Resposta Imune Em Fetos

UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORACURSO DE MEDICINA VETERINARIADISCIPLINA DE IMUNOLOGIA

RESPOSTA IMUNE EM FETOSSUYANE COSTA BORDIM E ARESSA PENNA

JUIZ DE FORA2014FOLHA DE ROSTO

SUMRIOResumo................................................................................................................................Introduo

RESUMO Para que uma gestao seja considerada um sucesso, necessrio que haja adaptaes no sistema imunolgico materno para que seja capaz de tolerar a presena do feto, o qual poderia ser considerado estranho por possuir metade de seu material gentico proveniente do pai. A pesquisa acerca dos mecanismos biolgicos da gravidez agregou mais conhecimentos sobre tolerncia imunolgica. O meio no qual o sistema imunolgico articulado e o entendimento sobre como os sistemas de reconhecimento materno, inatos e adaptativos, que ocorrem durante a gravidez, auxiliam na compreenso sobre como dada a sobrevivncia do feto. Procede-se, sobre como o funcionamento do sistema imune da me durante a gestao para posterior xito. Os fatores contribuintes so: isolamento fetal por um filtro semipermevel, organizao anatmica da interface materno-fetal, reconhecimento do Complexo Principal de Histocompatibilidade paterno, secreo de citocinas, controle das clulas Assassinas Naturais e atividade das clulas T regulatrias. Objetivou-se, dissertar de maneira objetivada tais mecanismos, com base na apresentao de estudos recentes em medicina humana que podem nortear pesquisas em medicina veterinria.

INTRODUOO sistema imunolgico tem a habilidade de reconhecer substncias consideradas como prprias e no prprias do organismo, possuindo mecanismos de defesa para evitar o desenvolvimento de doenas. Em determinados momentos, o sistema imunolgico precisa aturar a presena de organismos que podem ser reconhecido como no prprio para o desencadeamento de eventos importantssimos para a perpetuao da vida (Feliciano et. al., 2012). Como exemplo desse mecanismo, podemos citar a gestao e para que a reproduo fetal seja feita com xito, necessrio que o organismo materno ature a presena do feto (Vasconcellos et. al., 2005). Para que ocorra so precisos alteraes para adaptaes anatmicas, fisiolgicas e bioqumicas com a finalidade da manuteno da gestao, entre elas separao anatmica entre feto e me, imaturidade antignica do feto e inexistncia de resposta imunolgica materna (Sarafana et al., 2007). A inatividade de uma dessas vias ou falha acarretar em abortamentos espontneos ou levar infertilidade (Michelon et al., 2006).Peter Medawar props diversos mecanismos que explicam como dada a interao imunolgica entre feto e me durante o perodo gestacional. Tais fatores so a separao anatmica entre me e feto, imaturidade antignica do feto e a inexistncia da resposta imunolgica da me (Medawar et. al., 1953). Provavelmente, o conjunto desses fatores leva ao desenvolvimento normal da gravidez (Aagaard-Tillery, 2006). O feto pode ser reconhecido como um transplante, graas aos seus antgenos de origem paterna. Estudos recentes demonstram que a aceitao do sistema imunolgico materno ao feto dada pelo isolamento do embrio, atravs de uma camada semipermevel. Logo, a resposta imunitria materna modulada, permitindo esse reconhecimento (Morena, 2004).A interface entre me e feto dada pela atividade de protenas reguladoras, sistema complemento, clulas assassinas naturais uterinas, linfcitos T (TH1 e TH2), citocinais e quimiocinas do local (Morena, 2004).

1. Sistema imuneO sistema imune composto um conjunto de clulas (podendo citar glbulos brancos ou leuccitos) e molculas (como os anticorpos, protenas do sistema complemento, quimiocinas, citocinas entre outros) que esto presentes de forma ampla tanto no sistema circulatrio quanto no linftico. O sistema atua em nosso organismo contra o que chamamos de elementos estranhos, cuja atuao pode gerar uma resposta imune (como respostas s bactrias, parasitos, fungos, vrus ou multiplicao de clulas anormais), reconhecendo molculas que possam ser lesivas e elimin-las, evitando e combatendo infeces e doenas (Vianna et. al., 2010).1.1. Componentes celularesOs leuccitos (fazem parte do sistema imune) esto organizados para que diferentes tipos possam apresentar funes distintas, tais como de reconhecer uma rea que esteja infectada, posteriormente recrutar clulas para essa rea, logo capturar e apresentar o elemento estranho para clulas responsveis, neutralizando-o e eliminando-o do organismo (Vianna, et. al 2010)Essas clulas so produzidas rotineiramente, na medula ssea. Dentre os diferentes tipos de leuccitos, citaremos os linfcitos T e B. Formam-se na medula ssea e so amadurecidos no timo, um rgo linftico localizado na caixa torcica, acima do corao. As respostas imunolgicas so divididas em dois tipos: celular em que h uma resposta direta mediada por leuccitos e humoral com produo de anticorpos e protenas do sistema complemento, que levar a outras respostas ou levar a um equilbrio no processo . (Vianna, et. al 2010)O inicio do processo dado quando certas clulas, chamadas de clulas apresentadoras de antgeno, capturam o imungeno e o digerem, fazendo com que assim seja apresentado a outras clulas do sistema imune do organismo. Se o imungeno for reconhecido como nocivo, a clula que o capturou apresentar s clulas T, que so responsveis por produzir e liberar protenas com funo de desencadear e regular uma resposta de defesa contra um elemento invasor. (Vianna, et. al 2010)Os linfcitos T so os principais pela resposta imunolgica celular. Possuindo funes distintas, sendo o fator que as diferencia, o padro de citocinas (protenas solveis que desempenham um importante papel de sinalizao) que so produzidas. Os principais tipos de linfcitos T so: citotxicas, auxiliares e reguladoras. As citotxicas esto presentes principalmente na ao de combate contra infeces por patgenos que