Recomendações de Orientação Clínica EASL: Doenças … · durante a conferência monotemática; síndrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta não-cirrótica, hipertensão

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Recomendações de Orientação Clínica EASL: Doenças vasculares hepáticas*

Associação Europeia para o Estudo do Fígado*

Recomendações de Orientação Clínica

IntroduçãoOs distúrbios vasculares hepáticos, embora afetando menos de 5/10 000 doentes, são coletivamente responsáveis por uma série de condições raras, que representam um importante problema de saúde em todo o mundo no campo de doenças hepáticas. Uma característica comum da maioria desses dis-túrbios reside na possibilidade de causar hipertensão portal não-cirrótica seguida de uma alta morbidade e mortalidade. Adicionalmente, há uma especial relevância no facto de os doentes serem geralmente jovens, que de contrário teriam uma esperança média de vida normal, a qual pode estar sig-nificativamente reduzida, se não forem devidamente geridos. Os progressos nos conhecimentos dos distúrbios vasculares hepáticos são dificultados pelo reduzido número de casos e pelo número limitado de estudos que avaliam a história na-tural, patofisiologia ou terapêutica. No entanto, nos últimos anos, o interesse por estes distúrbios aumentou como se pode constatar pelo aumento do número de publicações sobre este tópico. Além disso, a EASL tem incentivado este aumento do interesse, patrocinando uma conferência monotemática em Junho de 2012 em Tallinn sobre distúrbios vasculares hepá-ticos e propondo Recomendações de Orientação Clínica da EASL sobre a questão. Essas recomendações de orientação não irão abranger todas as possíveis doenças vasculares he-páticas, mas baseiam-se principalmente nos temas discutidos durante a conferência monotemática; síndrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta não-cirrótica, hipertensão portal idiopática, síndrome de obstrução sinusoidal, malfor-mações vasculares hepáticas natelangiectasia hemorrágica hereditária e trombose da veia porta na cirrose.Foram redigidas recomendações de orientação de acordo com estudos publicados na Pubmed. As evidências e as re-comendações foram classificadas de acordo com o sistema de Classificação Desenvolvimento e Avaliação de Recomen-dações (Grading of Recommendations Assessment Develo-pment and Evaluation - GRADE). O grau da evidência foi classificado em três níveis de qualidade: alta (A), moderada

(B) ou baixa (C), enquanto que o grau de recomendação foi classificado em dois níveis: forte (1) ou fraca (2) (Tabela 1). Quanto maior a qualidade das evidências, maior a probabi-lidade de uma forte recomendação. Na ausência de uma evi-dência clara, as recomendações foram baseadas em opiniões comuns dos membros redatores da comissão.Fatores etiológicos na trombose venosa esplâncnica em doentes sem doença hepática subjacenteNas últimas décadas, foram identificados vários fatores etio-lógicos da trombose venosa esplâncnica (TVE), incluindo síndrome de Budd-Chiari (SBC) e trombose da veia porta (TVP). Estes podem ser divididos em fatores locais e sistémi-cos. Fatores de risco locais para o desenvolvimento de SBC incluem tumores sólidos ou quistos que comprimem o trato venoso [1]. A TVP é considerada mais frequentemente como uma complicação da cirrose hepática ou neoplasias hepa-tobiliares. Outros fatores de risco locais são a cirurgia intra-abdominal e infeções ou inflamações no abdómen. Podem ser identificados fatores de risco sistémicos na maioria dos doentes com TVE. Um grande estudo multicêntrico europeu En-Vie, em doentes com SBC (n = 163) e TVP (n = 105), observou a presença de fatores pró-trombóticos em até 84% e 42%, respetivamente [2,3] (Tabela 2). Estes dados são con-sistentes com estudos retrospetivos anteriores usando méto-dos de diagnóstico semelhantes [4,5]. Em outras partes do mundo, especialmente na Ásia, são observados outros fatores etiológicos, incluindo a doença de Behçet, septos (também conhecido por obstrução membranosa) da veia cava inferior (VCI) e quistos hidáticos [6,7]. A maioria dos estudos foram realizados em adultos com TVE. No caso de crianças com TVE, os fatores pró-trombóticos parecem desempenhar um papel etiológico importante, no entanto a TVE pode também ser causada por fatores específicos da idade, tais como sépsis neonatal e cateterismo umbilical [8]. A etiologia da SBC e TVP é muitas vezes multifatorial. No estudo En-Vie ocorreu uma combinação de dois ou mais fatores pró-trombóticos, genéticos ou adquiridos, em 46% dos doentes com SBC e em 10% dos doentes com TVP [2,3]. No caso da TVP foi encon-trado um fator pró-trombótico em 36% dos doentes, com um fator de risco local [3]. Em doentes com SBC, 18% dos doen-tes tinha até três fatores de risco. Em mais de 60% dos doen-tes com TVE diagnosticados com trombofilia hereditária foi encontrado um fator de risco adicional.

Trombofilia hereditária e adquiridaO termo “trombofilia” define condições tanto hereditárias como adquiridas, que estão associadas a um maior risco de trombose venosa e é caracterizado por um estado de hi-

Recebido a 20 de julho 2015; aceite a 20 de julho de 2015Participantes: Presidente: Juan Carlos Garcia-Pagan; Os membros do painel: Elisabetta Buscarini, Harry L.A. Janssen, Frank W.G. Leebeek, Aurelie Plessier, Laura Rub-bia-Brandt; Marco Senzolo, Jeoffrey N.L. Schouten, Armando Tripodi. Membro do Conselho Diretivo da EASL: Dominique C. Valla.* Correspondência: EASL Escritório, 7 Rue Daubin, CH 1203 Genebra, Suíça.Endereço de e-mail: [email protected].

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percoagulabilidade [9]. Ambas as deficiências hereditárias de inibidores naturais do sistema de coagulação, níveis au-mentados de fatores de coagulação e mutações genéticas de fatores coagulantes estão associados a um risco aumentado de TVE. A prevalência de deficiências hereditárias de anti-trombina, proteína C e proteína S são difíceis de avaliar em doentes com TVE, resultado da diminuição da síntese hepá-tica, que é frequentemente encontrada nestes doentes. Além disso o tratamento com antagonistas de vitamina K (AVK) dificulta o diagnóstico de deficiência da proteína C e proteína S. A prevalência da deficiência de antitrombina varia entre 0-5%, tanto em SBC como em TVP, de deficiência de proteí-na C entre 4-20% em SBC e 0-7% em TVP e de deficiência de proteína S entre 0-7% em SBC e 0-30% em TVP [2-4,10-12]. Por ser evidentemente mais elevado do que na população em geral, as deficiências desses inibidores de coagulação são con-sideradas como um fator etiológico na patogénese de SBC e TVP, e devem ser incluídos na marchadiagnóstica.Em doentes com SBC a prevalência da mutação do Fator V de Leiden (FVL) varia entre 7% e 32%. A maioria destes doentes com SBC são portadores heterozigotos, embora os doentes homozigotos tenham sido descritos ocasionalmente [13]. É bem conhecido que os portadores homozigotos têm um risco significativamente mais elevado de trombose venosa profunda em comparação com os heterozigotos, no entanto, este aspeto não ficou demonstrado para TVE. A prevalência da mutação FVL em doentes com TVP é inferior, oscilando entre 3% e 9% [14]. Os portadores da FVL têm um risco de 4 a 11 vezes maior de SBC, e o dobro do risco de TVP [15].

A variante do gene G20210A da protrombina é mais comum no caso da TVP que no caso da SBC [14]. Uma meta-análise registou um aumento de 4 a 5 vezes no risco de TVP em por-tadores da variante genética G20210A da protrombina [15], ao passo que o risco de SBC é aproximadamente duas vezes maior [10]. O mecanismo para a diferença na prevalência de FVL e da variante genética G20210A da protrombina em SBC e TVP continua por solucionar. A prevalência de anti-corpos antifosfolipídicos (AAF) no SBC e TVP foi estimada em cerca de 5-15% [2-4]. No entanto, na maioria dos estudos foi realizada apenas uma medição de AAF, ao passo que de acordo com as orientações atuais, esta medição deve ser re-petida ao fim de 12 semanas para confirmar a presença de AAF [16].Para além dos fatores de risco já referidos no caso de TVE, estudos mais recentes investigaram a hipóteses de níveis ele-vados de fatores pró-coagulantes ou distúrbios da fibrinólise estarem associados a um maior risco de TVE. Foram encon-trados níveis elevados de fator VIII em doentes com TVP [17,18]. Observou-se igualmente um aumento significativo da trombina endógena independentemente do distúrbio pró-trombótico ou trombofílico subjacente no caso de TVP [18]. A hipofibrinólise, definida por um aumento do tempo de lise do coágulo, foi também associada com um risco aumentado de SBC. Este aspeto foi determinado principalmente através de níveis aumentados do inibidor de tipo 1 do ativador do plasminogénio. Até agora não foi estudada a importância destes resultados para o prognóstico e tratamento da TVE [19].

Neoplasia mieloproliferativaAs neoplasias mieloproliferativas (NMP) são uma causa sub-jacente comum de trombose venosa abdominal. As NMP são distúrbios crónicos das células clonais estaminais hemato-poiéticas caracterizadas por uma superprodução de granuló-citos maduros e funcionais, de eritrócitos e/ou de plaquetas. Uma das principais complicações da NMP reside no desen-volvimento de complicações trombóticas arteriais e venosas, causadas por um aumento da agregação das plaquetas e a ge-ração de trombina [19,20]. Anteriormente foi estimado que as NMP são observadas em 30-40% dos doentes com SBC ou TVP, ao passo que está na origem de apenas uma minoria de outros tipos de tromboembolismo venoso [2,3,11,21,22]. As NMP são diagnosticadas com base em vários critérios, incluindo as alterações do sangue periférico características (aumento dos níveis de hemoglobina e trombocitose) e os

Tabela 1. Grau de eEvidência e recomendação (adaptado a partir do sistema GRADE).

Gau de evidência Observações Símbolo

Elevada qualidade É muito improvável que investigação adicional mude a nossa confiança na estimativa do efeito A

Moderada qualidade É provável que investigação adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na estimativa do efeito e é suscetível de alterar a estimativa

B

Baixa ou muito baixa qualidade É provável que investigação adicional tenha um impacto importante sobre a nossa confiança na estimativa do efeito e é provável que altere a estimativa. Qualquer estimativa do efeito é incerta

C

Grau de recomendação Observações Símbolo

Forte recomendação indicada Os fatores que influenciam a solidez da recomendação incluem a qualidade das evidências, os presumíveis resultados relevantes para os doentes e o custo

1

Recomendação mais fraca Variabilidade nas preferências e valores, ou maior incerteza: é mais provável que uma recomendação fraca esteja indicadaA recomendação é feita com menor certeza; maior consumo de recursos ou custos

2

Tabela 2. Fatores etiológicos no síndrome de Budd-Chiari e trombose da veia porta [48,52,73].

SBC TVP

Fator de risco Frequência (%) Frequência (%)

Trombofilia

Hereditário 21 35

Adquirido 44 19

Neoplasia mieloproliferativa 49 21

JAK2 pos 29 16

Fatores hormonais 38 44

Contracetivos orais 33 44

Gravidez 6 0

HPN 19 0

Outros fatores sistémicos 23 n.d.

Fatores locais 0 21

SBC, síndrome de Budd-Chiari; TVP, trombose da veia porta; PNH, hemo-globinúria paroxística noturnan.d..,não determinado.

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achados da medula óssea. Em doentes com TVE, contudo, é debatida a relevância desses critérios utilizados convencio-nalmente para o diagnóstico de NMP. Devido à hiperten-são portal que conduz a hiperesplenismo e hemodiluição, a trombocitose característica e eritrocitose podem ser mas-caradas [23]. Anteriormente, o diagnóstico de NMP nestes doentes baseava-se no resultados da biópsia da medula óssea (MO) e do crescimento de colónias eritróides na ausência de eritropoietina exógena, designadas colónias eritróides endó-genas espontâneas ou EEC. Pode também ser utilizado para identificar doentes em risco de agravamento de NMP [23]. Hoje em dia a mutação JAK2V617F, uma mutação comum com ganho de função que leva ao desenvolvimento de NMP, é da maior importância no diagnóstico de NMP. Esta muta-ção está presente em quase todos os doentes com policitemia vera e em cerca de 50% de doentes com trombocitemia essen-cial e mielofibrose primária. A mutação JAK2V617F foi de-tetada num grande número de doentes com SBC e TVP não selecionados. Numa recente meta-análise, foi descrita a pre-valência de NMP e seus subtipos, bem como de JAK2V617F e o seu papel diagnóstico nestes distúrbios raros [24]. Em SBC, a prevalência média de NMPs e de JAK2V617F foi de 40,9% e 41,1%, respetivamente. Em TVP, a prevalência média de NMPs e de JAK2V617F foi de 31,5% e 27,7%, respetivamen-te. As NMP e JAK2V617F foram mais frequentes em SBC comparativamente com TVP. A policitemia vera foi mais prevalente em SBC que em TVP. O rastreio de JAK2V617F em doentes com TVE sem características hematológicas típi-cas das NMP identificou NMP em 17,1% e 15,4% dos doentes com SBC e TVP submetidos ao rastreio, respetivamente [24]. Pode concluir-se que em todos os doentes com TVE deve ser realizado mielograma e pesquisa de JAK2V617F como parte do diagnóstico normalizado [25]. Em alguns casos, é difícil de diagnosticar as NMP e podem ser acrescentados testes adicionais ao algoritmo de diagnóstico, tais como esfrega-ço de sangue periférico, deteção dos níveis de eritropoietina ou a formação de colónias eritróides endógenas in vitro, , tal como sugerido pela OMS [26]. Recentemente, dois grupos de investigação relataram simultaneamente a presença de muta-ções somáticas no gene que codifica a calreticulina (CALR), uma proteína presente no retículo endoplasmático e envol-vida na regulação da via de sinalização STAT [27,28]. Estas mutações foram detetadas utilizando sequenciação integral do exoma na maioria dos doentes com NMP com JAK2 não mutado. As mutações CALR estavam ausentes nos doentes com policitemia vera e ocorreu em até 80% dos doentes com trombocitemia essencial negativa para JAK2 e mielofibrose primária. Em dois estudos recentes [29,30], foram avaliadas mutações CALR em doentes com TVE, sendo positivas em 0,7 e 1,9% dos doentes, respetivamente. Esta taxa aumentou quando foram considerados apenas os doentes com NMP (2,3 e 5,4%, respetivamente). Na verdade, foi detetado CALR em, respetivamente 9,1% (1 em cada 11 doentes) e 30% (4 de 13 doentes) de NMP negativos para JAK2. O mecanismo patogénico exato de TVE em NMPs ainda não foi identifica-do, mas além da eritrocitose e trombocitose características, as anomalias funcionais das plaquetas e leucócitos parecem ter um papel patogénico [31].

