REUNIÃO DO NÚCLEO DE ESTUDOS DAS BRONQUIECTASIASºcleo de... · TCAR Tórax : Sem enfisema: 1 doente —Homem de 40 anos; ex-fumador; diagnóstico por rastreio (irmão PI*ZZ n=16

REUNIÃO DO NÚCLEO DE ESTUDOS DAS BRONQUIECTASIAS

DÉFICE DE ALFADÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA1 ANTITRIPSINA

Graça Banha ̶ H. SetúbalDalila FerreiraMarisa AnciãesSusana CarreiraTelma Lopes

28 de Maio de 2011Leiria

H. Pulido Valente- Lisboa

� Proteína (banda ɑ1-globulinas)

• O QUE É A ALFA• O QUE É A ALFA--1 ANTITRIPSINA (AAT)?1 ANTITRIPSINA (AAT)?

� Produzida no fígado → sangue → alvéolos

� Função: Inibir as Inibir as proteasesproteases libertadaspelos neutrófilos (ex. elastase - NE)

AAT = Alfa-1 Antiprotease

� Proteína de fase aguda → Inflamação, infecção, queimadura grave, cancro, gravidez, ACO

� Doença rara (1/3000-5000 pessoas) mas é também C

� Doença genética + comum no ocidente (~100.000 doentes na Europa)

� Autossómica co-dominante

� Gene AAT no locus Pi (Proteinase inhibitor): 2 alelos

• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 1 ANTITRIPSINA?ANTITRIPSINA?

� Tipos de alelos

SS: : Níveis AAT baixos

ZZ:: Níveis AAT muito baixos +

acumulação intra-hepatocito

NullNull: : Nível AAT = Ø

Normal: MM → Níveis séricos AAT normais

Mutantes:

94-96% caucasianos: Pi*MM

• O QUE É O DÉFICE DE ALFA• O QUE É O DÉFICE DE ALFA--1 ANTITRIPSINA?1 ANTITRIPSINA?

� Fenotipos clinicamente significativos (défice grave):

Pi*SZ

Pi*ZZPi*ZZ

Pi*ZNull

Pi*NullNull

� SSubdiagnosticadoubdiagnosticado!!


95% dos doentes

� SSubdiagnosticadoubdiagnosticado!!

Estima-se

� Em Portugal estimam-se 20052005 casos PI*ZZPI*ZZ

� Na ilha da Madeira a

prevalência da mutação

<10% de todos os casos no mundo estejam identificados

1-3% dos indivíduos com DPOC tenham défice

Intervalo médio início sintomas → diagnóstico: 7-8 anos

44% doentes consultaram 3 médicos antes do diagnóstico

PI*Z é uma das + elevadasPI*S é a + elevada

do Mundo!


� No mundo a > prevalênciaalelo Z �

alelo S �

Escandinávia e Europa do Norte

Portugal e Espanha

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:

Fígado Pulmão

Pele


Icterícia e/ou hepatite neonatal

Cirrose

Fígado

Resultam da acumulação intra-hepatocito da AAT polimerizada (alelo Z)

Cirrose (adulto)

Carcinoma Hepatocelular

(adulto)


Enfisema � Panlobular

� Predomínio basal

� Início precoce

PulmãoBronquiectasias (BQ)

� Muito frequentes (mas – que enfisema)

� Cilíndricas

� Predomínio basal

� Quanto + enfisema � + BQ

OBJECTIVOS e MÉTODOS (Comunicação oral na SPP Dez/2010):

� Caracterizar os doentes com défice AAT seguidos no HDIR do HPV

— Dados demográficos

— Comorbilidades

— Antecedentes familiares

— Data do diagnóstico

— Fenotipo

— Imagiologia torácica

— Envolvimento extra-pulmonar

— Terapêutica de reposição

— Evolução:Níveis séricos de AATFunção respiratóriaPM6MEnfisema

� Estudo retrospectivo

� Análise dos processos clínicos

� Em Out/2010

RESULTADOS (Comunicação oral na SPP Dez/2010):

� À data do diagnóstico

TCAR Tórax :

� Sem enfisema: 1 doente — Homem de 40 anos; ex-fumador;diagnóstico por rastreio (irmão PI*ZZ

n=16

diagnóstico por rastreio (irmão PI*ZZcom enfisema panlobular)

� Com enfisema: 15 doentes (94%)

9 doentes — quantificação da área enfisematosa média: 48%

� Bronquiectasias: 11 doentes (69%)

Panlobular: 12 doentes

Centrilobular/paraseptal: 3 doentes


Sintomas:Sintomas: Início: 30-40 anos (fumadores 10 anos + cedo)