se alojam dentro das clulas do organismo e tambm agem em clulas anormais (tais como as cancergenas). As auxiliares podem ser divididas em: TH1 e TH2, e o que as diferencia o tipo e quantidade de citocinas produzidas em combate a um patgeno. J os reguladores, equilibram proliferao de linfcitos T, evitando respostas imunes excessivas que so prejudiciais ao organismo. (Vianna, et. al 2010)Uma outra molcula com importante funo no perodo gestacional para a garantia de um sucesso o antgeno G leucocitrio humano, conhecido pela sigla HLA-G (do ingls human leukocyte antigen-G). uma molcula codificada por genes que fazem parte do complexo de histocompatibilidade principal do tipo I, cuja sigla MHC (do ingls major histocompatibility complex). Possui um conjunto de genes, com informaes para posterior produo de protenas na superfcie celular, com capacidade de apresentao de antgenos ao sistema imunolgicos. (Vianna, et. al 2010)A HLA-G, est presente de forma ampla entre me e feto, ou seja, nas clulas do trfoblasto, que um tecido embrionrio que liga na parede do tero e posteriormente origina a placenta. Outra funo dessa molcula sua capacidade de no apresentar antgenos do feto para o sistema imunolgico materno, isolando o feto. Tambm inibe clulas que poderiam atacar o feto, como as clulas assassinas naturais, conhecida pe sigla NK (do ingls natural killer). As NK so molculas leucocitrias que poderiam atacar outras clulas, graas a sua capacidade de no reconhecer padres moleculares estranhos. Essas clulas so reguladas por citocinas que interagem com receptores de ativao e inibio presentes em sua superfcie. A produo de HLA-G impede que haja uma reao das clulas assassinas naturais ao trofoblasto, agindo para inibir possveis ataques da placenta ao feto. (Vianna, et. al 2010)

2. Interface materno-fetalDiversos mecanismos equilibram a resposta imunolgica entre me e filho, garantindo um ambiente de aceitao: presena da placenta que isola o feto da me tanto fisicamente quanto imunologicamente, presena do TH2 materno que controla um possvel ataque do sistema imune ao feto. (Vianna et. al., 2010)A placenta um filtro semipermevel, responsvel pela troca de nutrientes. Isso dado graas uma camada especial que isola o feto, no havendo ligao entre sistema circulatrio da me e do feto, isolando-o e protegendo-o, como j citado, de um possvel ataque do sistema imune materno ao feto. Para que isso ocorra, o sistema imunolgico da me sofre diversas alteraes: mudanas no padro de produo e liberao de citocinas, inibio da proliferao de algumas clulas do sistema imune (principalmente aquelas que atacam corpos estranhos) e expresso de certas molculas na superfcie de clulas que atuam como protetoras (Vianna et. al., 2010).As citocinas so de suma importncia, auxiliando na comunicao entre clulas do organismo. Quando liberadas, levam as clulas do sistema imune a responder a diversos estmulos. As citocinas que so liberadas por clulas T possuem a funo de aceitao do feto. Isso se d pelo fato de que a liberao de citocinas do tipo TH2 induz a uma resposta imunolgica menos agressiva ao feto, permitindo assim seu desenvolvimento. J as TH1, so consideradas perigosas no perodo gestacional. A liberao dessa citocina est associada a complicaes gestacionais e at rejeio do feto (Vianna et. al., 2010).As clulas T reguladoras tambm so importantes no processo gestacional, pois inibem uma possvel atividade inflamatria do sistema imunolgico em busca de um ambiente de tolerncia, timo para o feto. Porm, preciso um equilbrio da produo de citocinas e inibio de respostas clulas nesse perodo. Diferentes momentos exibem perfis diferentes na produo desses fatores. Logo, atraso na ativao ou inibio de qualquer uma dessas vias pode levar a complicaes na gestao ou o aborto. (Vianna et. al., 2010)2.1. O Trofoblasto e Expresso de HLA-GO trofoblasto uma camada de clulas pertencente ao mesoectoederme com importante posterior contribuio formao da placenta. Essas clulas possuem uma essencial caracterstica imunolgica, especificamente expresso de HLA-G. Possuem funo de proteo lise mediada por clulas NK. Essa finalidade se deu pela ligao das clulas do trofoblasto a receptores inibitrios da NK. Estes receptores veiculam sinais inibitrios, que inibem a ativao de clulas NK (Hunter, 1998).2.2. NK, Macrfagos, Linfcitos T e Complemento Recentes estudos apresentaram a existncia de componentes clulas numerosos tais como linfcitos B e T, macrfagos, mastcitos e eosinfilos presente no tero. Entretanto, posteriormente implantao, as clulas T e B somem, o numero de eosinfilos e mastcitos diminuem assustadoramente e aparecem em maior quantidade as clulas assassinas naturais (NK) e macrfagos. (Hunt et. al., 2000). Essas clulas apresentam entre 60% a 70% nos linfcitos maternos no perodo de gravidez. Aumentam sua quantidade e precedem a implantao ao longo da fase lutenica, ocorrendo sua diferenciao na gravidez e diminuem logo aps o final do perodo gestacional (Ashkar et. al., 2001).As quantidades de macrfagos circulantes se mantm estvel durante o perodo gestacional, com quantidades entre 10 a 15% do nmero total de clulas no endomtrio. J os moncitos so ativados juntamente com o inicio da gravidez. (Sacks et. al., 1999) As clulas T possuem diferentes funes como atividade efetora e citotxica, eliminando antgenos e tambm regulam as clulas T. No inicio do perodo gestacional, o numero de LT diminui medida que a gravidez avana. Como j citado, pode ser dividido em TH1 e TH2, de acordo com a quantidade e o tipo de citocina secretado. A TH2 inibe a TH1, favorecendo a criao de um ambiente agradvel para o desenvolvimento fetal (Michie et. al., 1998).O sistema do complemento um fato essencial para a resposta imunitria inata. Normalmente encontram-se na forma inativa, necessitando de uma ativao para desencadear a resposta em cascata. Quando ativadas, ligam-se a superfcie de patgenos e os