa surge simetricamente na face e parte superior do tronco, provocando face e parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação e dolorimento da pele.sintomas de queimação e dolorimento da pele.

Lesões cutâneas individuais são caracterizadas Lesões cutâneas individuais são caracterizadas principalmente por máculas eritematosas de principalmente por máculas eritematosas de contornos mal definidos e centro purpúreo.contornos mal definidos e centro purpúreo.

Progressivamente envolvem tórax superior e Progressivamente envolvem tórax superior e dorsodorso


de Lyellde Lyell


de Lyellde Lyell Em alguns casos, o exantema inicial pode Em alguns casos, o exantema inicial pode

ser um exantema escarlatineforme extensoser um exantema escarlatineforme extenso Em 2 a 7 dias, ás vezes, horas, ocorre Em 2 a 7 dias, ás vezes, horas, ocorre

acometimento completo da peleacometimento completo da pele O ápice é a denudação da epiderme O ápice é a denudação da epiderme

necrótica, o que pode determinar o estado necrótica, o que pode determinar o estado de falência cutâneade falência cutânea

Pode acometer 100% da superfície Pode acometer 100% da superfície cutânea, e 85 á 95% dos pacientes tem cutânea, e 85 á 95% dos pacientes tem acometimento mucosoacometimento mucoso


de Lyellde Lyell Graves seqüelas oculares podem ocorrer Graves seqüelas oculares podem ocorrer Febre alta ou hipotermia por Febre alta ou hipotermia por

desequilíbrio termorregulatóriodesequilíbrio termorregulatório Pode haver acometimento de orgãos, Pode haver acometimento de orgãos,

mostrando um espectro de acometimento mostrando um espectro de acometimento sistêmico (esôfago, fígado, intestino e sistêmico (esôfago, fígado, intestino e pâncreas, além das VAS e inferiores)pâncreas, além das VAS e inferiores)

Anemia e linfopenia em até 90% dos Anemia e linfopenia em até 90% dos pacientes, trombocitopenia em 15% e pacientes, trombocitopenia em 15% e anemia em 30%anemia em 30%


de Lyellde Lyell


de Lyellde Lyell


NETNET O mecanismo exato ainda não está O mecanismo exato ainda não está

bem estabelecidobem estabelecido Alguns autores sugerem metabolismo Alguns autores sugerem metabolismo

alterado das drogas e deficiência nos alterado das drogas e deficiência nos mecanismos da detoxifilicacão de mecanismos da detoxifilicacão de metabólitos intermediários reativosmetabólitos intermediários reativos

Há evidências de que sejam mediadas Há evidências de que sejam mediadas imunologicamente ( linfócitos T imunologicamente ( linfócitos T citotóxica, similar a doença enxerto x citotóxica, similar a doença enxerto x hospedeiro)hospedeiro)


NETNET Posadas Posadas et al. et al. demonstraram associção demonstraram associção

entre os níveis elevados de TNF-a com a entre os níveis elevados de TNF-a com a gravidade da reação. gravidade da reação.

Correia Correia et al.et al. observaram perfil sérico observaram perfil sérico de citocinas similar entre a NET e de citocinas similar entre a NET e doença do enxerto x hospedeiro ( Il-6 e doença do enxerto x hospedeiro ( Il-6 e Il-10)Il-10)

Chosidow Chosidow et al. et al. propuseram que alvos propuseram que alvos da citotoxidade celular seriam antígenos da citotoxidade celular seriam antígenos virais potencializados por exposição a virais potencializados por exposição a medicamentosmedicamentos

Consideracões sobre o Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NETtratamento da SSJ e da NET O tratamento dos pacientes com SSJ e O tratamento dos pacientes com SSJ e

NET é similar ao daqueles com NET é similar ao daqueles com queimaduras extensasqueimaduras extensas

--biópsia cutâneabiópsia cutânea-UTI-UTI-isolamento e ambiente aquecido-isolamento e ambiente aquecido-suspensão de qualquer droga que não -suspensão de qualquer droga que não

seja essencial à vidaseja essencial à vida-reposição de fluídos-reposição de fluídos-alimentação por sonda-alimentação por sonda-ATB-ATB-corticosteróide-corticosteróide

Consideracões sobre o Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NETtratamento da SSJ e da NET Imunoglobulinas endovenosa, ciclosporina, Imunoglobulinas endovenosa, ciclosporina,

ciclofosfamida, talidomida, plamasferese, ciclofosfamida, talidomida, plamasferese, anticorpos monoclonais anticitocinas e outros anticorpos monoclonais anticitocinas e outros têm sido usados na tentativa de cessar o têm sido usados na tentativa de cessar o processo de necroseprocesso de necrose

Prins Prins et al. et al. publicaram estudo multicêntrico e publicaram estudo multicêntrico e retrospectivo sobre o uso da imunoglobulina retrospectivo sobre o uso da imunoglobulina endovenosa com excelentes resultados. Já endovenosa com excelentes resultados. Já outro estudo francês (Bachot, Revuz, Rojeau) outro estudo francês (Bachot, Revuz, Rojeau) concluiu que o uso não provoca decréscimo concluiu que o uso não provoca decréscimo na mortalidade dos pacientes. na mortalidade dos pacientes.

Consideracões sobre o Consideracões sobre o tratamento da SSJ e da NETtratamento da SSJ e da NET A mortalidade aumenta com o aumento da A mortalidade aumenta com o aumento da

faixa etária do paciente e do aumento da faixa etária do paciente e do aumento da área de superfície do destacamento área de superfície do destacamento epidérmicoepidérmico

A mortalidade é baixa no EMM (<1%) e A mortalidade é baixa no EMM (<1%) e na SSJ (cerca de 5%), já nos pacientes na SSJ (cerca de 5%), já nos pacientes com NET com máculas é superior a 40%com NET com máculas é superior a 40%

ConclusõesConclusões

Com a finalidade de sintetizar os principais Com a finalidade de sintetizar os principais tópicos referentes ao diagnóstico do espectro tópicos referentes ao diagnóstico do espectro de lesão composto pela SSJ e NET, os autores de lesão composto pela SSJ e NET, os autores ressaltam a metodologia de classificação ressaltam a metodologia de classificação adotada pelo estudo multicêntrico e adotada pelo estudo multicêntrico e prospectivo denominado Scar (Severe prospectivo denominado Scar (Severe Cutaneous adverse Reactions)Cutaneous adverse Reactions)

Apesar do grande número de drogas que Apesar do grande número de drogas que aumentam o risco na ocorrência de SSJ e NET aumentam o risco na ocorrência de SSJ e NET nenhuma delas excede o risco anual de cinco nenhuma delas excede o risco anual de cinco casos por ano entre usuários de medicamentos casos por ano entre usuários de medicamentos

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