Outros fatores etiológicosHemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma rara doença hematológica adquirida das células estaminais he-matopoiéticas e está mais fortemente associada à SBC [32]. A HPN tem sido relatada em 9-19% dos doentes com SBC testados [11,33], ao passo que tem sido relatada uma preva-lência de 0-2% na TVP [3]. O mecanismo exato para o de-senvolvimento da TVE é ainda desconhecido [33]. Os doen-tes com uma população de células com HPN acima de 60% dos granulócitos parecem estar sujeitos a um maior risco de trombose [34]. Devem ser realizados por rotina testes para HPN em todos os doentes com SBC e devem ser ponderados em doentes com TVP [35]. As doenças autoimunes, doen-ça inflamatória do intestino, vasculite, sarcoidose e doença do tecido conjuntivo podem também ser associada a TVE, embora estes distúrbios quase não tenham sido observados no estudo En-Vie, a doença de Behçet é especialmente ob-servada na área do Mediterrâneo [36]. Outras causas raras de TVE incluem infeções do vírus citomegalovírus e doença celíaca [37,38].Fatores hormonais, incluindo o uso de contracetivos orais e gravidez, são considerados fatores de risco para TVE. Tem sido demonstrado que os contracetivos orais estão associados com, pelo menos, o dobro do risco de SBC [10,39]. No caso da TVP, o risco pode ser ligeiramente aumentado, mas isso ainda não está bem estabelecido [10]. Deve notar-se que, em muitos doentes foram identificados outros fatores etiológicos concomitantes.

Fatores etiológicos e sua importância para o tratamentoDiagnosticar o fator etiológico subjacente para o desenvolvi-mento de TVE é importante, uma vez que pode ter implica-ções terapêuticas ou prognósticas. Por exemplo, a presença de um distúrbio trombótico pode influenciar a duração do tratamento anticoagulante em doentes com TVP. No caso de doentes com SBC, é necessário um tratamento vitalício com anticoagulantes, considerando a gravidade do distúrbio. Em indivíduos com TVP aguda, a terapêutica anticoagulante é dada por 6 meses. No entanto, por vezes é administrado um tratamento a longo prazo, dependendo do distúrbio subja-cente. Em geral, a duração da terapêutica anticoagulante é muito dependente do risco de trombose recorrente. Embora apenas alguns estudos retrospetivos se concentraram sobre o risco de recidiva em TVP, estes estudos revelaram que um estado pró-trombótico subjacente foi um preditor indepen-dente de trombose recorrente [40-42]. Por outro lado, deve ser tido em conta o risco de hemorragias nestes doentes, que frequentemente se manifesta com hemorragias varico-sas. Portanto, as recomendações de orientação recentes têm sugerido terapêutica anticoagulante a longo prazo apenas para aqueles indivíduos com grandes fatores de risco trom-bofílicos subjacentes, como a mutação do FVL homozigoto e variante do gene da protrombina [43]. No entanto, outras recomendações de orientação afirmam que os defeitos trom-bofílicos têm um valor preditivo incerto para recidiva e para as decisões sobre a duração do tratamento anticoagulante se o resultado do teste não for baseado em evidências [44]. Es-tudos de seguimento são necessários para estabelecer a du-


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ração do tratamento anticoagulante, especialmente aqueles com nenhum ou leves distúrbios trombofílicos. As recomen-dações de orientação atuais não suportam o teste de outros membros da família em caso de ser identificado um defeito trombofílico [45].No caso de um NMP subjacente, o tratamento anticoagulan-te com AVK deve ser dada indefinidamente em caso de TVE. Hoje em dia quase todos os doentes com NMP são tratados com aspirina. No entanto, é ainda desconhecido se a aspiri-na deve ser adicionada ao tratamento de doentes com TVE que sofram de NMP utilizando AVK. Embora tenha sido observado um benefício potencial da aspirina em doentes com TVP e NMP em um estudo retrospetivo, este deve ser confirmado em estudos prospetivos [44,46]. Os doentes com NMP deverão ser tratados com a terapêutica anti-prolifera-tiva, tal como com interferão alfa ou hidroxiureia, a fim de normalizar a contagem de células sanguíneas periféricas. Em doentes com policitemia vera, deve-se ter como objetivo um hematócrito <45% [47]. O diagnóstico da HPN subjacente em doentes com TVE pode ter implicações importantes para o tratamento. O tratamento a longo prazo com eculizumab pode ser indicado nesses indivíduos [35].

Recomendações:

1. Investigar fatores pró-trombóticos locais e sistémicos subjacentes em doentes com SBC e TVP. A identificação de um fator de risco não deve impedir a análise de fato-res de risco adicionais (A1)

2. A avaliação consiste no diagnóstico de trombofilias he-reditárias e adquiridas, neoplasias mieloproliferativas, hemoglobinúria paroxística noturna e distúrbios autoi-munes (A1)

3. Investigar fatores de risco locais em doentes tanto com SBC como com TVP, incluindo condições inflamatórias intra-abdominais e neoplasias abdominais (A1)

4. O rastreio da trombofilia deve incluir a proteína S, a proteína C e os níveis de antitrombina, mutação do FVL, variante do gene da protrombina G20210A e anticorpos anti-fosfolipídicos (AAF). No caso de AAF positivo, este deve ser repetido após 12 semanas (A1)

5. Teste de neoplasias mieloproliferativas através da pes-quisa da mutação JAK2V617F em doentes com TVE e em indivíduos com contagens de células do sangue perifé-rico normais (A1). Em doentes com mutação JAK2V617F negativa, deve ser executado o rastreio da mutação da calreticulina e, caso ambos forem negativos, deve ser ponderada a realização de mielograma. Os doentes de-vem ser encaminhados para um hematologista (B2)

6. Tratar a patologia subjacente de forma adequada (B1). No caso de NMP subjacente, o tratamento anticoagu-lante deve ser dado indefinidamente para doentes com SVT (B1)

Síndrome de Budd-ChiariO SBC é definido como a obstrução do fluxo venoso hepático, que pode estar localizado desde as pequenas vénulas hepáti-cas até à entrada da VCI na aurícula direita [1]. Estão excluí-

das desta definição a obstrução do fluxo hepático relaciona-do com doença cardíaca, doença pericárdica ou síndrome de obstrução sinusoidal (SOS). O SBC pode ser classificada em: i) primário, causada por trombose na ausência de compres-são por lesões que ocupem espaço ou invasão por neoplasias ou parasitas; e ii) secundário nos restantes casos. Dadas as diferentes implicações terapêuticas e prognósticos, só vamos discutir o SBC primário. Nos países ocidentais a trombose pura da veia hepática é o mais comum [48], enquanto na Ásia predomina a trombose pura da VCI ou em combinação com a da VCI. .As consequências fisiopatológicas incluem obstru-ção, o que leva a congestão sinusoidal, isquemia e finalmente à necrose hepatocelular. Eles podem resultar em fibrose cen-trolobular, hiperplasia nodular regenerativa e/ou cirrose.

Manifestações clínicasA apresentação clínica é heterogénea e varia desde a ausência de sintomas até à insuficiência hepática fulminante [1,49]. Uma apresentação assintomática está frequentemente asso-ciada com a presença de grandes colaterais venosos hepá-ticos. Num estudo prospetivo multicêntrico de um grande grupo de doentes com SBC no momento do diagnóstico, ve-rificam a presença deascite em 83% dos doentes, hepatome-galia em 67%, dor abdominal em 61%, varizes esofágicasem 58% e hemorragia digestivaem 5% [2]. Em aproximadamente 15% dos casos, SBC e TVP ocorrem simultaneamente [2,50]. As opções terapêuticas e o prognóstico tende a ser piores em doentes com SBC-TVP [50].Estudos imagiológicos mostram nódulos hepáticos em 60-80% dos doentes com SBC. Estes são geralmente benignos e são o resultado de perturbações da perfusão. Embora estes nódulos sejam caracteristicamente pequenos, na maioria dos casos com menos de 4 cm de diâmetro, são múltiplos (fre-quentemente mais de 10 lesões), hipervascularizados e disse-minados por todo o fígado. Um padrão patognomónico não é detetado na tomografia computorizada (TC) ou ressonân-cia magnética (RM). Tem-se demonstrado que a incidência cumulativa do carcinoma hepatocelular (CHC) em SBC é de 4% (após uma mediana de seguimento de 5 anos) [51], por conseguinte, o diagnóstico diferencial é essencial. A biópsia foi sugerida em doentes com três ou menos nódulos, nódulos com um diâmetro superior ou igual a 3 cm, heterogeneidade ou washout na fase venosa, alterações em duas técnicas ima-

Tratamento médico

Angioplastia/stent/trombólise

TIPS

Transplante hepático

Fig. 1. Algoritmo terapêutico recomendada no síndrome de Budd-Chiari.

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giológicas consecutivas ou aumento nos níveis de AFP [51]. No entanto, a caracterização radiológica e histológica dos nódulos hepáticos em SBC não pode contar com os critérios bem estabelecidos de CHC em cirrose e a única recomenda-ção formal consiste na vigilância multidisciplinar próxima e cuidada.

DiagnósticoO diagnóstico é estabelecido com confirmação radiológica inequívoca da obstrução do fluxo venoso hepático. A eco-grafia com Doppler tem uma sensibilidade de diagnóstico superior a 75% e é o primeira exame de investigação [1]. Se um ecografista experiente não estiver disponível, ressonância magnética e TC são usados para a confirmação diagnóstica [1,48]. A venografia é recomendada se o diagnóstico perma-nece incerto ou para a caracterização da anatomia antes do tratamento. Se os exames imagiológicos não demonstraram obstrução de grandes veias, pode-se então recorrer a uma biópsia do fígado para avaliar pequenas tromboses da veia hepática.

Tratamento O algoritmo terapêutico recomendado do SBC com base em coortes retrospetivas e séries prospetivas de doentes [2,52,53] está resumido na FIG. 1. Os doentes com SBC muitas vezes requerem tratamento para ascite e varizes. Estes tratamentos devem ser administrados segundo as mesmas recomendações de tratamento aplicadas no caso de ascite e hipertensão portal na cirrose.Os doentes com SBC devem receber terapêutica anticoagu-lante o mais rapidamente possível por um período indefinido de tempo, numa tentativa de reduzir o risco de extensão do coágulo e novos episódios trombóticos [1,2,52,54]. De acor-do com a recomendação em caso de trombose venosa pro-funda, o doente deve ser tratado com heparina de baixo peso molecular (HBPM) durante pelo menos 5 a 7 dias, e também com tratamento anticoagulante oral com AVK, visando um rácio normalizado internacional (INR) entre 2 e 3. A HBPM pode ser interrompida quando ao INR estiver dentro do in-tervalo pretendido em duas medições consecutivas.Tem sido registada uma taxa elevada de complicações he-morrágicas durante a terapêutica com anticoagulantes (até 50% dos doentes) numa coorte de doentes com SBC, diag-nosticados entre 1995 e 2005 [55]. Numa coorte prospetiva mais recente de doentes diagnosticados entre 2005 e 2007, as complicações hemorrágicas foram observadas com menos frequência (17% dos doentes), provavelmente devido a uma melhor gestão da anticoagulação durante as intervenções in-vasivas ou profilaxia adequada da hemorragia secundária a hipertensão portal [53].É lógico que o tratamento da causa pró-trombótica subjacen-te (por exemplo NMPs) deve ser iniciado concomitantemen-te. Efetivamente, os benefícios do tratamento precoce para um distúrbio mieloproliferativo subjacente têm sido sugeri-dos numa análise de coorte retrospetiva [56].A experiência de corrigir a obstrução do fluxo venoso he-pático com trombólise é limitada. Têm sido descritos bons

resultados em doentes com trombose recente e incompleta, tratados precocemente com perfusão local de um agente trombolítico combinado com angioplastia ou colocação de stent [57]. Contudo, as complicações podem ser fatais [58].Estão presentes estenoses parciais ou segmentares em 60% dos doentes com obstrução VCI, e 25-30% dos doentes com obstrução da veia hepática [59]. Angioplastia ou colocação de stent nestas estenoses poderia restabelecer a drenagem fisiológica de sangue portal e sinusoidal. A re-estenose pós-angioplastia é frequente, mas pode ser reduzida quando feita em combinação com um stent. A má colocação de um stent pode comprometer o desempenho subsequente de um shunt transjugular intra-hepático portossistémico (TIPS) ou transplantação hepática ortotópica (OLT). Em geral, a angio-plastia/stent é o tratamento definitivo para menos de 10% de doentes ocidentais com SBC [53]. A eficácia pode ser maior em outras regiões do mundo onde há uma maior prevalência desta forma específica de SBC [60].Doentes com SBC que não respondem ao tratamento médico ou que não são candidatos a angioplastia/stent devem ser tra-tados com técnicas de derivação. Não há nenhuma explicação clara do motivo por que alguns doentes não respondem ao tratamento médico, portanto, as características dos doentes com SBC que recebem TIPS diferem de centro para centro. Alguns critérios foram propostos: falência clínica à terapêu-tica (falência terapêutica) foi considerado na falta de critérios de resposta completa ou sustentada [52]. Foi considerada a resposta completa quando todos os seis critérios foram atin-gidos e permaneceram estáveis: (1) ausência de ascite clini-camente detetável, com níveis séricos de sódio e creatinina normais, na ausência de tratamento com diuréticos ou com doses baixas de diuréticos (espironolactona 75 mg/d ou furo-semida 40 mg/d) e ingestão moderada de NaCl; (2) aumento do fator V de coagulação para valores superiores a 40% do valor normal; (3) diminuição da concentração de bilirrubina sérica conjugada para valores abaixo de 15 mol/L; (4) ausên-cia de episódios inaugurais ou recorrentes de hemorragia por hipertensão portal durante a profilaxia primária ou secun-dária com bloqueadores não seletivos ou com tratamento endoscópico; (5) não ocorrência de infeção bacteriana es-pontânea; e (6) IMC > 20 kg/m2 após a subtração de ascite e edema. Foi considerada resposta sustentadaquando todos os três critérios a seguir foram atingidosao longo de 2 semanas de avaliação : (1) na presença de ascite, foi conseguido um equilíbrio de sódio e água negativo utilizando diuréticos em doses baixas e ingestão de sódio moderada, juntamente com os níveis séricos de sódio e creatinina normais, ou com o au-mento do sódio sérico se inicialmente baixo e decrescentes níveis de creatinina sérica se inicialmente alto; (2) valor do fator V foi aumentando, se inicialmente baixo; e (3) o valor de bilirrubina conjugada no soro foi diminuindo, se inicial-mente elevado. Estes critérios de resposta devem ser validado em estudos futuros.Técnicas de derivação, tanto shunts cirúrgicos como TIPS, são destinadas a transformar o sistema portal numa via de saída [61]. O shunt cirúrgico mais frequente é o shunt meso-cava com um stent de politetrafluoroetileno (PTFE) ou inter-posição da veia jugular autóloga. É mais fácil de executar do que o shunt porto-cava látero-lateral, quando está presente a