destroem. Tambm protege clulas e tecidos saudveis, evitando a liberao de substancias que acarretariam em leso tecidual (Sacks et. al., 1999).2.2.1. Pesquisa Uma pesquisa de doutorado desenvolvida em 2005 por Priscila Vianna e Jos Artur Bogo Chies, no Laboratrio de Imuno-gentica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, apresenta gestantes com flutuaes no perfil imunolgico, variando conforme o perodo de gravidez. Nessa pesquisa, foram colhidos e avaliados amostras de sangue de mulheres que tinham inteno de engravidar, e de gestantes em diferentes perodos da gestao (primeiro, segundo e terceiro trimestres), e de mes no primeiro trimestre de amamentao. (Vianna, et. al 2010) As avaliaes apresentaram um numero de clulas T reguladores que aumenta no primeiro trimestre de gestao, por ser um perodo mais crtico para o desenvolvimento do feto, levando a sucesso gestacional. Esses linfcitos agem de forma a inibir uma excessiva ativao do sistema imune, tentando assim buscar um equilbrio. Porm, nesse mesmo perodo da gestao, as clulas NK tambm esto presentes em maior quantidade, sendo um indicativo de perigo para o feto. Isso se deve ao fato de que elas podem no s atacar as clulas da placenta e do feto, mas tambm produzir citocinas que levam a uma inflamao. (Vianna, et. al 2010)Apesar de ter sido apresentado problemas que as clulas NK podem levar, estudos demonstram que essas clulas so importantes no inicio da gestao, pela sua capacidade de produzir e liberar citocinas que iro favorecer a formao de vasos sanguineos na interface materno-fetal, permitindo o suporte de oxignio necessrio ao desenvolvimento do feto. J no segundo trimestre de gestao, tanto o nmero de linfcitos T reguladores quanto o de clulas NK diminui. Ao longo dos perodos o numero dessas duas clulas caem, at voltar ao equilbrio do organismo (Vianna, et. al 2010).3. Barreira mecnica, imaturidade antignica do feto e modulao da resposta imune materna A interface materno-fetal uma comunicao em que h apresentao de antgenos pelo feto e o reconhecimento dele pelo sistema imunolgico materno. considerado importante para a manuteno do perodo gestacional, em que falhas podem ocasionar em abortos espontneos (Szekeres-Bartho, 2002). O feto se comporta como um transplante por possuir metade do seu material gentico da me e a outra metade do pai (Michelon et al., 2006). Nos primeiros perodos do desenvolvimento gestacional, o feto se divide em dois grupos celulares: um interno, que levar a formao fetal e um externo que originar a placenta (Mor, 2006). Esta separa o sistema circulatrio, tanto sanguneo quanto linftico, entre me e feto. Com isso, a movimentao de clulas do sistema imune para dentro e fora dos tecidos no acontecer, e o trofoblasto acarreta na falta de resposta do sistema imunolgico materno para o feto (Weetman, 1999). Outra barreira Alm da barreira fsica, Alves et al. (2007) comentam que fatores como antgenos leucocitrios (HLA) e a modulao da resposta imune materna podem auxiliar nos fenmenos de tolerncia gestao. O complexo de histocompatibilidade principal classe I (MHC I), tambm conhecido como HLA, formado por importantes molculas de reconhecimento, expressas na superfcie das clulas nucleadas. Essas molculas so subdivididas em dois grupos: Ia (A, B e C, tambm conhecidas como clssicas) e Ib (E, F, G, tambm denominadas no clssicas). Os primeiros apresentam alto polimorfismo, e suas molculas so expressas no tecido somtico com funes imunolgicas bem estabelecidas, como modular a resposta antiviral e antitumoral por meio de sua interao com receptores de clulas NK e clulas T. O grupo Ib tem limitado polimorfismo, e suas molculas esto restritas ao tecido (Alves et al., 2007). O HLA-G descrito como mediador da tolerncia materno-fetal, pois est expresso nas clulas citotrofoblsticas extravilosas invasivas, clulas do endotlio endovascular fetal e do tecido e lquido amnitico, que entram em contato com o sistema imune materno. A influncia do HLA-G na evoluo da gestao no totalmente elucidada, mas tem sido sugerido seu envolvimento na diferenciao do tecido fetal, na implantao do blastocisto, na angiognese placentria e, principalmente, na preveno do ataque ao trofoblasto, inibindo a ao das clulas NK e T citotxicas (Alves et al., 2007). Caso as clulas trofoblsticas fetais, em humanos, expressem molculas HLA paternas, o sistema imune materno poder reconhec-las como estranhas, desencadeando rejeio ao concepto. Normalmente, isso no ocorre, porque as principais molculas do HLA responsveis pela rejeio, HLA-A e HLA-B, no esto presentes nas clulas do trofoblasto. Apenas molculas no clssicas do HLA, com baixo polimorfismo, como HLA-G, HLA-E, HLA-F e algumas molculas HLA-C, so expressas (Alves et al., 2007). O HLA-G pode ser expresso por cinco isoformas: trs isoformas de HLA-G transmembrana (-G1, -G2 e -G3) e duas isoformas solveis circulantes (-G5 e -G6). possvel que estas ltimas atuem como imunossupressores na gestao, principalmente inibindo a expresso de CD8, indispensvel na ativao da citotoxicidade mediada por clulas. Porm, o baixo polimorfismo do HLA-G por si s pode ser indutor da tolerncia materna. Secreo de HLA-G solvel pelos embries parece ser necessria implantao e clivagem, orientando, por exemplo, o sucesso de fertilizaes in vitro em mulheres, o que favorece a seleo de embries mais aptos (Alves et al., 2007). Segundo Mor et al. (2011), a modulao da resposta imune materna tambm um fator importante para interao entre me e concepto. H algum tempo acreditava-se que a gestao estava associada supresso da imunidade. No entanto, embora responda diferentemente a microrganismos, os animais no podem ficar completamente susceptveis e o organismo deve ser capaz de alertar quanto a possveis perigos para proteger a me e o feto. A resposta diferente de acordo com o microrganismo e o estgio da prenhez, sendo modulada e no totalmente suprimida.

Progesterona, clulas e anticorpos e citocinas A ao hormonal sobre o sistema imune materno, as citocinas liberadas no meio, o controle da citotoxicidade direta das clulas natural killer uterinas e a atividade das clulas T regulatrias influenciam o fenmeno de tolerncia, o desenvolvimento fetal e a formao placentria (Michelon et al., 2006). De acordo com Neves et al. (2007), os hormnios, como o estradiol e a progesterona, tm concentraes elevadas ao final e durante a gestao, respectivamente, e desempenham efeitos imunolgicos para manter o desenvolvimento do feto e garantir a durao normal da gravidez. Dentro deste contexto, a progesterona apresenta um papel importante na implantao trofoblstica e no desenvolvimento uterino. Esse hormnio gestacional tambm exerce uma funo determinante sobre a resposta imune materna, podendo alterar o prognstico gestacional. A progesterona influencia a resposta imunolgica induzindo a ativao preferencial de clulas TH2 (Daher e Mattar, 2009). A progesterona causa diminuio do nmero de clulas NK perifricas e ativao da citotoxicidade por ao direta nas clulas NK e/ou por meio da promoo de citocinas Th2 e da produo de PIBF (progesterone- induced blocking factor) pelas clulas T. Isto tambm facilita a vinda das clulas NK para o endomtrio, por meio da expresso de receptores nas clulas NK perifricas e no endomtrio, possibilitando a induo de VEGF (vascular endothelial growth factor) e MIP-1 (macrophage inflammatory protein) no endomtrio. As clulas do endomtrio, por influncia da progesterona, produzem IL-15 e prolactina, que regulam a proliferao das clulas NK, a diferenciao e produo de citocinas e de outras molculas que suportam o desenvolvimento da placenta e do trofoblasto, promovendo a modulao local (Neves et al., 2007). De uma forma geral, a progesterona o hormnio feminino com atividade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface materno-fetal, pois capaz de suprimir a funo efetora das clulas T e exerce um efeito direto de modulao de canais de potssio da membrana celular e tambm sobre os ons clcio, agindo diretamente sobre a expresso gnica dessas clulas (Michelon et al., 2006). Acredita-se que o efeito imunorregulatrio mais importante da progesterona esteja relacionado com a sua ao sobre os linfcitos T. Esse tipo de linfcito T, em seres humanos, sob o estmulo alognico, passa a expressar tambm receptores para a progesterona. A partir disso, sob altas concentraes desse hormnio, tais linfcitos passam a sintetizar uma protena imunomodulatria, PIBF. A PIBF inibe a liberao de cido araquidnico, inibe a atividade das clulas NK e modifica o balano de citocinas (Michelon et al., 2006). Como exemplo de sua ao nas citocinas, este mediador exerce funes imunomodulatrias, favorecendo a secreo de citocinas tipo Th2, como IL-3, IL-4 e IL-10, enquanto inibe as citocinas Th1, como o interferon (IFN; Szekeres- Bartho et al., 2005). De acordo com Dealtry et al. (2000), o estrognio tem um efeito similar progesterona, ao final do perodo gestacional, no balano Th1/Th2. Juntamente com a ao hormonal, as clulas do trofoblasto se ligam a receptores inibitrios das clulas NK humanas, denominados receptores inibitrios da morte. Tais receptores veiculam sinais inibitrios, que inibem a ativao de clulas NK. Essas clulas constituem 60% a 70% dos linfcitos maternos isolados por meio de a partir de suspenses de decdua materna, em seres humanos, e localizam-se no epitlio glandular do endomtrio e em torno das pequenas artrias. As clulas NK de origem materna aumentam em nmero e precedem a implantao durante a fase ltea, diferenciam-se durante a gestao e diminuem, quase desaparecendo, no final da gestao. Pouco se sabe acerca dos sinais que atraem essas clulas para locais especficos. A progesterona pode contribuir para este tipo de quimiotaxia, por meio do aumento da expresso de receptores de fibronectina (Sarafana et al., 2007). Blois et al. (2008) observaram a existncia de um efeito cruzado entre as clulas NK e dendrticas (DC) em vrios testes experimentais, realizados em camundongos, e sua importncia biolgica, que vai desde a estimulao cooperativa at a lise celular. Os autores sugerem que esta interao promova um microambiente com tolerncia imunolgica caracterizada pela regulao da expresso de marcadores para ativao das clulas NK e DC e dominncia de citocinas Th2, influenciando tambm na proliferao celular uterina, processo este fortemente modulado por trofoblastos. Estudos recentes realizados por Collins et al. (2009) identificaram que as unidades celulares dentrticas uterinas (UDCs) so essenciais para a gestao em ratos e mulheres, sendo necessrias para a formao tecidual, por provocarem efeitos sobre a vascularizao e, provavelmente, por apresentarem tropismo sobre as clulas teciduais e hematopoiticas. Em relao aos linfcitos T do tero humano, entende-se que estas clulas tm, pelo menos, duas funes conhecidas. Em primeiro lugar, os linfcitos tm atividades efetoras e citotxicas, eliminando antgenos nocivos de bactrias e vrus. Em segundo lugar, a regulao das clulas T define as propriedades fundamentais da tolerncia imunolgica. Assim, no interior do tero, as clulas T podem contribuir para o ambiente imunossupressivo local, que permite a sobrevivncia do feto. No incio da gestao, o nmero de linfcitos T agregados no endomtrio diminui, e aumenta na decdua medida que a gestao avana (Sarafana et al., 2007). O sistema complemento tambm participa do processo gestacional e essencial para a resposta imune inata, consistindo um conjunto de protenas circulantes normalmente inativas. Aps ativao proteoltica especfica, as protenas do complemento podem ligar-se superfcie de organismos estranhos e destru-los, por meio de leses criadas nas suas membranas celulares. Por outro lado, o complemento protege as clulas e os tecidos normais, evitando a libertao de produtos de degradao, que atuariam sobre as clulas adjacentes, causando leso nos tecidos (Sarafana et al., 2007). Quanto imunidade celular, h leucocitose durante a gestao, a qual se torna mais pronunciada no perodo do trabalho de parto. Essa leucocitose principalmente constituda por polimorfonucleares, com diferencial varivel de basfilos e eosinfilos (Vasconcellos et al., 2005). Observou-se, em mulheres gestantes, diminuio da quimiotaxia e da atividade fagocitria entre o segundo trimestre do perodo gestacional e o primeiro trimestre ps-parto (Vasconcellos et al., 2003). Sobre as imunoglobulinas, Vasconcellos et al. (2005) comentam que, durante