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hipertrofia do lobo caudado. shunts cirúrgicos são ineficazes se estiverem associados a trombose VCI ou compressão gra-ve da VCI por um aumento do fígado. Nesta situação alguns grupos têm realizado um shunt meso-atrial ou um shunt cavo-atrial, mais um shunt porto-cava. Os shunts cirúrgicos não demonstraram constituir uma vantagem de sobrevida independente em coortes de doentes com SBC [62,63]. Este facto está provavelmente relacionado com a elevada taxa de mortalidade inerente da população de doentes com SBC gra-ves, assim como pela elevada taxa de disfunção/trombose dos shunts [64-66]. Por outro lado, o TIPS tem uma taxa de mor-bidade e mortalidade mais baixa do que a cirurgia e é possível na maioria dos doentes com obstrução VCI e naqueles com estenose grave VCI. Um estudo retrospetivo multicêntrico europeu recente, incluindo 124 doentes com SBC tratados com TIPS, revelou uma excelente sobrevida livre de OLT aos 1 e 5 anos (88% e 78%, respetivamente) [67]. Estes resultados foram confirmados por um estudo recente prospetivo [53]. Os stents revestidos com PTFE reduzem a recorrência de obstrução após colocação de TIPS ou disfunção [53,67]. A colocação do TIPS em doentes com SBC requer uma forma-ção específica. Efetivamente, em mais de 45% dos casos, uma abordagem transcaval (punção direta da VCI intra-hepática) pode ser necessária devido à trombose completa das veias he-páticas [67].OLT em doentes com SBC está associado a uma sobrevida [68] semelhante ao obtido nos doentes tratados inicialmente com TIPS [67]. Tem sido sugerido que a colocação de TIPS anteriores pode dificultar um OLT posterior se este for ne-cessário. No entanto, este facto não foi confirmado em estu-dos mais recentes [67,69]. Pode ocorrer recidiva de SBC após OLT. A incidência desta complicação caiu acentuadamente desde a instituição de anticoagulação precoce após OLT e manutenção vitalícia. Uma exceção para a necessidade de an-ticoagulação poderia encontrar-se naqueles doentes a quem o distúrbio pró-trombótico é corrigido através de OLT (por exemplo, trombofilias hereditárias). A história natural do NMP tem também de ser tida em consideração no decurso do pós-transplante.Existem doentes com SBC graves que podem beneficiar de um tratamento direto com OLT, sem colocação prévia de TIPS. No entanto, até agora não existe um método confiável para identificar esses doentes [53,67].

Budd-Chiari e gravidezA gravidez em doentes com SBC tem excelentes resultados maternais desde que os doentes tenham a doença bem con-trolada. O resultado fetal é menos favorável, mas tem sido relatado que as gravidezes que atingiram as 20 semanas de gestação estão associadas com um prognóstico fetal aceitável, mesmo quando 76% tiveram parto prematuro [70]. Os AVK estão associados a um elevado risco de malformações congé-nitas e aborto [71]. Portanto, deve ser realizado um teste de gravidez o mais cedo possível, se for positivo as mães devem substituir por HBPM [72] com a monitorização periódica da atividade anti-Xa.

Recomendações:

1. Considere diagnóstico de SBC em qualquer doente, sintomá-tico ou assintomático, com doença hepática aguda ou crónica (A1)

2. A ecografia com Doppler é o exame de primeira linha na inves-tigação do SBC. A RM e TC têm de ser realizadas para a confir-mação diagnóstica (A1)

3. Reavaliar o doente com um radiologista experiente em doen-tes com estudos imagiológicos negativos, mas com uma sus-peita elevada de SBC (A1)

4. Encaminhar os doentes com SBC para centros especializados (A1)

5. Iniciar o tratamento de complicações da hipertensão portal, como recomendado em doentes com cirrose (C2)

6. Tratar todos os doentes BCS com anticoagulação, na ausência de contraindicações major (A1). Complicações da hipertensão portal, quando tratadas adequadamente, não constituem uma contraindicação para anticoagulação (B1)

7. Considere uma breve interrupção da terapêutica anticoagulan-te sempre que for realizada uma intervenção invasiva, incluin-do paracentese (B1)

8. Considere angioplastia/stent como uma intervenção descom-pressiva de primeira linha em doentes com estenose da veia hepática curta ou estenose VCI (A1)

9. Monitorização apertada destes doentes para deteção precoce de deterioração Hepática. Tratar os doentes que não respon-dem ao tratamento inicial, ou não respondem a angioplastia/stent com técnicas de derivação portal (A1). TIPS, utilizando stents revestidos com PTFE, é o tratamento de derivação de eleição (A1). Discutir a derivação cirúrgica quando o TIPS não é viável ou falha (B1)

10. Propor transplante hepático como um tratamento conserva-dor para doentes nos quais falharam as técnicas de derivação (A1). A anticoagulação deve ser continuada na maioria dos doentes com SBC após o transplante hepático (B1)

11. Rastreio de doentes com SBC para CHC. Distinção entre nódu-los hepáticos benignos e malignos é muito difícil e pode preci-sar de referenciação para centros especializados (A1)

Trombose da veia porta aguda (não-cirrótica, não maligna)Definição e âmbitoA TVP aguda é definida como uma formação recente de um trombo no interior da veia porta e/ou ramo direita ou esquerda. O trombo pode estender-se para as veias mesenté-rica ou esplénica; a oclusão pode ser total ou parcial. Vamos limitar a discussão à TVP aguda que ocorre na ausência de malignidade e cirrose [54,75]. A TVP aguda também pode ocorrer em doentes com obstrução de longa data de porções do sistema venoso portal [76].

ManifestaçõesDe acordo com estudos prospetivo [3] e retrospetivos [40,77,78], a dor abdominal aguda está presente em 90% dos doentes com TVP aguda. A síndrome de resposta inflamató-ria sistémica está presente em 85% dos doentes com diagnós-tico de TVP aguda, o que contrasta com a presença de infeção local ou sistémica em apenas 20% destes doentes. Um núme-ro significativo de doentes só têm sintomas não específicos ligeiros, pelo que o diagnóstico é negligenciado e a TVP é re-

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conhecida apenas na fase da transformação cavernomatosa. As provas hepáticas geralmente não mostram anomalias ou mostram anomalias ligeiras e transitórias. A ascite está pre-sente em 50% dos doentes; na maioria dos doentes só visíveis em imagens [3]. Devido à maior consciência e disponibili-dade de técnicas de imagiologia não invasivas e sensíveis, o diagnóstico da obstrução venosa portal é agora feita em 50 a 70% dos casos na fase de TVP aguda [76,78].

Curso e o resultadoA isquémia intestinal é a complicação imediata mais preo-cupante da trombose da veia porto-mesentérica aguda, com uma mortalidade relacionada de até 60%. Pode ser necessária uma resseção intestinal extensa, com um risco de síndrome do intestino curto [79–82]. A incidência de isquémia intes-tinal decaiu atualmente até 2-20% em doentes tratados com anticoagulantes [3]. Em doentes que não receberam terapêu-tica anticoagulante, a recanalização espontânea de TVP sin-tomática parece ser excecional [83].O reconhecimento da isquémia mesentérica venosa é difícil em termos de manifestações clínicas, biológicas e radioló-gicas dado que não são específicas. Dor abdominal intensa persistente, apesar de anticoagulação adequada, falência de órgão (choque, insuficiência renal, acidose metabólica, hi-perlactacidémia), ascite maciça e hemorragia retal, todos parecem sugerir isquémia [79–82]. Num estudo recente, a diabetes foi o único fator associado independentemente à resseção intestinal [84].

DiagnósticoA ecografia com Doppler é normalmente o primeiro exame de imagem realizado no contexto da dor abdominal. Pode detetar uma ausência de fluxo dentro da veia porta. A pre-sença de um trombo hiperecóico no lúmen portal pode es-tar ausente [43,85]. A ecografia com Doppler e RM têm uma sensibilidade mais baixa do que a tomografia computorizada. A ecografia Doppler depende do conhecimento e consciência do operador [43,85]. O diagnóstico e extensão da obstrução venosa portal aguda deve ser confirmado por TC com con-traste e/ou ressonância magnética. A obtenção de imagens no momento correto (fase portal) é obrigatória a fim de evi-tar armadilhas. As imagens adquiridas durante a fase arterial tardia não são ideais para o diagnóstico de TVP. Além disso, nos casos de um fluxo baixo da veia porta, um atraso na che-gada do contraste à veia porta pode ser visto na TC, dando a aparência de um defeito de enchimento, resultando num diagnóstico falso positivo de trombose [86].Tomografia computorizada da fase portal mostra a ausência de lúmen visível correspondente ao coágulo na veia porta; A tomografia computorizada fornece informações adicionais sobre a extensão do trombo nas veias mesentérica e arcos, a presença de um fator local ou de congestão e isquémia do intestino. A trombose distal (oclusão de déramos secundá-rios da veia mesentérica superior), anomalias do intestino (espessamento da parede hipoatenuante ou hiperatenuante homogénea ou heterogénea, dilatação, realce da parede anor-mal ou ausente) ou do mesentério, densificação mesenterial, ascite de grandes dimensões, pneumatosis e aeroportia são

observados mais frequentemente em doentes que necessitam de resseção intestinal [84].Estudos sobre a duração da TVP são escassos. Um trombo recente pode ser definido como um trombo que ocorre no aparecimento de dor abdominal e ou síndrome da resposta inflamatória sistémica. Um coágulo hiperdenso espontâneo no lúmen da veia porta em um exame de tomografia compu-torizada sem contraste pode sugerir que o trombo remonta a menos de 30 dias após o início dos sintomas [43]. A ausência de cavernoma portal também ajuda, embora o cavernoma pode não se desenvolver em obstrução unilateral do ramo portal. Um cavernoma pode ser identificado a partir de 15 a 30 dias após o início da aparente dor abdominal [43]. Além disso, trombose aguda pode sobrepor-se em um cavernoma de longa data.Distúrbios trombofílicos subjacentes e fatores locais são co-muns em adultos. Esses distúrbios constituem os principais determinantes do resultado, e podem exigir tratamento espe-cífico (ver secção 1). Em crianças, as investigações etiológicas tem sido negativas, ou apenas mostram condições pró-trom-bóticas fracas comuns [87].

Dor abdominal e inflamação sistémica e/ou fator trombo-

fílico

Confirmar TVP aguda em tomografia computorizada

com e sem contraste depois de informar o radiologista da

suspeita de TVP

Iniciar HBPMAdicionar antibióticos em caso

de tromboflebite séticaTratar a causa quando

identificada

Discutir laparotomia de urgência com umcirurgião

experiente

1. Monitorização apertada

2. 6 meses de anticoagulação com cumarínicos

Rastreio de causas gerais e locais

NãoSim

Em caso de:• Dorabdominalintensapersis-

tente, apesar de anticoagulação adequada

• Falênciaorgânica• Hemorragiaretal

Fig. 2. Algoritmo proposto para o manejo da trombose da veia porta aguda.


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Terapêutica O objetivo da terapêutica para a TVP aguda consiste em; i) evitar a extensão da trombose às veias mesentérica e, assim, a isquémia venosa mesentérica; e ii) atingir a recanalização da veia porta (FIG. 2) [43,85].

AnticoagulaçãoEm um recente estudo prospetivo, a extensão do trombo foi prevenida em todos os doentes que iniciaram precocemente terapêutica com anticoagulantes [3]. Foram observadas ape-nas 2/95 casos de enfarte intestinal limitado, embora 60% dos doentes tenham tido envolvimento inicial da veia me-sentérica superior. Além disso, a recanalização da veia porta, veia mesentérica superior e esplénica foi alcançada em 39%, 80% e 73% dos doentes que receberam anticoagulantes, res-petivamente. Não ocorreu a recanalização da veia porta em nenhum dos doentes além do sexto mês de terapêutica anti-coagulante. Estas descobertas validaram independentemente estudos retrospetivos unicêntricos [3,40,77,78]. Ocorreu he-morragia durante a terapêutica com anticoagulantes em 9% dos doentes. A taxa de mortalidade foi de 2% e não estava relacionada com hemorragia ou TVP [3]. Entre os fatores basais, têm sido associados a obstrução da veia esplénica e a ascite [3] e a demora em iniciar a anticoagulação [77] à au-sência de recanalização da veia porta. Estes achados precisam de mais confirmações em outras coortes.Na maioria dos estudos anteriores, a terapêutica de anticoa-gulação foi baseada principalmente em heparina não fracio-

nada ou HBPM ou derivados, em doses terapêuticas ditas elevadas. No mais recente estudo prospetivo europeu, foi utilizada heparina não fracionada e HBPM em 25% e 65% dos doentes, respetivamente [3]. Na maioria dos estudos a HBPM foi substituído por AVK orientado para um INR en-tre 2 e 3.Constatou-se que a trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) ocorreu em até 20% dos doentes com TVP tratados com heparina não fracionada, uma taxa muito mais elevada em comparação com TIH em doentes sem TVP [88]. A in-cidência é provavelmente menor em doentes tratados com HBPM.

TrombóliseA experiência da trombólise local, tanto venosa como arte-rial, tem sido relatada em não mais de 100 doentes, princi-palmente sob a forma de casos clínicos. Têm sido utilizadas as vias trans-hepática ou transjugular. As taxas de recana-lização relatadas foram semelhantes às obtidas apenas com anticoagulantes. No entanto, 50% dos doentes tratados de-senvolveram hemorragia relevante relacionada com a inter-venção, com um desfecho fatal em alguns casos [58,89,90]. A abordagem transjugular para trombólise parece estar as-sociada com menos complicações, mas os dados continuam a ser limitados a menos de 30 doentes tratados [91,92]. Com trombectomia cirúrgica, a recanalização é alcançada em ape-nas 30% dos doentes. Está associada a uma alta taxa de recidi-va, quando realizada passados 30 dias após o início aparente [93]. Recentemente, foi demonstrado que a angioplastia por balão e/ou colocação de stent, sem trombólise ou trombecto-mia pode ser uma modalidade de tratamento seguro e eficaz para o pós-operatório da trombose da veia porta principal e veia mesentérica superior [94]. Como o resultado a longo prazo dos doentes com TVP crónica é geralmente bom (taxa de sobrevida a cinco anos superior a 70%) e está sobretudo relacionado com as condições associadas, o risco-benefício de tais procedimentos invasivos deve ser considerado [95].

AntibióticosQuando é diagnosticada pileflebite sética, é necessário o tra-tamento prolongado com antibióticos adaptado para bacté-rias isoladas ou flora digestiva anaeróbia [96].