o perodo gestacional, h uma queda srica de anticorpos humorais, provavelmente por efeito hemodilucional, decorrente do aumento da volemia no perodo gestacional. Complementando as informaes citadas acima sobre as imunoglobulinas, Tizard (1998) cita que cadelas podem sintetizar alguns anticorpos bloqueadores que recobrem antgenos fetais, evitando sua destruio pelas clulas T maternas. As citocinas provenientes do complexo feto-placenta em humanos esto envolvidas em todas as etapas do processo de reproduo, influenciando o desenvolvimento dos gametas, a implantao, evoluo da gestao e, finalmente, o desencadeamento e prprio trabalho de parto. Wegmann et al. (1993) apresentaram a primeira teoria para tentar explicar a participao das citocinas na gestao. De acordo com esta proposio, as citocinas Th1 exercem efeito deletrio, uma vez que induzem a reao inflamatria e a necrose placentria, podendo, assim, comprometer o desenvolvimento fetal e/ou placentrio. Por outro lado, as citocinas Th2 so benficas para a gestao, pois promovem proliferao e diferenciao das clulas trofoblsticas e placentao; alm disso, desempenham um papel protetor sobre a unidade feto-placentria ao inibir a produo de citocinas Th1. De acordo com esta teoria, o sucesso gestacional est associado ao desenvolvimento preferencial de perfil Th2. A continuidade das investigaes mostrou que esta proposio muito restrita, e assim est sendo progressivamente reformulada. Recentemente, descobriu-se um novo grupo de clulas, as Th-3 (ou regulatrias), que origina a IL-10, uma citocina pleiomrfica, ou seja, que possui tanto atividades imunoestimulantes quanto imunossupressivas. Esse grupo estaria associado regulao das atividades de Th1-Th2 (Denney et al., 2011) e poderia, assim, diminuir as respostas Th1 (IL-2 e IFN-g), formando um microambiente essencial para uma boa evoluo da gestao. As citocinas so uma diversidade de protenas solveis sintetizadas por vrias clulas do sistema imune, as quais tm a funo de atuar como reguladores imunolgicos. Entre as principais citocinas sintetizadas pela Th1 esto a interleucina-12 (IL-12) e o interferon-gama (IFN-), e as Th-2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13. Alm disso, h a categoria que inclui TNF-, IL-1, e IL-6, citocinas estas que possuem marcada funo anti- inflamatria. Na Tab. 1, esto relacionadas as principais citocinas envolvidas na gestao.Tolerncia materna As microquimeras definem-se pela existncia, num indivduo, de um baixo nvel de clulas de outro indivduo. A gravidez uma causa importante de quimerismo. Podem encontrar-se clulas masculinas em indivduos do sexo feminino a partir das seis semanas de gestao. As clulas maternas podem tambm alcanar a circulao fetal, como demonstrado, pela primeira vez, em crianas com imuno- deficincia combinada grave. Mais recentemente, detec- taram-se clulas deste tipo na vida adulta, o que sugere a sua persistncia, durante perodos prolongados, em de- terminadas circunstncias5. Uma vez que se identificam frequentemente microquimeras em indivduos normais, permanece por esclarecer o significado dos achados nesta rea. No entanto, a compreenso da forma como clulas estranhas conseguem alcanar um estado de tolerncia poder permitir uma melhor compreenso dos mecanismos de auto-imunidade. As clulas T maternas reconhecem aloantignios fetais, como demonstrado pela identificao de clones distintos de clulas T no sangue materno durante a gravidez. Recorrendo a ratos que expressam um receptor de clulas T transgnico (TCR), de especificidade antignica conhecida, pode estu- dar-se o destino de antignios fetais durante a gravidez. interessante verificar que a deleco clonal, a anergia imunolgica, e a diminuio da expresso de co-receptores foram identificados como mecanismos especficos de tolerncia imunolgica perifrica na gravidez de ratinhos20. Embora estas experincias tenham demonstrado diferentes mecanismos de tolerncia perifrica, factores como a fonte materno-fetal de apresentao de antignios, bem como a carga especfica de antignios do feto, podem contribuir para que seja posto em prtica um determinado mecanismo de tolerncia imunolgica perifrica em detri- mento de outro5.michelonOs avanos do conhecimento em imunologia permitiram que diversos segmentos da Medicina se desenvol- vessem rapidamente. reas privilegia- das por esse desenvolvimento foram os transplantes de rgos e tecidos e a reproduo humana. O sistema imune responsvel por toda e qualquer relao entre o organismo do indivduo e fatores externos ou agressores ao seu estado fisiolgico habitual, tais como vrus, bactrias, fungos, corpo estranho, tumores ou reaes inflamatrias. A gestao constitui um fenmeno mpar no organismo humano no que se refere ao comportamento do sistema imune. Data de 1953 o lanamento da hiptese de Peter Medawar de que o embrio se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alognico, estando, portanto, vulnervel s teorias de rejeio e tolerncia imunolgica (9). De fato, o produto gestacional contm metade do seu material gentico de origem materna e a outra metade de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da me, que dever abrig-lo durante toda a gestao. O excepcional que de al- guma forma esse embrio reconhecido pelo sistema imune materno, sem que seja disparada uma resposta contra a sua permanncia e desenvolvimento naque- le ambiente, como ocorreria em qualquer outra circunstncia de exposio ao material gentico proveniente de outro indivduo no idntico (ex.: transplante de rgos induzindo rejeio). Outra peculiaridade que o incio do desenvolvimento do produto gestacional fortemente caracterizado pela intensa proliferao celular (embrio e placentao), semelhana do que ocorre com os tumores. Porm, na vigncia de gestao, o sistema imune materno no dispara mecanismos visando ao blo- queio dessa proliferao, como seria es- perado em situaes patolgicas (ex.: tumores). Com isso, garante um ambiente favorvel para o desenvolvimen- to do concepto at um estado de maturao com capacidade de vida extra- uterina. Esse fenmeno pode ser desig- nado tolerncia imunolgica. A ocorrncia de um status imunolgico prprio do perodo gestacional pode ser evidenciada tambm pela ob- servao de que algumas doenas de origem auto-imune assumem compor- tamentos tpicos de agravamento ou de atenuao durante o perodo gestacional, na dependncia do padro de resposta imune que caracteriza a doen- a de base. Dessa forma, caracteristi- camente doenas auto-imunes decorrentes de exacerbao de respostas inflamatrias (ex.: artrite reumatide) so atenuadas ao iniciar-se a homeos- tase gestacional, enquanto doenas ca- racteristicamente dependentes da ao de auto-anticorpos so agravadas de forma importante nessa circunstncia (ex.: lpus eritematoso sistmico). Todas essas situaes corroboram a necessidade do desenvolvimento de um padro de resposta alo-imune durante a gestao destinada proteo do concepto desde o incio da sua formao at o momento do nascimento. Esse um padro nico, pelas pecu- liaridades discutidas acima, que diver- ge da resposta imune esperada para situaes similares no-gestacionais vi- venciadas pelo indivduo. Dessa forma, desvios da resposta alo-imune ao embrio podem ser causa de complicaes gestacionais e/ou de infertilidade. Entre os fatores envolvidos nessa intrincada rede imunomodulatria para a tolerncia e regulao do desenvolvimento fetal e formao da placenta, destacam-se: a influncia hormonal sobre o sistema imune materno, o reconhecimento das molculas do Com- plexo Principal de Histocompatibilida- de paterno (expresso pelo embrio), as citocinas liberadas no meio, o controle da citoxicidade direta das clulas Natu- ral Killer (NK) uterinas (uNK) e atividade das clulas T regulatrias (T reg).1. Influncia hormonal sobre o sistema imune maternoEventos decorrentes da prpria ovulao, cpula e fertilizao resultam em modificaes imuno-inflamatrias na superfcie mucosa do trato reprodutivo feminino, com implicao direta na implantao do blastocisto. A prpria exposio ao smen e a outros componentes do esperma contri- buem para um efeito imunossupressor sobre a superfcie mucosa do trato reprodutivo feminino (10, 11). Os hormnios esterides induzidos desde o momento da ovulao tambm assumem esse efeito, modulando a atividade das clulas apresentadoras de antgenos (CAA), tanto da linhagem mielide como linfide, com relao direta sobre as respostas imunolgicas da decorrentes (12, 13). Na decdua, os leuccitos constituem uma popula- o proeminente de clulas, incluindo clulas NK, macrfagos e clulas T (14, 15, 16), e estas clulas so responsveis por alertar o sistema imune materno para a presena de aloantgenos durante toda a gestao (11, 17). De uma forma geral, a progesterona o hormnio feminino com atividade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface materno-fetal. A progesterona por si s capaz de suprimir a funo efetora das clulas T, exercendo um efeito direto de modulao de canais de potssio da membrana celular e tambm sobre os ons-clcio, com efeito direto sobre a expresso gnica dessas clulas (18). Talvez o mais importante efeito imunorregulatrio da progesterona esteja relacionado com a sua ao sobre os linfcitos T, cujos receptores de clula T (TCR) so do tipo . Esse tipo de linfcito T, sob o estmulo alognico, passa a expressar tambm receptores para a progesterona. A partir disso, sob altas concentraes desse hormnio, tais linfcitos passam a sintetizar uma protena imunomodulatria, chamada de Fator Blo- queador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced Blocking Factor PIBF) (19, 20, 21, 22). Essa protena PIBF inibe a liberao de cido aracd- nico, inibe a atividade das clulas NK e modifica o balano de citocinas (23). Comparados a gestaes normais, casos patolgicos apresentam baixos nveis de PIBF (24). Todavia, apesar de o tratamento com progesterona reduzir o risco para abortamento (25), os nveis de PIBF no so diferentes ao se comparar pacientes tratadas com esse hormnio que evoluem ou no com aborto (26). Dessa forma, possvel que em algumas circunstncias o semi-aloenxer- to fetal seja incapaz de induzir a expresso de receptores para progesterona em linfcitos T , de modo que apenas a suplementao com progesterona seja insuficiente para desencadear uma resposta alo-imune adequa- da para a manuteno da gestao (27). Portanto, a inter-relao imuno-en- dcrina pode constituir papel importante na fisiopatologia do abortamento e da falha primria de implantao, sem que os nveis hormonais estejam ne- cessariamente alterados.2. HLA-G e anticorpos bloqueadoresA partir da implantao, o principal tecido que confronta o sistema imune materno constitudo pelas clulas trofoblsticas, as quais passam a repre- sentar a interface materno-embrion- ria. Alm da expresso diferenciada de molculas HLA, responsveis pela identificao do que prprio e no-prprio no organismo de cada indivduo, estas clulas tm um potencial peculiar de resposta s citocinas presentes no meio. Essas caractersti- cas so responsveis pelo comportamento de tolerncia imunolgica aos tecidos embrionrios, fundamental para o desenvolvimento de uma gesta- o normal. As clulas do sinciotrofoblasto, responsveis pela nutrio do embrio, produo de hCG e progesterona, so originadas a partir do citotrofoblasto, envolvem praticamente toda a superfcie fetal e no expressam molculas HLA. Por outro lado, as clulas citotrofoblsticas (vilositrias, extravilosi- trias, endovasculares e intersticiais) expressam pequena quantidade de molculas HLA de classe I (28). O citotrofoblasto extraviloso ex- pressa um tipo de molcula HLA de classe I, chamado HLA-G, com expresso limitada placenta e clulas epite- liais tmicas (29). As clulas que expressam HLA-G tm um importante papel imunorregulatrio, conferindo uma menor suscetibilidade lise mediada pelas clulas NK. Alm disso, as molculas HLA-G podem confundir ou atrapalhar a funo de reconhecimen- to por parte do complexo receptor de clulas T maternas. Considerando-se que nenhuma clula trofoblstica ex- pressa HLA de classe II (30), essas clulas so, portanto, incapazes de es- timular diretamente as clulas T helper para o disparo de reaes imunolgicas mais complexas (31). Dessa forma, sem qualquer expresso de molculas HLA de classe I e II, as clulas trofoblsticas vilosas no podem fun- cionar como alvo de respostas citotxicas mediadas por clulas T durante uma gestao normal (29, 32). No caso de gestao normal, as c- lulas do sinciotrofoblasto constituem alvo de ligao de anticorpos maternos, dirigidos contra as molculas HLA paternas presentes nos tecidos embrionrios. Estes anticorpos so conheci- dos como anticorpos bloqueadores, uma vez que funcionam como prote- o resposta citotxica materna contra o embrio. Eles podem ser detecta- dos desde as primeiras fases da gesta- o, permanecem por tempo indeter- minado na circulao materna e podem recrudescer diante de um novo desafio antignico no caso de nova gestao, especialmente se proveniente do mesmo pai, como decorrncia de memria imunolgica especfica. Em condies normais, a