PrognósticoDeve-se esperar a ocorrência da recanalização da veia porta até 6 meses, enquanto que a recanalização da veias mesen-térica e esplénica aumenta de forma consistente até aos 12 meses de seguimento [3]. Mais da metade dos doentes (55%) que não alcança a recanalização irá desenvolver varizes gas-troesofágicas durante o seguimento, com uma probabilida-de real em dois anos de hemorragia varicosa de 12% e 16% para ascite [77]. Desenvolveu-se colangiopatiaportal grave, detetada durante exames imagiológicos, em 30% dos doentes com TVP aguda no espaço de 1 ano [97].

Obstrução da veia porta extra-hepática crónica

Considere anticoagulação a longo prazo

Antecedentes de isquémia intestinal

Considere anticoagula-ção a longo prazo

Monitorizar propor RCT

Implementar profilaxia para hemorragia decorrente da

hipertensão portal

Permanente, forte patologia protrombótica*

Sim

Sim

Não

Não

Fig. 3. Algoritmo proposto para a tomada de uma decisão sobre anticoa-gulação permanente em doentes com obstrução crónica da veia porta ex-tra-hepática. *Avaliação com base nos antecedentes pessoais e familiares de trombose venosa profunda espontâneae na presença de condições pró-trom-bóticas isoladas ou combinadas.

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Recomendações:

1. Considerar o diagnóstico de obstrução da veia porta aguda em qualquer doente com dor abdominal (A1)

2. Utilizar ecografia com Doppler como exame de primeira linha para TVP aguda. Utilizar TC para confirmação do diagnóstico e avaliação da extensão (A1)

3. Estabelecer ou excluir cirrose subjacente ou venopatia portal obliterativa (C1)

4. Considerar isquémia intestinal em doentes com dores abdominais intensas e persistentes, rectorragias, ascite moderadaoumaciçaoudisfunçãomultiorgânica.Mo-nitorizar de perto esses doentes para detetar sinais de deterioração (B1)

5. Iniciar de imediato anticoagulação com HBPM na au-sência de contraindicações major à anticoagulação (A1)

6. Rastrear aTIH em doentes com queda inexplicável, sú-bita, da contagem de plaquetas ≥ 50% ou com valor inferior a 150 x 109/L, em especial naqueles em que foi iniciada heparina não fracionada (A1)

7. De acordo com as recomendações para o tromboembo-lismo venoso, o tratamento inicial deve ser com HBPM, além disso, a atividade anti-Xa deve ser monitorizada em doentes com excesso de peso, gravidez e insuficiên-cia renal, visando um nível entre 0,5 e 0,8 UI/ml (A1). São utilizados AVK orais para o tratamento anticoagulante a longo prazo visando um INR entre 2 e 3 (B1)

8. A terapêutica anticoagulante deve ser administrada du-rante pelo menos 6 meses (A1)

9. Realizar uma tomografia computorizada para avaliar a recanalização do sistema venoso portal ao fim de 6-12 meses de seguimento (B1)

10. Rastrear varizes gastroesofágicas em doentes sem reca-nalização (A1)

11. Executar colangiografia por RM em doentes com coles-tase persistente ou anomalias das vias biliares sugesti-vas de colangiopatia portal (B2)

Obstrução da veia porta extra-hepática (não-cirrótica, não maligna)A obstrução da veia porta extra-hepática (OVPEH) ocorre devido aos três seguintes mecanismos; invasão maligna (fre-quentemente mas indevidamente designada como trombose maligna), estreitamento da veia porta dentro de um tumor maligno e trombose. A invasão maligna e estreitamento da veia porta não será mais discutido nesta secção. Na sequên-cia de uma trombose aguda, na ausência de recanalização, o lúmen venoso portal é obliterado e desenvolvem-se colate-rais porto-portais. Este processo é designado transformação cavernomatosa da veia porta, cujo resultado é o cavernoma portal, que se desenvolve integralmente no espaço de poucos meses após a trombose aguda. A TVP crónica tem sido usada para designar esta última patologia, embora esses termos não sejam tão factuais quanto o cavernoma ou a transformação cavernomatosa.Debate-se atualmente se o cavernoma portal pode resultar de outros mecanismos além da trombose. Em crianças, a inves-tigação etiológica foi negativa ou tem mostrado apenas fracas

condições pró-trombóticas comuns [98]. Quando um caver-noma é encontrado na infância ou adolescência, na ausência de fatores locais ou gerais de trombose, a hipótese de uma malformação congénita não pode ser descartada, embora as evidências desta hipótese ainda sejam fracas [98].

ManifestaçõesOs dados disponíveis em doentes com OVPEH não-cirrótico e não maligno vêm de estudos prospetivos de curta duração na sequência de trombose aguda [3] ou de estudos de coorte retrospetivos, em que os doentes receberam várias formas de tratamento [40,42,76,99]. Devido ao aumento da sensibili-dade dos métodos de imagem não invasivos, o diagnóstico de OVPEH é realizada cada vez mais numa fase precoce da TVP aguda [40,42,76,99]. Entre as características da hiper-tensão portal, a hemorragia gastrointestinal tornou-se uma forma rara de apresentação, em contraste com a frequência dos achados acidentais de esplenomegalia, contagem de cé-lulas sanguíneas reduzida, varizes gastroesofágicas ou gastro-patia hipertensiva portal ou colaterais portossistémicos nos exames de imagem abdominal [40,42,76,99]. A gravidade da hipertensão portal contrasta tipicamente com uma disfunção hepática ligeira ou ausente e com níveis normais de amino-transferases, fosfatase alcalina e gama-glutamil transferase. Alguns doentes podem apresentar dor abdominal pós-pran-dial ou características de obstrução intestinal incompleta re-lacionadas com estenose isquémica. Menos frequentemente, as manifestações iniciais são com sintomas biliares (cólica biliar, pancreatite, colecistite) relacionadas com a colangio-patia portal, uma patologia caracterizada pela compressão e deformação das vias biliares intra-hepáticas e extra-hepática pelas veias colaterais que constituem o cavernoma. As doen-ças colestática progressivas ou colangite bacteriana recorren-te são raras em doentes com colangiopatia portal [42,76,99].

Prognóstico A complicação mais frequente consiste na hemorra-gia gastrointestinal relacionada com a hipertensão portal [40,42,76,99] seguida de trombose recorrente (principalmen-te na área esplâncnica) [40,42,76,99] e, mais raramente, com-plicações biliares [100]. A trombose recorrente assintomática na região esplâncnica é subestimada e o seu impacto clíni-co requermais investigação. A ascite, infeções bacterianas e encefalopatia hepática são raras, exceto na sequência de um episódio de hemorragia gastrointestinal [101]. A encefalopa-tia subclínica parece ser muito mais comum do que se sus-peitava anteriormente [102]. Em crianças, uma consequên-cia específica adicional parece ser o atraso no crescimento [103]. Podem desenvolver-se macronódulos regenerativos, mas ainda não foi relatado CHC [104]. Foram identificados hemorragia gastrointestinal anterior e tamanho das varizes esofágicas como preditores independentes de hemorragia gastrointestinal [40,42]; a presença de uma patologia pró-trombótica subjacente como preditor de trombose recor-rente [40,42]; segmentos dilatados das vias biliares, devido a complicações biliares clínicas [97]; e idade, ascite, extensão para a veia mesentérica superior e gravidade das condições subjacentes como preditores de mortalidade [40,42,76,99].


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Diagnóstico O diagnóstico de OVPEH deve ser considerado em doentes com características de hipertensão portal ou hiperesplenis-mo; em doentes com uma patologia associada a um risco de TVP (geral: neoplasia mieloproliferativa, síndrome antifos-folipidica, fatores trombofílicos hereditários ou locais: pan-creatite, diverticulite, doença inflamatória do intestino); em doentes com dor abdominal e em doentes com patologia bi-liar. Raramente, o diagnóstico tem de ser considerado num contexto semelhante ao da cirrose descompensada (encefalo-patia, e/ou de ascite, e/ou infeção bacteriana).Um diagnóstico de OVPEH baseia-se nos resultados da eco-grafia com Doppler e tomografia axial computorizada ou ressonância magnética, utilizando agentes de contraste vas-culares. A experiência e consciencialização do radiologista é crucial. As características essenciais são; (a) aausência de lúmen visível correspondente à veia porta; e (b) a presença de numerosos canais vasculares serpiginosos na porta he-patis[105,106]. Outras características menos específicas po-dem fornecer pistas indiretas da existência de uma veia por-ta obstruída: um fígado dismórfico, com o segmento 1 e o segmento 4 dilatados, mas com superfície lisa; um padrão de mosaico no parênquima na fase arterial, com realce homogé-neo numa fase posterior; um maior realce das partes perifé-ricas do fígado na fase arterial; uma artéria hepática dilatada; e uma dilatação irregular ligeiras das vias biliares [107]. A parede da vesícula biliar espessada devido a veias colaterais deve ser diferenciada de colecistite. Um pâncreas heterogé-neo espessaso devido a veias colaterais deve ser diferenciado da neoplasia do pâncreas e pancreatite crónica. Em casos de obstrução pura da veia porta, uma biópsia hepática mostra um fígado essencialmente normal. No entanto, uma trans-formação cavernomatosa da veia porta pode-se sobrepor a cirrose ou venopatia portal obliterante, exigindo o diagnós-tico a realização de uma biópsia hepática [3,99]. A biópsia hepática em OVPEH está indicada em doentes com provas hepáticas persistentemente anormais ou um fígado dismór-fico, cujo aspeto não é típico para a obstrução venosa extra-hepática, tal como descrito acima. Os testes não-invasivos como elastometria seriam mais úteis no reconhecimento de doença hepática subjacente [108].Distúrbios trombofílicos subjacentes e fatores locais são co-muns em adultos. Esses distúrbios constituem os principais determinantes do resultado, e podem necessitar de terapêuti-ca específica ( Fig. 3 ).

Terapêutica Prevenção da extensão trombótica ou da recorrênciaO efeito de tratamentos específicos para as condições sub-jacentes não foi avaliado. Evidências de um rácio benefício/risco favorável em termos de terapêutica anticoagulante são fracas uma vez que ainda não foi realizado nenhum estu-do prospetivo. Em três estudos de coorte retrospetivos em doentes com TVP não cirrótica, a anticoagulação a longo prazo tem sido associada a um risco reduzido de trombose recorrente. Em uma análise multivariada, verificou-se ser um fator independente em um estudo (taxa de risco de 0,39, p = 0,02) [42] e limítrofe em outro (taxa de risco de 0,2, p

= 0,1) [41]. A prevenção de retrombose também foi obser-vada na análise univariada numa grande coorte de doentes cuja apresentação inicial era a dor abdominal ou isquemia intestinal [40]. Quando avaliada em doentes com OVPEH a receber anticoagulantes, não se demonstrou um aumento do risco de hemorragia recorrente num contexto em que a pro-filaxia da hemorragia foi realizada por rotina [40,42]. Noutro estudo, em que a estratégia de profilaxia de hemorragia não foi avaliada, a terapêutica com anticoagulantes foi significa-tivamente associada a um maior risco de hemorragia [41]. Constatou-se que a gravidade da hemorragia na terapêutica com anticoagulantes era semelhante em doentes com e sem anticoagulantes no momento da hemorragia [42]. A análi-se multivariada indicou um impacto favorável da terapêuti-ca com anticoagulantes na sobrevida, com uma diminuição estatisticamente significativa na mortalidade em um estudo [99] e uma redução não-significativa no outro [41]. A extra-polação destes dados recolhidos entre 1983-1998 [83], 1973-2005 [84] e 1985-2009 [41] requer cautela.

A prevenção das complicações da OVPEHNa maioria dos inquéritos disponíveis, os doentes receberam tratamento para a hipertensão portal de acordo com as reco-mendações para doentes com cirrose. Os dados hemodinâ-micos em animais com hipertensão portal pré-hepática [109] e em doentes com hipertensão portal não cirrótica [110] indicam efeitos benéficos dos bloquadores beta-adrenérgi-cos não seletivos na hemodinâmica esplâncnica. Os efeitos adversos teóricos dos bloqueadores beta não-seletivos em doentes com trombose extensa que promovem dor abdomi-nal ou isquemia intestinal nunca foram provados.De acordo com a análise multivariada, o bloquador beta-a-drenérgico diminui o risco de hemorragia em doentes com varizes de grande calibre [42] e melhora a sobrevida em doentes com obstrução venosa crónica porto-mesentérica [99]. A escleroterapia reduz a incidência de hemorragia em doentes que não foram tratados previamente. A laqueação elástica é superior à escleroterapia de acordo com um ensaio controlado de curto termo aleatorizado em crianças [111]. Em crianças, a combinação da laqueação e escleroterapia proporciona uma vantagem marginal adicionl à laqueação isolada ou escleroterapia isolada. Em adultos, em dois anos de seguimento, não houve diferença na taxa de hemorragia recorrente entre o tratamento com propranolol ou com la-queação para a hipertensão portal não-cirrótica (incluindo a maioria dos doentes com OVPEH) [112]. Neste último es-tudo, nenhum dos doentes estava a receber anticoagulantes. A taxa de recidiva hemorrágica foi de cerca de 20% em dois anos.Em doentes selecionados, foram observadas baixas taxas de mortalidade e de recidiva hemorrágica com shunt portossis-témico cirúrgico, utilizando as veias mesentérica superior ou esplénica [113]. No entanto, continua por determinar a pro-porção de doentes em que estes shunts são viáveis. Os dados com TIPS ainda são extremamente limitados em doentes sem cirrose ou malignidade. Embora pareça ser viável a inserção de TIPS cobertos quando veias porta intra-hepáticas são vi-síveis, os resultados estão disponíveis apenas em seguimento

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de curto termo (média de 18 meses) [114]. A encefalopatia parece ocorrer a uma taxa semelhante à dos doentes com cir-rose.Em crianças com veias mesentérica superior e porta esquerda patentes, pode ser construída uma derivação entre estas duas veias (designada Rex shunt). A viabilidade e a patência a lon-go prazo aparenta ser alta. A hemorragia gastrointestinal é eficazmente prevenida. Foi observada uma melhoria no esta-do mental e dos níveis de fator de coagulação [115,116]. Não há relato de doentes adultos tratados com Rex shunt Apenas os doentes com manifestações clínicas de colangio-patia portal devem ser considerados para um tratamento es-pecífico [100]. Os cálculos biliares devem ser tratados por via endoscópica. O risco de manobras endobiliares é a hemobilia devido à rutura de varizes intrabiliares, que pode ser maci-ça. A estenose biliar associada à icterícia ou cálculos biliares também pode ser tratada por via endoscópica com implante repetido de próteses. Quando a veia mesentérica superior ou a veia esplénica são evidentes, pode ser considerado o desvio cirúrgico. Devido a relatos pontuais de colocação com êxito de TIPS, este procedimento pode também ser considerado, embora não tenham sido relatados os resultados além de poucos meses de seguimento[114,117].

Resultado globalO resultado global é relativamente bom em doentes com TVP extra-hepática, na ausência de cirrose ou malignidade. Foram descritas taxas de sobrevida a cinco anos superiores a 70% em grandes coortes ao longo dos últimos 20 anos [40-42,76,99]. Não está disponível uma comparação com a po-pulação em geral.

Recomendações:

1. Considere o diagnóstico de obstrução da veia porta extra-he-pática (OVPEH) em qualquer doente que apresente caracterís-ticas de hipertensão portal, esplenomegalia ou dor abdominal, ou patologia do trato biliar (A1)

2. Considere o rastreio de obstrução da veia porta extra-hepática em doentes com doença mieloproliferativa e síndrome antifos-folipidica (B2)

3. Use a ecografia com Doppler como primeira linha de investi-gação para o diagnóstico de OVPEH. Use TC para confirmação diagnóstica e avaliação da extensão (A1)

4. Descarte cirrose subjacente ou venopatia portal obliterante sempre que as provas hepáticas sejam anormais, uma causa de doença hepática crónica esteja presente ou o fígado seja dis-mórfico, ou com resultados anormais da elastometria hepática (C1)

5. Realize colangiografia por RM em doentes com colestase per-sistente ou anomalias do trato biliar sugestivas da ocorrência de colangiopatia portal (B2)

6. Proceda à gestão da hipertensão portal de acordo com as Re-comendações de orientação elaboradas para cirrose (B1)

7. Uma vez que a profilaxia da hemorragia gastrointestinal foi im-plementada:

a. Tratar condições pró-trombóticas subjacentes de acordo com orientações correspondentes (B1)

b. Considere terapêutica com anticoagulantes permanente em doentes com uma forte condição pró-trombótica ou antecedentes sugestivos de isquemia intestinal ou trombo-se recorrente no seguimento (B2)

c. A anticoagulação a longo prazo está indicada no caso de uma NMP subjacente (B1)

Hipertensão portal não cirrótica idiopáticaIntroduçãoMuitos distúrbios estão associados à hipertensão portal intra-hepática não-cirrótica, tais como doenças infiltrativas, neopla-sias vasculares, esquistossomíase, fibrose hepática congênita e sarcoidose [118]. O diagnóstico da hipertensão portal idiopáti-ca não-cirrótica (HPINC) pode ser feito se todos esses distúr-bios foram excluídos e, consequentemente, não foi identificada qualquer doença hepática evidente ( Tabela 3 ). A nomenclatu-ra desta patologia é ambígua e tem sido referida como esclerose hepatoportal, fibrose portal não-cirrótica, hipertensão portal idiopática, cirrose septal incompleta e hiperplasia nodular re-generativa [119]. Acordo sobre uma nomenclatura uniforme é um requisito essencial. Como a diretiva atual está focadana doença hepática vascular, restringimos as nossas recomenda-ções para HPINC que se pense ser causado em grande parte por obstrução vascular do parênquima, enquanto que outras formas de hipertensão portal intra-hepática não-cirrótica estão associados a um grande grupo de doenças hepáticas distintas e, presumivelmente, possuem uma etiologia que não seja comple-tamente vascular [118]. Trombofilia, distúrbios imunológicos, medicação específica (por exemplo, azatioprina e didanosina) e infeções (por exemplo, infeção por HIV) foram identificados como as principais causas potenciais para a obliteração venosa portal [120,121]. Em doentes HPINC ocidentais tem sido re-latada uma prevalência de 40% dos distúrbios trombofílicos [120].

Tabela 3. Os critérios de diagnóstico de hipertensão portal não cirrótica idiopática.*.

1) Sinais clínicos de hipertensão portal (qualquer um dos seguintes **)Esplenomegalia/hiperesplenismoVarizes do esófagoAscite (não maligna)Gradiente da pressão venosa hepática minimamente aumentadaColaterais porto-venosos2) Exclusão de cirrose na biópsia hepática3) Exclusão de doença hepática crónica causadora de cirrose ou de hipertensão portal não cirrótica†

Hepatite viral crónica B/CEsteatohepatite não alcoólica/esteatohepatite alcoólicaHepatite autoimuneHemocromatose hereditáriaDoença de WilsonCirrose biliar primáriaExclusão de condições que causam hipertensão portal não cirrótica Fibrose hepáticacongênitaSarcoidose Esquistossomíase 5) Veia porta e hepática patentes (ecografia com doppler ou tomogra-fia computorizada)

*Todos os critérios têm de estar presentes para o diagnóstico de HPINC. ** A esplenomegalia deve ser acompanhada por outros sinais de hipertensão portal, a fim de cumprir este critério. †A doença hepática crónica deve ser excluída dada a possibilidade de sub-estadiamento da fibrose avançada na biópsia hepática.


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Exame físicoA apresentação clínica é dependente de padrões de referência e do o médico especialista que faz o diagnóstico (por exemplo, hepatologista vs. hematologista). Em grandes estudos reali-zados na Índia, a maioria dos doentes apresenta hemorragias gastrointestinais relacionadas com a hipertensão portal. Estas devem-se mais vulgarmente às varizes esofágicas, apesar de poderem ocorrer numa minoria varizes gástricas e gastropatia hipertensiva portal. Vulgarmente, e mais frequentemente do que em outras causas de hipertensão portal (por exemplo cir-rose hepática e TVP), é observado esplenomegalia em doentes com HPINC [120,122]. No momento do diagnóstico inicial, a maioria dos doentes apresentam uma função hepática normal [120–122]. Apenas uma minoria apresenta insuficiência hepá-tica, principalmente no contexto de intercorrências. A presença de ascite pode ser associada a uma sobrevida reduzida [121]. Tem sido raramente relatada encefalopatia hepática, mas pode ser encontrada devido um enorme shunt portossistémico [123].

DiagnósticoO diagnóstico de HPINC permanece um desafio porque não existe um teste único que possa ser encarado como referência universal. Os exames radiológicos de doentes com HPINC são muitas vezes mal diagnosticados como cirróticos dado que a ecografia abdominal nestes doentes demonstra nódulos da su-perfície hepática e espessamento da parede da veia porta em combinação com sinais de hipertensão portal [120,121]. Uma pista para o diagnóstico não-invasivo correto de HPINC pode residir numa medição da rigidez hepática baixa por elastografia transitória (<12 kPa) [108,124]. Um estudo recente demons-trou análise metabolómica como uma potencial ferramenta para o diagnóstico de HPINC [125].A fim de excluir a fibrose avançada ou cirrose, a histologia hepá-tica continua a ser essencial no diagnóstico de HPINC. O exa-me macroscópico muitas vezes revela trombos organizados nas grandes ramificações da veia porta, superfície nodular do fígado e dismorfismo hepático [126]. No passado, HPINC foi classifi-cado em quatro categorias morfologicamente diferentes: hiper-tensão portal idiopática (equivalentes a esclerose hepatoportal ou fibrose portal não cirrótica), hiperplasia nodular regenera-tiva, transformação parcial nodular e cirrose septal incompleta [119]. No entanto, uma vez que todas estas entidades partilham características histopatológicas (lesões vasculares obliterativas) tem sido sugerido que HPINC pode ser vista como uma enti-dade única distinta com vários aspetos patológicos, em vez de diferentes entidades clinicopatológicas [118]. As características histológicas mais comuns observadas em doentes com HPINC são fleboesclerose, a regeneração nodular, dilatação sinusoidal, shunt paraportais e fibrose perissinusoidal [120,121,127]. A fle-boesclerose é geralmente considerada como a lesão primária no desenvolvimento das mudanças hemodinâmicas intra-hepáti-cas [128]. Potencialmente, esta obliteração das vénulas portais provoca a perturbação da circulação intra-hepática e posterior-mente a remodelação do parênquima (regeneração nodular). A fim de demonstrar a presença destas lesões, são necessárias amostras hepáticas de grandes dimensões, que contêm uma quantidade suficiente de tratos portais (amostras transjugulares são muitas vezes demasiado pequenas). No entanto, um tama-nho de amostra suficiente pode revelar uma histologia hepática normal em biópsias hepáticas de doentes com HPINC.

História naturalA mortalidade por hemorragia varicosa em HPINC é significa-tivamente menor do que a observada em doentes com cirrose, provavelmente por causa de uma função hepática preservada [118]. Em comparação com doentes com cirrose, tem sido re-latada uma maior incidência de TVP em doentes com HPINC [120,121,129]. Iniciar a terapêutica precoce com anticoagulan-tes leva a recanalização em 54% dos doentes [129]. Uma mino-ria dos doentes desenvolve insuficiência hepática ao longo do tempo, que pode até mesmo implicar um transplante hepático [121,123]. Um fator desencadeante ou uma causa adicional de lesão hepática pode implicar um resultado desfavorável [120]. Compromisso da função hepática e ascite nestes doentes pode possivelmente ser explicado por uma redução no fluxo da porta e, subsequentemente, atrofia do parênquima hepático periféri-co. Apesar da baixa mortalidade relacionada com o fígado, a sobrevida global dos doentes com HPINC é menor do que ge-ralmente considerado,resultado da elevada taxa de mortalidade associada a distúrbios relacionados com HPINC [121].

TratamentoTratamento e profilaxia da hemorragia varicosa gastrointesti-nal Faltam dados sobre o manejo ou profilaxia de hemorragia va-ricosa e HPINC [118]. Constatou-se que o tratamento endos-cópico é eficaz no controlo da hemorragia varicosa aguda em

Tabela 4. Critérios de diagnóstico de THH - classificação ecográfica com Doppler das MV hepáticas.

THH - critérios clíni-cos Curaçao

Descrição

Epistaxis EspontâneaerecorrenteTelangiectasias Múltiplas, em locais característicos: lábios,

cavidade oral, dedos, narizLesões viscerais telangiectasia gastrointestinal, pulmonar, he-

pática, malformações arteriovenosas cerebrais ou espinhais

Antecedentes fami-liares

Um parente em primeiro grau com THH de acordo com estes critérios

MV hepático em THH- classificação com ecografia com Doppler0+ • Diâmetrodaartériahepática(AH)>5<6

mm, e/ou• Velocidadepicodofluxo(VPF)>80cm/s,

e/ou• Índicederesistência(IR)<0,55,e/ou• Hipervascularizaçãohepáticaperiférica

1 • DilataçãoAH,apenasextra-hepática>6mm, e

• VPF>80cm/s,e/ou• IR<0,55

2 • AHdilatação,extraeintra-hepática,VPF>80 cm/seg

• Possivelmenteassociadocomanomaliadefluxo moderado das veias hepática e/ou porta

3 • Alteraçõescomplexasnaartériahepáticaeseus ramos, com anomalias acentuadas do fluxo

• Aanomaliadofluxodaveiahepáticae/ouporta

4 Descompensação do desvio arteriovenoso com::• Dilataçãodaveiahepáticae/ouporta• Anomaliasacentuadasdofluxoemambas

as artérias e veia/s

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95% dos doentes com HPINC [130]. Não foi ainda publicado dado algum a respeito da laqueação elástica nestes doentes. No entanto, considerando a superioridade da laqueação em doentes com cirrose ou OVPEH, é preferível a aplicação deste tratamento em doentes HPINC com varizes. Com hemorragia descontrolada, deve ser considerado o shunt portossistémico por inserção de TIPS. Embora não haja literatura na Índia so-bre shunt cirúrgico de emergência, atualmente não é conside-rado como superior à inserção de TIPS, que é menos invasivo. Complicações do shunt portossistémico, tais como encefalopa-tia hepática são raros, devido à preservação da função hepática na maioria dos doentes [121]. O tratamento endoscópico tem demonstrado reduzir o risco de novas hemorragias varicosas em doentes com HPINC [131]. Faltam dados sobre a eficácia dos bloqueadores beta não seletivos no contexto de HPINC, no entanto, em consonância com os bons resultados da profilaxia da hemorragia na cirrose, recomendamos a utilização da mes-ma abordagem em doentes com HPINC.

AnticoagulaçãoA terapêutica com anticoagulantes foi proposta por diversos investigadores para prevenir a progressão da doença e para manter a patência da veia porta [120,132]. No entanto, consi-derando o facto de a hemorragia gastrointestinal ser a principal complicação e o papel de trombofilia na patogénese ser incer-to, este tratamento ainda está em discussão e não pode ser ge-ralmente recomendado. A terapêutica com anticoagulantes só pode ser considerada em doentes com HPINC com condições pró-trombóticas subjacentes claras ou em doentes que desen-volvem TVP.

Transplante hepáticoVários relatórios descrevem o transplante hepático no cenário da HPINC [120,121,123]. As indicações para o transplante he-pático são complicações incontroláveis relacionadas com a hi-pertensão portal e insuficiência hepática progressiva.

Recomendações:

1. Considere o diagnóstico de HPINC em qualquer doente com hipertensão portal, particularmente quando não há outra cau-sa para a doença hepática (B1)

2. O diagnóstico de HPINC requer a exclusão de cirrose e outras causas de hipertensão portal não-cirrótica (B1)

3. Realizar biópsia hepática para o diagnóstico de HPINC (A1)

4. Procedaao manejoda hipertensão portal de acordo com as re-comendações de orientação elaboradas para cirrose (B1)

5. Rastreio, pelo menos a cada 6 meses, da ocorrência de TVP (B1)

6. O transplante hepático tem de ser considerado em doentes com HPINC que desenvolvam insuficiência hepática, ou com-plicações relacionadas com hipertensão portal incontroláveis (B1)

Malformações vasculares hepáticas em telangiectasia he-morrágica hereditáriaDefiniçãoA telangiectasia hemorrágica hereditária (THH), ou doença de Rendu-Osler-Weber, é uma doença genética com heran-

ça autossómica dominante, caracterizada por telangiectasias cutâneas, mucosas e viscerais generalizadas, e está descrito que afeta 1-2/10.000 indivíduos na população em geral [133]. A apresentação clínica da THH varia amplamente com base no número, tipo e localização das telangiectasias ou malfor-mações vasculares maiores (MV). Os critérios clínicos para o diagnóstico THH, conhecidos como os critérios de Curaçao, foram estabelecidos por um painel de especialistas ( Tabela 4 ): o diagnóstico de THH é estabelecido com três critérios, provável com dois, e é improvável com um ou nenhum crité-rio [134]. A maioria dos doentes apresenta mutações em um dos dois genes relacionados com a doença conhecida: endo-glina (ENG, no cromossoma 9, THH1) e recetor da ativina A tipo II-like 1 (ACVRL1, no cromossoma 12, THH2), ambos os quais estão envolvidos na via TGFb. Mutações no gene SMAD4 podem causar uma síndrome rara com combinação de polipose juvenil e THH; recentemente foram encontrados genes adicionais no cromossoma 5 e 7 [133]. Os testes gené-ticos estão disponíveis em contexto clínico.