simples modificao do perfil de citocinas ca- racterstico da gestao (Th2) est associada a uma grande produo de anticorpos. A peculiaridade neste caso que estes anticorpos no tm a capacidade de ativar complemento localmen- te e por isso no desencadeiam uma resposta imune efetiva no sentido de clearance antignico e fagocitose. Essa caracterstica lhe conferida graas a uma glicosilao local de uma das re- gies Fab da molcula do anticorpo IgG, resultando em uma conformao assimtrica. Acredita-se que o objeti- vo final de tais anticorpos recobrir a interface materno-fetal via HLA-G e com isso bloquear a citotoxicidade local (33). Quando o casal compartilha dos mesmos antgenos HLA DQ, as molculas HLA-G desenvolvidas nos tecidos placentrios so exatamente as mesmas que um dia a me utilizou para o seu prprio desenvolvimento intratero. Como resultado, no ocorre a formao de anticorpos bloqueadores e o sistema imune materno reconhece a gestao como um tecido prprio com crescimento anmalo desenfrea- do (34). Portanto, de forma simplifi- cada, podemos inferir que as molculas HLA-G representam o estmulo paterno para a produo de anticorpos bloqueadores que protegero o embrio e permitiro o desenvolvimento dos tecidos placentrios.3. Linfcitos T e citocinasFuncionando como um tecido imunolgico especializado, a decdua e seus componentes assumem vrias funes, entre elas um papel essencial na implantao e manuteno da gestao (35, 36). Os leuccitos deciduais podem contribuir direta e indiretamente pela expresso de receptores que poten- cialmente medeiam o reconhecimento do trofoblasto fetal, a invaso trofoblstica e a produo de citocinas que regulam e modulam a resposta imune materna e a funo vascular (37, 38). Em uma gestao normal, as clulas trofoblsticas so resistentes lise por linfcitos T citotxicos, citotoxicidade direta pelas clulas NK e citotoxicidade dependente de anticorpo, esta ltima tambm ao das clulas NK locais (32). Nesse contexto, as citocinas assumem um papel complexo, atuando diretamente sobre a modula- o da resposta imune. Elas atuam como mediadores responsveis pelo comportamento individual e pela interao dos diferentes tipos celulares na interface materno-fetal. Podem ser produzidas por macrfagos, linfcitos, clulas NK e pelas prprias clulas trofoblsticas e agem atravs de vias complexas de feedback positivo ou negativo, controlando o nvel de ativao inflamatria nesse microambiente. Diferentes subpopulaes de linfcitos T induzem a produo de um grupo distinto de citocinas, responsveis pela evoluo ou pela interrupo da gestao. Dessa forma, linfcitos T helper tipo 1 (Th1) produzem IL-2, interferon gama (INFg) e fator de necrose tumoral beta (TNFb), que so ca- racteristicamente indutoras da imunidade celular e de abortamento. Linfcitos T helper tipo 2 (Th2), todavia, produzem IL-3, IL-4 e IL-10, as quais promovem a produo de anticorpos bloqueadores da atividade citotxica, mantm as clulas NK deciduais inibidas e tm potencial antiinflamatrio (4, 39, 40, 41). Macrfagos estimulados liberam TNFa, que capaz de induzir as clulas NK a liberar IFNg. Este ltimo ainda promove um feedback positivo para a ativao continuada de macrfagos e outras clulas produtoras de TNFa na interface materno-fetal, fortalecendo um ambiente citotxico. Os linfcitos T do tipo Th1 so tambm importante fonte dessas citocinas pr-inflamatrias, especialmente pela ao da IL-2, que potente estimuladora da ativao NK-macrofgica na interface materno- fetal. interessante observar que parte do mecanismo pr-inflamatrio promo- vido pelo IFNg resultante da induo da expresso de molculas HLA de classe I e II, as quais constituiro alvo para uma alo-rejeio materno-fetal, cujo reconhecimento pelas clulas T maternas ser facilitado pela presena de TNF no meio (39, 42, 43). Ao contrrio, clulas Th2 tm o potencial de suprimir essa ativao de- letria gestao (4, 42, 43), especialmente pela ao de IL-4 e IL-10, inibindo a ativao de clulas NK uterinas (4, 44). Alm disso, as clulas trofoblsticas liberam as interleucinas IL- 4 e IL-7, que, semelhana das citocinas produzidas pelos linfcitos Th2, promovem um feedback negativo para as citocinas pr-inflamatrias Th1 (TNFa, IL-2, IFNg e IL-18). A Figura 1 demonstra esquematicamente essa mudana do perfil de citocinas e o desbalano pr-Th2 necessrio para a manuteno do microambiente gestacional e a alo-imunotolerncia aos tecidos feto-placentrios.4. Clulas NKAs clulas NK so clulas do sistema imune inato, so reconhecidas pela sua atividade citotxica direta in vitro e possuem antgenos de superfcie que as caracterizam: CD16 e CD56. CD16 um receptor de baixa afinidade para IgG, est presente na maioria das clulas NK e responsvel pela funo de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Conforme a intensidade da expresso do CD56, essas clulas podem ainda ser diferenciadas em duas populaes: CD56dim e CD56bright. As clulas CD56dim so altamente citotxicas, enquanto as clulas CD56bright so pouco citotxicas, porm so tambm produtoras de citocinas imunor- regulatrias com perfil pr-inflamatrio, como IFNg e TNFa (45).A regulao da sua funo depende da ativao dos seus diferentes receptores. Elas possuem receptores de ativao (KAR Killer Activating Receptors) e de inibio (KIR Killer Inhibitory Receptors) do seu potencial citotxico. Na gestao normal, as c- lulas trofoblsticas produzem IL-4 e IL-7, que induzem uma estimulao de linfcitos Th2 e um aumento do n- mero de receptores inibidores nas c- lulas NK deciduais, mantendo as clulas NK com fentipo no-ativado, ou seja, CD56+CD16. Essas clulas so chamadas de clulas NK uterinas, so capazes de reconhecer o HLA-G fetal e ainda so produtoras de fatores supressores da citotoxicidade (37, 46). As citocinas Th1 so ditas indutoras de abortamento devido sua capacidade de induzir na interface materno-fetal a diferenciao fenotpica das clulas NK em clulas ativadas, ou seja, CD56+CD16+. Clulas NK com esse fentipo perpetuam o ambiente rico em IL-2, TNF e IFNg, com perfil Th1 pr-Figura 1 Representao esquemtica do desbalano pr-Th2, fundamental para a manuteno da alo-imunotolerncia caracterstica da gestao normal.Tecinflamatrio e pr-trombtico, devido ativao subseqente das clulas en- doteliais (39, 40, 41, 47). Por fim, acredita-se que durante a gestao ocorra no territrio decidual, semelhana do que ocorre no timo, um processo de maturao linfocitria, o qual crucial para o bom desenvolvimento da gestao. Dessa forma, a base para a fisiopatologia do abortamento espontneo de repetio estaria