MV Hepáticas em THH MV hepáticas são encontradas em 44-74% dos indivíduos afetados com THH [135,136], o que implica uma prevalên-cia na população geral (não-THH) que varia entre 1/7000 a 1/12.500. A prevalência de MV hepática depende substan-cialmente do genótipo THH, com maior frequência de MV hepática em genótipo THH2 do que no genótipo THH1 \ [137,138]. A penetrância da maioria das características clí-nicas da THH depende da idade do doente, com uma idade média dos doentes com MV hepática de 52 anos [139]. Dados anteriores mostram uma predominância forte e significativa de MV hepática em mulheres que têm THH, para as lesões tanto assintomáticas como sintomáticas, com uma relação masculino/feminino variando de 1:2 a 1:4,5; Assim, a expres-são de THH no fígado é provavelmente dependente do sexo do doente [135,137].

PatogéneseAs MV hepáticas específicas de THH envolvem o fígado difu-samente e evoluem progressivamente de pequenas telangiec-tasias para grandes malformações arteriovenosas, 21% dos doentes mostram um aumento do tamanho e complexidade das MV do fígado MVao longo de um período de seguimento médio de 44 meses [135].Três tipos diferentes e muitas vezes concomitantes de shunt intra-hepático (artéria hepática a veia porta, artéria hepática a veia hepática e/ou veia porta a veia hepática) podem con-duzir a características clínicas diferentes mas possivelmente coexistentes: insuficiência cardíaca de alto débito (ICAD), hipertensão portal (HTP), encefalopatia, isquemia biliar e isquemia mesentérica, sendo os dois últimos devido a um roubo do fluxo de sangue através de desvios arteriovenosos. Anomalias da perfusão também podem implicar atividade regenerativa hepatocelular, difusa ou parcial, conduzindo a uma hiperplasia nodular focal (HNF), que tem uma pre-valência 100 vezes maior em doentes THH com do que na população em geral, ou a hiperplasia nodular regenerativa [140–143].


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Apresentações clínicasApenas 8% dos doentes com MV hepáticas são sintomáticos em estudos transversais [136,139]. Um estudo recente de coorte com uma mediana de seguimento de 44 meses mos-trou que morbilidade hepática e mortalidade relacionadas com a VM irão ocorrer em 25% e 5% dos doentes, respetiva-mente, com taxas de incidência de complicações e morte de 3,6 e 1,1 por 100 pessoas-ano, respetivamente. O resultado clínico de MV hepáticas correlaciona-se com a sua gravidade [135].ICAD representa a principal complicação associada com THH [142,143], mas ocorre HTP complicada a uma taxa comparável à de ICAD (1,4 e 1,2, respetivamente, por 100 pessoas-anos); ICAD e HTP complicada é, cada uma, res-ponsável por cerca de metade das mortes associadas a VM-hepáticas. Em doentes com sobrecarga cardíaca crónica devido a MV hepáticas, ocorreu fibrilhação auricular a uma taxa de 1,6 por 100 pessoas-ano, sugerindo que esta arritmia em doentes com MV hepáticas não é mera coincidência e deve ser abordada com especial atenção[135]. A HTP devido a desvios arterioportais pode manifestar-se com hemorragia varicosa recidivante grave; no entanto, tan-to uma série de casos e um estudo de coorte demonstraram que a hemorragia gastrointestinal em doentes com MV hepá-ticas foram mais frequentemente devido a hemorragias por telangiectasias gastrointestinais do que hemorragias varico-sas [135,140].A colestase anictérica é observada em um terço dos doentes com MV hepáticas [135]; o seu grau está geralmente correla-cionado com a gravidade das malformações vasculares.Apresentações muito mais raras de MV hepáticas em THH são a encefalopatia, angina mesentérica ou colangiopatia is-quémica com necrose hepática potencial [135,140,142-145].

DiagnósticoFoi recomendado o rastreio de MV hepáticas com ecografia com Doppler em indivíduos assintomáticos com suspeita ou certeza de THH, porque um diagnóstico correto pode ajudar a esclarecer o diagnóstico de THH e melhorar o manejo sub-sequente[142,143].O diagnóstico de envolvimento hepático na THH requer mé-todos de avaliação laboratorial e de imagiologia sensíveis, tais como ecografia com Doppler abdominal ou tomografia com-putorizada abdominal [136,139]. A ecografia com Doppler tem sido proposta como a primeira linha de investigação para a avaliação de MV hepáticas, tendo em conta a sua segu-rança, tolerabilidade, baixos custos, a precisão na deteção de MV hepáticas [139,146] e boa reprodutibilidade interobser-vadores [147]. Além disso, a ecografia com Doppler é a única técnica de imagiologia que pode classificar o grau de gravida-de (de 0,5 a 4) ( Tabela 4) das MV hepáticas, relacionada com o estado clínico e permite uma gestão e seguimento persona-lizado dos doentes [135].A avaliação ecocardiográfica da função cardíaca e morfolo-gia, particularmente do índice cardíaco e da pressão arterial sistólica pulmonar, dá uma estimativa não-invasiva do im-pacto hemodinâmico das MV hepáticas [148].

Testes adicionais (uma ou uma combinação das seguintes: endoscopia digestiva alta, TC, RM, angiografia, cateterização cardíaca, medição da pressão portal com gradiente de pres-são venosa hepática) podem ser necessários, dependendo quer da presença de lesões hepáticas focais ou da gravidade das MV hepáticas e do seu impacto hemodinâmico.A caracterização de uma massa hepática, no contexto de THH pode ser feita de forma não invasiva através da avalia-ção epidemiológica (e nomeadamente a alta prevalência de HNF em THH), dos dados clínicos e laboratoriais (incluindo marcadores tumorais serológicos, marcadores serológicos para a hepatite B e C), bem como imagiológicos (pelo me-nos dois exames - sejam estes ecografia com Doppler, MR ou CT - mostrando achados sugestivos). A biópsia hepática não é, portanto, necessária e deve ser considerada como pe-rigosa em qualquer doente com suspeita ou comprovação de THH, considerando a elevada prevalência de MV hepáticas em THH [142,143].MV hepáticas difusas são exclusivas de THH e sua presença deve sempre levar à busca de critérios diagnósticos de THH. Outras síndromes muito raras, como síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, podem ser associada a MV hepáticas. HNF múltipla, ou, em menor extensão, metástases hipervas-culares podem causar dilatação da artéria hepática. A asso-ciação dos antecedentes, resultados clínicos e imagiológicos juntamente com a ausência de outros critérios para THH aju-dará o diagnóstico correto.

TratamentoAtualmente, o tratamento não é recomendado para MV he-páticas assintomáticas. Os doentes com MV hepáticas sin-tomáticas necessitam de tratamento médico intensivo, quer para ICAD (restrição de sal, diuréticos, bloqueadores beta, digoxina, inibidores da enzima conversora da angiotensina, agentes anti-arrítmicos, cardioversão e cateter de ablação por radiofrequência) ou no caso de complicações da HTP e en-cefalopatia (como recomendado nos doentes cirróticos), ou para colangite (antibióticos) [142,143]. O tratamento de su-porte também é importante nestes doentes, quer sob a forma de transfusões de sangue ou administração de ferro para a anemia e tratamento da origem da hemorragia (ou epistaxe ou hemorragia gastrointestinal) em doentes com hemorragia ativa.Note-se que 63% dos doentes apresentam uma resposta completa, e mais de 21% mostram uma resposta parcial ao tratamento para MV hepáticas complicadas [135]. Esta alta taxa de resposta suporta a importância de uma abordagem intensiva das MV hepáticas sintomáticas e de uma aborda-gem cautelosa para terapêuticas major.Para os doentes que não respondem a um tratamento médico inicial intensivo, são considerados os tratamentos invasivos, incluindo embolização transarterial das MV hepáticas ou OLT. A literatura é escassa, o que sugere que a resposta aos tratamentos intensivos deve ser avaliada no espaço de 6 a 12 meses [135].Embolização periférica faseada das MV hepáticas parece ser o tratamento transarterial mais eficaz e repetível [149]. ICAD tem sido a principal indicação nestes doentes tratados. No

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entanto, uma morbilidade significativa e 10% de complica-ções fatais, juntamente com o seu papel paliativo sugerem cautela na sua utilização, a qual só pode ser proposta em MV hepáticas gravemente sintomáticas não passíveis de trans-plante [142,143].A OLT representa a única opção curativa definitiva para as MV hepáticas em THH, e é indicado para necrose isquémi-ca biliar, ICAD intratáveis e HTP complicada [142,143]. A mortalidade no pós-operatório de OLT em THH é de 7-10%, com uma sobrevida a longo prazo que varia entre 82 e 92% [144,145].O cateterismo cardíaco do lado direito deve ser sempre rea-lizado em doentes com THH em avaliação para OLT, para excluir hipertensão pulmonar grave: O OLT poderá ser per-mitido em doentes com THH com resistência vascular pul-monar <240 dynes seg cm-5 [142].Bevacizumab, um inibidor da angiogénese, demonstrou a cAAFcidade para reduzir o índice cardíaco em 24 doentes com MV hepáticas graves e débito cardíaco elevado, com resposta completa e parcial em 12% e 70%, respetivamente [150]. No entanto, há questões críticas que precisam de ser cuidadosamente ponderadas em relação ao uso de bevacizu-mab, ou seja, a sua eficácia imprevisível e toxicidade não ne-gligenciável, revascularização após a suspensão do fármaco e problemas no que respeita a fenómenos dependentes da angiogénese, tais como cicatrização de feridas e de anasto-moses, que podem ser críticos em doentes que necessitam de OLT de emergência.O subgrupo de doentes com MV hepáticas de gau 4 graves, com alto risco de mau resultado, poderia ser o alvo de trata-mentos profiláticos. No caso de sobrecarga cardíaca, podem ser usados inibidores da enzima conversora de angiotensina ou carvedilol para prevenir a remodelação cardíaca, enquan-to que para a HTP, pode-se propor bloqueadores beta para

prevenir hemorragias gastrointestinais quer varicosas ou de-vido a telangiectasias gastrointestinais [135].

Recomendações:

1. Considere HHT em indivíduos que apresentarem VMs hepáti-cas difusas, com complicações ou não (A2)

2. Investigação de VMs hepáticas deve ser completa:

• EmdoentesHHTcomsintomas/sinaisquesugiramcompli-cações de VMs hepáticas (Insuficiência Cardíaca alto débito, ascite, hemorragia gastrointestinal, colangite, encefalopa-tia e angina mesentérica) (A1)

• EmtodososindivíduosemriscodeHHT,dadoqueodiag-nóstico e estadiamento de VMs hepáticas oferece as van-tagens de uma gestão adequada e seguimento do doente (A2)

3. A ecografia com Doppler é a técnica de imagiologia de pri-meira linha ideal para o diagnóstico e estadiamento de VMs hepáticas. Em caso de falta de especialistas com experiência em ecografia com Doppler, a CT multifásica é uma alternativa adequada para investigar VMs hepáticas sintomáticas (A1)

4. Propor avaliação ecocardiográfica a doentes com VMs hepáti-ca, particularmente se for grave (grau 3-4), no basal e durante oseguimento,paravigiaro impactohemodinâmicodasVMshepáticas (B2)

5. Biopsia hepática:

a. Não é necessária para o diagnóstico de VMs hepáticas rela-cionadas com HHT (A1)

b. Se for necessário por outras razões, num doente com sus-peita ou diagnóstico HHT, considere que o risco de hemor-ragiaaumentacomaabordagempercutânea.(A1)

6. Discutir primeiro a Hiperplasia Nodular Focal em um doente com HHT com massa(s) hepática(s), e utilizar imagiologia não-invasiva, com contraste para confirmação diagnóstica (B1)

7. Seguir os conselhos de uma equipe médica com experiência em HHT antes de tomar qualquer decisão sobre tratamento de VMs hepáticas, nomeadamente OLT (A1)

8. Apenas em doentes HHT que não responderam ao tratamen-to médico intensivo, considerar tratamentos invasivos para o envolvimento hepático. Obter uma avaliação e tratamento por um cardiologista para HOCF antes de se considerar um trata-mento invasivo (B1)

9. Considerar embolização transarterial das VMs hepáticas como um procedimento paliativo, temporizador e arriscado, que deverá ser discutido no caso de doentes com angina mesen-térica ou HOCF que não são candidatos para OLT. Considerar colangiopatia como uma contraindicação para a embolização transarterial (B2)

Síndrome da obstrução sinusoidal – doença veno-oclusiva hepáticaA síndrome da obstrução sinusoidal (SOS, anteriormente de-nominada doença veno-oclusiva ou VOD), é caracterizada morfologicamente por uma perda de integridade da parede sinusoidal. Inicialmente as células endoteliais sinusoidais são lesionadas e destacam-se da parede (desnudamento do endo-télio), seguido por embolização celular e descamação no sen-tido das zonas centrais dos lóbulos hepáticos, e subsequente obstrução congestiva sinusoidal pelo bloqueio de drenagem. Segundo o nível de obstrução, podem ocorrer vários graus de necrose hepatocelular centrolobular. A SOS também pode es-tar associada a uma ou mais outras lesões, como fibrose peris-

Tabela 5. Principais causas de síndrome da obstrução sinusoidal.

•Actinomicina D•Azatioprina•Bussulfano•Carmustina•Citosina arabinósida•Ciclofosfamida•Dacarbazina•Gemtuzumab-ozogamicina•Melfalano•Mercaptopurina•Mitomicina•Oxaliplatina•Alcalóidesdepirrolizidina•Uretano•Terbinafina•Produtorervanáriostradicionais•6-mercaptopurina•6-tioguanina•Pós-transplantedemedulaóssea•Irradiaçãototalcorporal•Irradiaçãohepática(doseselevadas)•TransfusãodeplaquetascontendoplasmaABO-incompatível


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sinusoidal centrolobular e endovenular, peliose e hiperplasia nodular regenerativa (HNR).A SOS é uma complicação hepática bem estabelecida de re-gimes mieloablativos utilizados na preparação de transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH). Um grande número de medicamentos e toxinas também foram associados com a SOS incluindo vários agentes de quimioterapia utiliza-dos nos tratamento adjuvante ou neoadjuvante da neoplasia sólida, ou imunossupressores aplicados no contexto do trans-plante de órgãos ou de doenças inflamatórias do intestino. A irradiação corporal total ou hepática e transfusão de plaquetas contendo plasma ABO-incompatível representam outras con-dições associadas descritas ( Tabela 5 ). A SOS pode gerar sig-nificativa morbilidade e mortalidade em todos estes contextos [54,151]. A patogénese da SOS ainda não foi estabelecida de forma conclusiva. O estabelecimento de um modelo de rato com base em monocrotalina (alcalóide de pirrolizidina) admi-nistrada por gavagemfoi um marco e conduziu a uma melhor compreensão da patogénese de SOS, tanto aos níveis morfoló-gicos como bioquímicos [152].

IncidênciaMuitos estudos foram baseados em critérios clínicos cuja es-pecificidade e sensibilidade pode variar muito de acordo com o contexto. A incidência de SOS varia consideravelmente de acordo com os fatores de risco do doente, tipo de regime far-macológico, o número de ciclos de quimioterapia, a diversida-de clínica ou critérios de diagnóstico histológico.A incidência de SOS diminuiu em TCEH de 50% [153] para atualmente cerca de 14% [154], e também em transplantes de órgãos sólidos. A diminuição da incidência tem sido atribuída ao desenvolvimento do tratamento profilático, evitando regi-mes contendo ciclofosfamida e doses mais baixas de irradiação corporal total em TCEH, e menor utilização de azatioprina no transplante de órgãos sólidos. No entanto, outros fármacos e contextos podem ser responsáveis pela SOS ( Tabela 5 ). A in-cidência nestes casos não está tão bem estabelecida.

Manifestações clínicas e resultadosOs sinais e sintomas típicos são: aumento de peso devido à re-tenção de líquidos, com ou sem ascite, hepatomegalia dolorosa e icterícia [155]. A apresentação clínica pode, contudo, variar desde a ausência de sintomas até características de HTP e dis-função grave multiorgânica que pode levar à morte.No contexto do TCEH, o aparecimento clínico ocorre geral-mente nos primeiros 20 dias em SOS devido à ciclofosfamida, e mais tarde com outros regimes. De acordo com a gravidade da evolução clínica, a SOS pode ser subdividida em três formas: SOS ligeira (doença auto-limitada que não exige tratamento); SOS moderada (doença com resolução, que ainda assim exige tratamento, nomeadamente para a retenção de líquidos) e SOS grave (doença sem melhoria após 100 dias, apesar do tratamen-to, que pode levar à morte). Os principais parâmetros de mau prognóstico (principalmente validado para SOS relacionadas com a ciclofosfamida), são bilirrubina sérica elevada e nível de ganho de peso. Outros parâmetros são aumento das amino-transferases, alto gradiente de pressão venosa hepática, função renal e falência multiorgânica. A morte é mais comumente

causada por insuficiência renal, cardiopulmonar ou hepática. A taxa de mortalidade em 100 dias é de 9% em casos leves até perto de 100% em doentes com SOS clinicamente grave.No contexto de um regime de quimioterapia com oxaliplati-na (utilizado para citorredução das metástases hepáticas co-lorretais (CRLM) antes da resseção cirúrgica hepática), a SOS está associada com uma diminuição da deteção de metástases hepáticas por imagiologia [155], um aumento de hemorragia operatória [156] e disfunção hepática pós-operatória ou um atraso na regeneração do fígado [157,158].O período de tempo para a regressão da SOS e lesões associa-das (fibrose centrolobular e HNR) permanece desconhecido. A SOS e HNR persistiu histologicamente no contexto de hepa-tectomias de duas fases para CRLM (quando o mesmo doente é submetido a cirurgia hepática com um intervalo de 4 a 7 se-manas, sem aplicação de quimioterapia durante este intervalo) [159], como em vários casos que foram submetidos a cirurgia hepática iterativa na sequência de recidiva com um intervalo de alguns meses. A HTP, avaliada pelo tamanho do baço, me-lhorou apenas entre 1 a 3 anos após completar o tratamento com oxaliplatina [160]. Note-se que, em vários casos têm sido observados persistência ou progressão de uma lesão histológi-ca e sinais de HTP.Apesar de um curso inicial AAFrentemente indolente, podem ocorrer complicações tardias da SOS. Na síndrome do óleo tóxico, a HTP apareceu 2,5 anos depois de consumir o óleo, como com azatioprina e 6-tioguanina, lesões sinusoidais per-sistem na biópsia e tornam-se sintomáticas ao longo do tempo.

DiagnósticoAtualmente, a ausência de sinais clínicos específicos ou de testes de diagnóstico sorológico torna a deteção da SOS um desafio. O diagnóstico é essencialmente baseado em um alto índice de suspeita clínica, após exclusão de outras causas po-tenciais aparentemente idênticas (Tabela 6), resultando em vários níveis de acuidade do diagnóstico (até 20% dos doen-tes não podem ser clinicamente diagnosticados com exatidão) e potenciais riscos de erro. As características clínicas para o diagnóstico foram formalizadas nos critérios de Seattle ou Baltimore; a sua sensibilidade e especificidade não foram bem definidas e a sua utilização em diferentes contextos de etiologia da SOS não foram avaliadas. De acordo com os regimes, o atra-so no início clínico da SOS após o início do tratamento varia e algumas características podem estar ausentes.O aumento da bilirrubina no soro é um marcador sensível mas não específico de SOS. Outros marcadores têm sido propos-tos, incluindo pró-colagénio sérico, inibidordo ativador do plasminogénio 1, contagem de plaquetas inferior a 167.000/μl, pontuações elevadas de APRI ou FIB-4, mas não foram ainda objeto de validação independente [161].Não existem características ecográficas definitivas para o diag-nóstico precoce de SOS. A ecografia com Doppler pode mos-trar sinais de HTP, e dilatação do fígado e do baço [162–164]. Inversão do fluxo na veia porta e fluxo monofásico na veia he-pática têm sido utilizados para diagnosticar a SOS mas carece de sensibilidade [165]. A tomografia computorizada não é re-comendada por causa da toxicidade de agentes de contraste. A RM pode mostrar as veias hepáticas dos doentes e aumento do sinal em mosaico (patchy) compatíveis com o diagnóstico de

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SOS histologicamente grave [166–168].A biopsia hepática transjugular combinada com a medição do gradiente de pressão venosa hepática em cunha é de grande ajuda na confirmação do diagnóstico [169,170,170]. Inde-pendentemente da sua causa, a SOS tem características pato-lógicas similares [171]. Segundo o nível de obstrução, podem ocorrer vários graus de necrose hepatocelular centrolobular. A SOS também pode estar associada a fibrose centrolobular perissinusoidal e endovenular, peliose e HNR [172]. Exceto a peliose, todas estas lesões são morfologicamente distintas das alterações sinusoidais, embora pareçam estar relacionadas com a sua gravidade [169,172] ou representar lesões tardias. A oclusão das veias centrolobulares ocorre apenas em 50% dos doentes com SOS ligeira a moderada e até 75% dos doentes com SOS grave após TCEH [169] e em cerca de 50% dos doen-tes com SOS relacionada com oxaliplatina [156,171,172]. Por conseguinte, os termos alternativos de SOS foram propostos em substituição de VOD. A biópsia percutânea é muitas ve-zes contraindicada devido a trombocitopenia, coagulopatia ou ascite.Apesar da distribuição em mosaico (patchy) das lesões SOS, os resultados da biópsia hepática foram apontados como influen-ciando as decisões de tratamento em cerca de 90% dos doentes [173,174]. A combinação da biópsia com a avaliação hemodi-nâmica ajuda na sensibilidade global. O gradiente de pressão venosa hepática > 10 mmHg tem uma sensibilidade de 52% e uma especificidade de 91% com um valor preditivo positivo maior do que 85% para o diagnóstico de SOS no contexto de um transplante. Apesar das modalidades avançadas de imagio-logia, a histologia permanece atualmente o meio ideal para o diagnóstico de fibrose e HNR. Da perspetiva de um patologis-ta, o diagnóstico de HNR pode ser um desafio e é necessária a coloração da reticulina.

Profilaxia e tratamentoеO reconhecimento de fatores de risco é útil para a prevenção da SOS [161,175]. Os fatores de risco incluem doença hepáti-ca pré-existente, episódio anterior de SOS e tipo de regime; e, no contexto do tratamento de neoplasia sólida (em particular metástases hepáticas colo-rectais), valores alterados de gama-glutamil transpeptidase previamente à cirurgia, idade, sexo feminino, taxa de retenção do verde de indocianina aos 15 mi-nutos, número de ciclos de quimioterapia e um curto intervalo de tempo entre o fim da quimioterapia e da resseção cirúrgica do fígado. Os polimorfismos do gene da glutationa S-trans-ferase (codificador de enzimas catabolizantes de fármacos de quimioterapia) foram associados com um risco de SOS [176].

Redução da intensidade de regimes mieloablativos ou escolha dos esquemas que acarretam um risco menor de SOS tem de ser contrabalançado com uma possível menor eficácia anti-tu-moral ou aparecimento de outras complicações.O defibrotido (mistura de oligodesoxirribonucleótidos de ca-deia única, extraída a partir do ADN da mucosa intestinal de suínos com múltiplas propriedades antitrombóticas, fibrino-líticas e angiogénicas) tem demonstrado um benefício para a profilaxia da SOS em um estudo aleatorizado sobre TCEH na população pediátrica [177]. Uma meta-análise dos efeitos da heparina não mostrou nenhum efeito positivo [178].As indicações para o tratamento da SOS dependem da sua gravidade clínica. Ainda não há dados sólidos para apresen-tar recomendações firmes [179]. Tratamento da SOS conta principalmente com terspêutica de suporte, com tratamento da retenção de líquidos, septicemia e falência de órgãos. TIPS, shunts cirúrgicos e transplante hepático foram utilizados es-sencialmente em casos individuais como uma terapêutica de resgate; mais dados e estudos prospetivos são necessários para indicar com confiança o valor desta abordagem de tratamento no SOS. O transplante hepático é, contudo, limitado pela neo-plasia subjacente, que pode ser ela própria uma contraindica-ção e deve ser proposta apenas para doentes com prognóstico oncológico favorável ou etiologia não-oncológica.

Recomendações:

1. Considere-se um diagnóstico de SOS sempre que a doença hepática ocorre em doentes com transplante de células estaminais hematopoiéticas, quimioterapia para cancros ou imunossupressão em transplantes de órgãos sólidos ou doença inflamatória do intestino (B1)

2. Considere-se SOS em doentes com aumento de peso, associado a ou sem ascite, hepatomegalia dolorosa e icterícia. Excluir outras causas comuns destes sintomas, incluindo septicemia, outros tipos de toxicidade farma-cológica e doença do enxerto versus hospedeiro (C1)

3. Em doentes que não satisfazem os critérios clínicos da SOS, ou quando outros diagnósticos devem ser excluí-dos, recorrer à biópsia hepática transjugular e avaliação hemodinâmica(C1)

4. Controlar por rotina fatores de risco de SOS (B1)5. Use a defibrotida na prevenção da SOS em doentes

submetidos a transplante de células estaminais hema-topoiéticas (B2). Outros meios de profilaxia necessitam de pesquisas mais aprofundadas

6. Usar terapêutica de suporte para o tratamento de com-plicações em SOS estabelecida (B1)

Cirrose como condição pró-trombótica. Obstrução da veia portaIntroduçãoA ocorrência de tromboembolismo venoso (TEV), antes con-siderado improvável na cirrose, foi recentemente documen-tado [180,181] não só no sistema de portal, mas também nos membros inferiores e no pulmão. Recentemente, ficou de-monstrada a existência de um desequilíbrio pró-coagulante

Tabela 6. Principal diagnóstico diferencial da síndrome de obstrução sinusoidal.

•Doençadoenxertoversushospedeiro(DEVH)hepáticaaguda

•Infeçõesdofígado(vírus,fungos)

•Sépsisassociadaacolestase

•Outrasdoençashepáticasinduzidasporfármacos

•Doençascardíacas

•Outrascausasdeascite

•Nutriçãoparentérica

•Hemólise

•Insuficiênciarenal


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em doentes cirróticos, provavelmente devido ao aumento dos níveis de fator VIII (pró-coagulante), combinada com a dimi-nuição dos níveis de proteína C (anticoagulante) [182]. Estas características são comuns em doentes com cirrose e podem explicar o aumento do risco de tromboembolismo venoso. Este novo conceito torna possível o tratamento com anticoa-gulantes, tais como heparina ou AVK, anteriormente consi-derados como contraindicados, em doentes com cirrose que apresentam trombose.

Incidência e prevalência de TVP na cirroseA TVP é o evento trombótico mais comum que ocorre em doentes com cirrose, com uma prevalência relatada variando de 2,1% a 23,3% em séries publicadas de candidatos a trans-plante sem CHC [183]. Foi descrita uma incidência em 1 ano de 7,4% e 11% em dois estudos de coorte, respetivamente [184,185]. Na população em geral, a presença de cirrose está associada a um risco relativo de 7,3 de desenvolvimento de TVP não neoplásica [186].

ManifestaçõesA TVP em doentes com cirrose é frequentemente assintomáti-ca e detetada durante o seguimento ecográfico. Noutros casos, a TVP é diagnosticada em simultâneo com uma descompen-sação hepática. Tem-se demonstrado que a TVP está associada independentemente a um maior risco de hemorragia varicosa, falha do controlo endoscópico de hemorragia e de recidiva he-morrágica, levando a um aumento da mortalidade às 6 sema-nas (36% em TVP vs. 16% em doentes sem-TVP) [187–189]. Nos doentes com a extensão do trombo na veia mesentérica superior, o risco de isquémia intestinal e mortalidade asso-ciada é maior [190]. Englesbe et al. revelou um aumento da mortalidade em doentes cirróticos com TVP oclusiva em lista de espera para transplante hepático, independentemente do transplante (HR 1,99) [191]. Além disso, entre todos os estu-dos publicados, a presença de TVP foi associada a um aumen-to significativo entre 30 dias e 1 ano da mortalidade pós-LT em comparação com doentes sem TVP [183]. No entanto, apenas a TVP completa foi contabilizada para este aumento da mor-talidade, como foi também confirmado num estudo realizado a partir dos dados do registo [191].

Fatores de riscoA ocorrência de trombose patológica é determinada por uma alteração no equilíbrio fisiológico que regula a dinâmica coa-gulação e anticoagulação como um dos componentes da tría-de de Virchow. Em doentes cirróticos, a patogénese da TVP é provavelmente multifatorial. Uma velocidade do fluxo portal reduzida foi associada com maior risco de desenvolver TVP num estudo [185]. O eventual papel de defeitos genéticos trombofílicos foi investigada em vários grupos e a variante do gene G20210A da protrombina foi a anomalia mais comum as-sociada à TVP [192,193]. Além disso, a ocorrência de TVP tem sido associada com a doença hepática mais avançada (Child-Pugh C), presença de complicações da hipertensão portal e escleroterapia endoscópica prévia de varizes esofágicas [183].