centrada na ativao de clulas NK atravs de citocinas, ou seja, transfor- mando-as de clulas CD56+CD16- (produtoras de fatores supressores, pr- Th2) em clulas CD56+CD16+ (citotxicas e pr-inflamatrias) (44), ou, de outra forma, a no transformao do fentipo das clulas NK para um padro no-citoltico. Alm da deficincia de clulas NK uterinas com fentipo CD56+CD16-, pacientes que apresentam abortamentos espontneos de repetio tambm possuem um n- mero aumentado de clulas NK ativadas (CD56+CD16+) na decdua e no sangue perifrico (29, 32). Anlises com a tcnica de microar- ray mais citometria de fluxo e RT-PCR demonstram que o fentipo das clulas NK uterinas (CD16-CD56bright) diferente das clulas NK de sangue perifrico (CD16+CD56dim) e que as primeiras dispem de um potencial im- munorregulatrio no demonstrado em clulas NK de sangue perifrico (48). Essas observaes sugerem que as c- lulas NK uterinas representam uma subpopulao distinta das clulas NK circulantes ou ainda que sofram uma diferenciao tecido-especfica que as caracterizam de forma to peculiar. Todavia, alm do que se conhece com relao s citocinas locais, ainda so desconhecidos os eventuais fatores responsveis pelo controle do influxo, proliferao e diferenciao endome- trial das clulas NK. Apesar da grande discusso na li- teratura e da grande necessidade de um marcador perifrico para tais diagns- ticos, ainda se considera que a quanti- ficao de clulas NK de sangue perifrico incapaz de refletir o que de fato acontece na interface materno-fetal (49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56). Dessaforma, tambm no apresenta correla- o com o nmero de perdas gestacionais prvias e incapaz tambm de predizer o sucesso aps procedimento de fertilizao in vitro (45, 57). A valorizao clnica da quantifi- cao de clulas NK no endomtrio ainda a mais fidedigna, porm com cut- offs de normalidade ainda discutveis, dificultando a avaliao do seu valor prognstico nos casos de abortamento recorrente (58).5. Clulas T regulatriasO mecanismo primrio responsvel pela tolerncia aos auto-antgenos a deleo clonal dos linfcitos T auto- reativos que ocorre no timo. Todavia, algumas clulas T auto-reativas esca- pam a esse processo e reconhecem antgenos teciduais perifricos. Dessa forma, clulas T auto-reativas esto normalmente presentes em todos os indivduos. Todavia, a ocorrncia de doenas auto-imunes relativamente rara. Isso indica que um mecanismo de tolerncia perifrica aos auto-antgenos deve estar continuamente funcionante, para evitar doenas auto-imunes (59). Existe o consenso de que a popula- o de clulas T CD4+CD25high a responsvel por essa atividade imuno-regulatria antgeno-especfica. Essas clulas esto envolvidas com os mecanismos de tolerncia perifrica, tolerncia aos transplantes e tolerncia materno-fetal, sendo, portanto, chamadas clulas T regulatrias (Treg) (60). Podem ser encontradas em sangue perifrico, timo, linfonodos e sangue de cordo umbilical (61, 62). As clulas CD4+CD25high expressam um gene chamado FoxP3. A trans- duo desse gene indica a expresso de CD25+, fortemente associado fun- o regulatria das clulas T. Um pro- blema encontrado que a expresso de CD25 na membrana tambm indica a expresso do receptor para IL2, uma citocina Th1. Portanto, em tecidos ativados, como, por exemplo, a decdua, o melhor indicador de funo imunomodulatria, ou seja, clulas Treg, a deteco de FoxP3 em linfcito T.Quando FoxP3 expresso em clulas T CD4+CD25, ocorre uma diferencia- o dessas clulas em linfcitos T CD4+CD25+ com capacidade imuno- regulatria (63, 64). Essas clulas inibem a imunoesti- mulao convencional das clulas T atravs de contato clula-a-clula ou atravs de citocinas imunossupresso- ras, como IL10 e TGFb. Outros mecanismos ainda tm sido propostos, como a estimulao da indoleaminadioxina- genase (IDO) nesses linfcitos, enzi- ma importante no metabolismo do trip- tofano e essencial para a ativao linfocitria em geral (60). Na gestao, essa atividade especificamente dirigida aos aloantgenos paternos, regulando toda a intrincada rede de atividade imune relacionada ao alorreconhecimento, implantao, placentao e desenvolvimento fetal (60). Apesar de os mecanismos especficos de sua ao imunomodulatria na gestao ainda estarem sendo estudados, a proporo de clulas Treg na decdua e no sangue perifrico aumenta na fase de gestao precoce (65, 66). Alm disso, a ausncia de clulas Treg leva perda gestacional devido a uma rejeio imunolgica ao feto (67). Essas observaes reforam o papel fundamental dessas clulas no mecanismo de tolerncia materno-fetal, especialmente aps a demonstrao de que essas clulas sofrem um aumento no sangue perifrico no perodo precoce gestacional, com pico no segundo trimestre, declinando no perodo ps-parto (68).Resposta imune em fetos caninosO feto canino no depende completamente dos mecanismos maternos para sua proteo. A placenta fonte de muitos fatores imunossupressivos; alm dos hormnios estradiol e progesterona, algumas protenas do soro fetal so imunorreguladoras, como isoformas da fetoprotena-, e tambm da placenta, como macroglobulina- e interferon placentrio. O lquido amnitico, por sua vez, rico em fosfolipdeos imunossupressivos (Tizard, 1998). A imunossupresso suave uma caracterstica do final da gestao. Os animais podem apresentar deficincias menores na reatividade imune, mediada por clulas contra antgenos no fetais. Isso notrio em animais parasitados, nos quais a resposta imune pode no controlar o parasita, como nas cadelas com caros do gnero Demodex, cujas populaes se elevam e eles, ento, podem ser transmitidos aos cezinhos (Tizard, 1998). A proteo do neonato contra as infeces inicia-se j intratero, onde o lquido amnitico constitui barreira muito eficiente, devido presena de vrios fatores de defesa j identificados. Esses fatores incluem betalisina, peroxidase, transferrina, imunoglobulinas e lisozima, e a concentrao desses fatores aumenta medida que a gestao progride at o termo (Ceccon et al., 1997). A gestao um estado fisiolgico particular que exige adaptaes imunolgicas para que transcorra normalmente. Nos ltimos anos, estudos vm sendo realizados em humanos para entender melhor o papel das clulas, dos hormnios e das citocinas nesse processo. Estes modelos podem servir de base para a realizao de novas pesquisas em imunologia e reproduo na medicina veterinria, que carece de informaes nesta rea.

REFERNCIAS

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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Resposta Imune Em Fetos