DiagnósticoO diagnóstico de TVP é muitas vezes feito durante a ecogra-fia de rotina em doentes assintomáticos, ou quando ocorre um novo evento de descompensação hepática. A ecografia com Doppler é o exame de primeira linha usado, com uma sensibilidade de cerca de 90% para TVP completa, que dimi-nui para cerca de 50% para TVP parcial [183]. A tomogra-fia computorizada ou ressonância magnética podem definir melhor a extensão da TVP noutros vasos esplâncnicos. Ficou demonstrado que a presença de infiltração neoplásica da veia portal está associada adoentes com CHC subjacente, aos ní-veis elevados de alfa-fetoproteína no soro, diâmetro da veia porta alargada, realce do trombo na fase arterial de injeção de contraste na tomografia computorizada ou ecografia com contraste [194], ou um fluxo de tipo arterial observado na ecografia Doppler [195].

TratamentoUm ensaio recente aleatorizado e controlado mostrou que a enoxAAFrina 4000 UI por dia durante um ano é capaz de evitar completamente a ocorrência de TVP, sem aumentar as complicações hemorrágicas [196].A recanalização espontânea completa da veia porta pode ocor-rer, principalmente quando a trombose é parcial [197,198]. A progressão da trombose também tem sido relatada em 48% até 70% dos doentes aos 2 anos de seguimento [197,199]. Os dados sobre a eficácia da anticoagulação médica no trata-mento da TVP derivam de cinco estudos de coorte [184,199-202] que incluíram 163 doentes sob terapêutica com anticoa-gulantes, a maioria com TVP parcial, com diferentes regimes (HBPM ou AVK). A taxa de repermeação variou de 55% a 75% com um intervalo de tempo médio de cerca de 6 meses. Um intervalo de tempo entre o diagnóstico de TVP e início do tratamento com anticoagulantes inferior a 6 meses, parece ser o fator mais importante cAAFz de prever a probabilidade de resposta à terapêutica com anticoagulantes [199]. Quan-do a terapêutica com anticoagulantes foi retirada logo após a repermeação da VP, tem sido registada a recidiva da trombo-se em até 38% dos casos ao fim de alguns meses [201]. Esta observação sugere que o prolongamento do tratamento com anticoagulantes após a repermeação da VP pode prevenir nova retrombose. Em geral, foram observadas complicações hemorrágicas em 9/163 (5%) dos doentes e correlacionadas com a HTP em três casos. Um estudo multicêntrico revelou uma correlação entre a contagem de plaquetas inferior a 50 × 109/L e risco de hemorragia [201].Ou bloqueadores beta ou a laqueação podem ser utilizados para prevenir hemorragias varicosas antes da terapêutica com anticoagulantes. Tem sido demonstrado que a coloca-ção de TIPS é tecnicamente possível na presença de TVP, mesmo em alguns casos com transformação cavernosa [117,199,203,204]. No entanto, na maioria dos casos, a indi-cação para TIPS não foi TVP em si, mas as complicações de HTP.Portanto, a aplicabilidade do TIPS para tratar a TVP é des-conhecida. A oclusão trombótica dos ramos da veia porta in-tra-hepática obriga a recorrer à abordagem transcutânea com um maior risco associado de complicações [205,206]. En-

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quanto se espera pelos resultados dos ensaios clínicos aleato-rizados, cada instituição/serviço de hepatologia deve definir seu próprio algoritmo de tratamento da TVP nacirrose, com base na sua experiência, padrão de referenciação, etc. Candi-datura ao transplante hepático, o grau e extensão da oclusão, as condições subjacentes, os antecedentes e presença de com-plicações de HTP entre outros têm de ser levados em conta na elaboração de um algoritmo assim.

Recomendações:

1. Avaliar a patência da veia porta em todos os doentes com cirrose em lista ativa ou potenciais candidatos ao transplante hepático (B2)

2. Avaliar sempre a extensão da TVP com tomografia com-putorizadaouressonânciamagnética(A1)

3. Em doentes com CHC subjacente, descartar TVP neo-plásica por ecografia/tomografia computorizada/resso-nânciamagnéticacomcontrasteoubiópsiadotrombo(A1)

4. Considere o rastreio de condições trombofílicas genéti-cas subjacentes em doentes com TVP e cirrose (B2)

5. A terapêutica com anticoagulantes deve ser iniciada sempre depois de implementar uma profilaxia adequa-da para a hemorragia gastrointestinal (A1)

6. Considere a terapêutica com anticoagulantes em doses terapêuticas durante pelo menos 6 meses (B1)

7. Em doentes com trombose da veia mesentérica supe-rior, com antecedentes sugestivos de isquemia intesti-nal ou candidatos a transplante hepático, considere a terapêutica com anticoagulantes vitalícia (C2)

8. Depois da repermeação da TVP, considere um prolon-gamento da terapêutica com anticoagulantes por al-guns meses e até ao transplante em candidatos a trans-plante hepático (B2)

9. Em candidatos ao transplante hepático, que apresen-tam TVP progressivo sem responder à terapêutica com anticoagulantes, considere encaminhar estes doentes para TIPS (B2)

Manejo da terapêutica com anticoagulantes em doentes com doença hepáticaHeparinasContextoAs recomendações de Orientação Clínica do Colégio America-no de Médico Patologia Torácica (American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines) [207] para VTE agudo [incluindo trombose venosa profunda, embo-lia pulmonar e TVE (isto é, trombose mesentérica, portal e da veia hepática)] em doentes sem doença hepática, recomendam anticoagulação parentérica inicial. É sugerida HBPM ou fon-daparinux em vez da heparina não fracionada intravenosa ou subcutânea (HNF). Todos os anticoagulantes acima requerem ligação à antitrombina endógena a fim de exercer a sua ação anticoagulante. Quando se liga à antitrombina, a heparina não fracionada neutraliza tanto o FXa e a trombina, enquanto que a HBPM e fondaparinux neutralizam predominantemente o FXa [208]. A heparina não fracionada é administrada princi-

palmente como injeção IV e requer um acompanhamento la-boratorial através do tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT). O intervalo terapêutico HNF deve ser um prolonga-mento de 1,5-2,5 em relação ao valor normal de APTT.No en-tanto, esse intervalo terapêutico é incerto porque não tem sido confirmado por estudos clínicos controlados e também de-pende do reagente/instrumento usado para o teste (ainda por normalizar). O intervalo terapêutico 1,5-2,5 do APTT corres-ponde a aproximadamente 0,3-0,7 U/ml de anti-Xa. No entan-to, assim como o APTT, também a uniformização dos ensaios anti-Xa é de grande alcance, de modo que também a definição do intervalo terapêutico anti-Xa é problemática. Por causa das limitações acima referidas e outras complicações associadas ao seu uso (isto é, risco de TIH, osteoporose, etc.), a heparina não fracionada foi gradualmente substituída por HBPM, apesar de poder ser rapidamente revertida pelo sulfato de protamina. O HBPM é administrada por via subcutânea uma vez por dia ou duas vezes por dia a uma dose fixa para tromboprofilaxia e a uma dose ajustada ao peso para fins terapêuticos. A monitori-zação laboratorial não é geralmente necessária, mas tem sido sugerido em caso de obesidade, insuficiência renal ou gravidez [208]. O fondaparinux é administrado por via subcutânea uma vez por dia a uma dose fixa, sem monitorização laboratorial.

Doentes com doença hepáticaA maior preocupação relativa à utilização de heparinas na cirrose reside na redução da antitrombina, que é uma carac-terística típica de doentes com doença hepática avançada. A questão crucial é se as doses de HBPM fixas ou ajustadas ao peso, que são eficazes/seguras em doentes com doença não-he-pática são igualmente eficazes/seguras em doentes cirróticos. A consequência direta desta questão é se o HBPM na cirrose requer ou não um acompanhamento laboratorial para ajuste da dosagem. A experiência ainda é insuficiente e é limitada a alguns estudos não aleatorizados (revisto em [209] ), e a estu-dos in vitro utilizando o plasma de doentes cirróticos tratados com HBPM [210–212]. Em resumo, os estudos não aleatori-zados demonstraram que HBPM, quando utilizado em dose profilática fixa (4000 UI/dia SC) e sem acompanhamento la-boratorial foi seguro e eficaz em doentes com TVP [209]. Os estudos in vitro deram resultados contraditórios que podem ser resumidos da seguinto forma. O ensaio anti-Xa não é o en-saio de eleição para medir o efeito anticoagulante do HBPM [210,211]. Por outro lado, os ensaios de produção de trombina parecem mais adequados para esta tarefa, mas não estão dis-poníveis em todos os laboratórios de hemostase e requerem avaliação [212]. Finalmente, o plasma de doentes cirróticos pa-rece mais sensível à medicação anticoagulante, mediadas por HBPM, apesar do facto de ter baixos níveis de antitrombina [212]. O único ensaio aleatorizado realizado até agora mostrou que o HBPM quando utilizado na dose profilática fixa e sem acompanhamento laboratorial foi eficaz e seguro na prevenção de TVP em doentes cirróticos [196].

Antagonistas da Vitamina KContextoOs AVK são os fármacos de eleição para a prevenção de AVC e embolia sistémica em doentes com fibrilhação auricular,


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doentes com válvulas cardíacas mecânicas prostéticas e trata-mento/prevenção de TEV após o primeiro evento em doen-tes com doença não-hepática. Os AVK são fármacos de tipo cumarínico, que interferem com a carboxilação dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K, limitando assim a sua atividade. Devido à janela terapêutica relativamente estreita, os AVK requerem uma rigorosa monitorização laboratorial para ajustar a dose e manter os doentes dentro do intervalo terapêu-tico [213]. O teste de eleição é o tempo de protrombina (TP), com resultados expressos em INR. Resumidamente, o INR é a relação (doente -normal) do TP elevado a uma potência igual ao índice de sensibilidade internacional (ISI) de acordo com a seguinte equação:

INR = (TPdoente/TPnormal)ISI

O ISI, sendo característico para cada tromboplastina/coagu-lómetro, representa a curva da relação do TP determinado com tromboplastina/coagulómetro padrão e de trabalho para o plasma de indivíduos saudáveis e doentes estabilizados com AVK [214]. Por definição, a escala INR só é válida para doen-tes a tomar AVK e nenhum outro defeito de coagulação so-breposto [214] e qualquer outra utilização requer validação e eventual modificação. O ajuste da dose de VKA é destinado a manter os doentes dentro do intervalo terapêutico correspon-dente a 2,0-3,0 INR (alvo 2,5).

Doentes com doença hepáticaA principal preocupação relativa à utilização de AVK na cirro-se reside no facto de o TP basal estar muitas vezes prolongado. Este facto implica que para alcançar o intervalo terapêutico são provavelmente necessárias doses menores de AVK e assim os doentes com cirrose podem receber doses sub-terapêuticas. Nenhum estudo até agora abordou esta questão e os doentes cirróticos são atualmente tratados com doses de AVK orienta-das para 2,0-3,0 INR. A segunda preocupação com o AVK na cirrose reside na utilização do INR como a escala para expres-sar resultados de TP. Como demonstrado por grupos indepen-dentes (analisado em [215] ) o INR regular (aqui designado INR-vka) não é válido para doentes com cirrose hepática e, portanto, não pode minimizar a variabilidade do INR obtido em laboratórios usando diferentes tromboplastinas. Como consequência, o INR-VKA obtido em qualquer laboratório pode ou não ser representativo do anticoagulante real, obtida com a dose específica. Uma alternativa a esta escala seria o INR modificado, válido para cirrose (chamado INR-hepático) que foi desenvolvido [215], mas ainda não foi investigado quanto ao seu valor na avaliação da sobrevida em doentes com cirrose nem para monitorização de doentes com cirrose a tomar AVK.

Anticoagulantes orais diretos (ACOD)Estes são fármacos (ao contrário do AVK) cujo o alvo está orientado para fatores ativados específicos, tais como a trom-bina (dabigatran) ou FXa (rivaroxaban e apixaban) sem inter-mediação da antitrombina ou carboxilação. Os ACOD foram autorizados em caso de fibrilhação auricular e tratamento/profilaxia de tromboembolismo venoso (revisto em [216]).

Os doentes cirróticos foram deliberadamente excluídos dos ensaios de fase III e, portanto, (embora posam ter algumas vantagens teóricas em relação às heparinas ou AVK) [182] ne-nhuma informação está atualmente disponível neste cenário. A principal vantagem dos ACOD reside no facto de não ne-cessitarem de ajuste da dose por meio de ensaios laboratoriais, assim, a questão sobre a validade do INR neste contexto pode-ria ser eliminado. Recentemente, foi relatado que o tratamento com rivaroxaban pode estar associado com lesão hepática gra-ve sintomática [217]. Deve-se ter cuidado até que esta questão seja abordada em ensaios clínicos.

Recomendações:

Heparina não fracionada deve ser utilizada com a monito-rização laboratorial com o APTT, como o teste de ajuste da dose e um intervalo terapêutico apontado a um prolonga-mento de 1,5-2,5 em relação ao valor normal (C2), tendo em conta que o intervalo terapêutico acima pode variar entre os centros, dependendo do reagente que é utilizado para o teste. Um problema adicional é que o APTT basal na cirrose é muitas vezes prolongado para além do normal e, portanto, a dose de heparina não fracionada será pro-vavelmente inferior ao recomendável. Pelas razões acima expostas a heparina não fracionada, provavelmente, não está indicada na cirrose.

Heparina de baixo peso molecular deve ser utilizada em dose fixa ou ajustada ao peso para a profilaxia ou trata-mento sem monitorização laboratorial. A partir da expe-riência limitada, até agora, o ensaio anti-Xa no caso de cirrose não é representativo da ação anticoagulante real. Os doentes obesos, com insuficiência renal ou durante a gravidez devem ser rigorosamente monitorizados através de consultas regulares e devem ser aconselhados a relatar imediatamente qualquer sinal eventualmente sugestivo de efeito adverso (C2).Antagonistas da vitamina K devem ser usados com mo-nitorização laboratorial regular com um INR visando o in-tervalo terapêutico 2,0-3,0, não deve ser descurada a limi-tação, inerente ao uso desta escala na cirrose: o valor INR pode não ser representativo do efeito anticoagulante real e os resultados podem variar conforme os centros (C2).Aviso. Antes de decidir anticoagulação, considere cuida-dosamente a relação risco/benefício para cada doente. Os fatores de risco de hemorragia são varizes esofágicas se não forem tratadas antes da anticoagulação e trombocito-penia grave (C2). O tipo e duração da anticoagulação são discutidos nas secções específicas destas recomendações-de orientação.

Investigações futurasSão urgentemente necessários ensaios clínicos aleatorizados para avaliar a eficácia/segurança, especialmente de HBPM, AVK e ACOD na cirrose. Deve ser desenvolvido e validado uma monitorização laboratorial alternativa em doentes cirró-ticos tratados com HBPM ou AVK.

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Conflito de interessesTodos os autores que participaram neste protocolo declara-ram não terem nada a declarar sobre financiamento ou con-flito de interesses com relação a este manuscrito.

AgradecimentosGostaríamos de agradecer aos revisores destas recomenda-ções de orientação pelo seu tempo e revisão crítica; Yogesh Chawla e Paolo Angeli.

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