� Dispneia de esforço

� Pieira

� Tosse

� Expectoração� Expectoração

Exame Objectivo: Exame Objectivo:

~ DPOC (Enfisema)~ DPOC (Enfisema)


FenotipoFenotipo Risco de Enfisema pulmonarRisco de Enfisema pulmonar

MM ø

MZ ø

SS øSS ø

SZ Ligeiro (20-50%)

ZZ Elevado (50-100%)

Null Elevado (100% aos 30 anos)


Pele

Paniculite necrotizante(muito rara)

OutraVasculite c-ANCA +

(Wegener)

1º Suspeita clínica de défice de AAT:

� DPOC início precoce (<45 anos)

� Enfisema s/ factores de risco (ex. tabagismo) e/ou predomínio basal

� Asma difícil controlo

• DIAGNÓSTICO:• DIAGNÓSTICO:

� Bronquiectasias de etiologia desconhecida

� Hepatopatia de causa desconhecida

� Paniculite ou vasculite c-ANCA+ de etiologias desconhecidas

� Familiares de doentes c/ défice de AAT

� Dispneia e tosse crónica em vários elementos da mesma família

� Diminuição do pico de α1 proteína no proteinograma


2º Doseamento sérico dos níveis de AAT:

NEFELOMETRIA

(N: 103-200 mg/dL)

Limiar de Protecção Pulmonar:

IMUNODIFUSÃO RADIAL

Método mais antigo e em desuso.

Limiar de Protecção Pulmonar:Limiar de Protecção Pulmonar:

≥ 50 mg/dL

Limiar de Protecção Pulmonar:

≥ 80 mg/dL

� Dosear sempre c/ PCR (Proteína C Reactiva)

� Efectuado nos laboratórios de cada hospital (± 7€)

Se ↘ avançar para 3º


3º Determinação da fenotipagem:

IMUNOELECTROFORESE

Separação electroforética das proteínas de acordo com o seu ponto isoeléctrico, num gel de agarose

� Identifica heterozigotos

� Não detecta alelos Null C

4º Determinação da genotipagem:

PCR (POLYMERASE CHAIN REACTION)

Extracção de DNA a partir das células mononucleares em circulação, seguida da sua amplificação e

sequenciação cíclica dos produtos da PCR


� Pedir quando não há concordância entre o doseamento de AAT e o fenotipo

LABORATÓRIOS PARA FENOTIPAGEM E GENOTIPAGEM

LISBOALISBOA

- Laboratório Joaquim Chaves

Av. General Norton de Matos, 71 R/C Miraflores,1495-068 Algés


Tel: 214 124 300; Fax: 214 124 317; email: [email protected]

Vários postos de colheita (área da Grande Lisboa e margem sul)

- CGC Genetics – Centro de Genética Clínica, S.A.

Av. das Forças Armadas, 4, 5º esq. G, 1600-082 Lisboa

Tel: 217 820 600; Fax: 217 820 602; email: [email protected]



COIMBRACOIMBRA

- CoimbraLAB

Laboratório Central – Vale das Flores

Rua Augusto Marques Bom, Lote 7, Lojas 4 e 7 - 3030-218 CoimbraRua Augusto Marques Bom, Lote 7, Lojas 4 e 7 - 3030-218 Coimbra

Tel/Fax: 239 708 420/9; email: [email protected]

Atendimento: 2ª a 6ª das 08:00 às 13:00 e das 14:00 às 18:00.

Sábados das 08:30 às 12:30.

Postos de colheita – Cruz de Celas, Santa Clara, S.Martinho do Bispo, Vila Nova de Poiares, Lousã, Figueira de Lorvão, Penacova, Brasfemes, Taveiro

NOTAS: Não enviar amostras à 6ª feira.Doseamento e fenotipagem: 7 dias; genotipagem: 15 dias



PORTOPORTO

- CGC Genetics – Centro de Genética Clínica, S.A.

Rua Sá da Bandeira, 706 - 1º, 4000-432 Porto

Tel: 223 389 900; Fax: 222 088 710; email: [email protected]: 223 389 900; Fax: 222 088 710; email: [email protected]

- IPATIMUP – Inst. Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto

Rua Dr. Roberto Frias s/n. 4200-465 Porto

Tel; 225570700; Fax: 225570799; email: [email protected]

MADEIRAMADEIRA

- Laboratório de Genética Humana

Universidade da Madeira. Edifício CITMA. Campus da Penteada, 9000-360 Funchal



Universidade da Madeira. Edifício CITMA. Campus da Penteada, 9000-360 Funchal

Tel; 291 705 390 ou 913 034 992; Fax: 291 705 329

• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:• EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO:

Radiografia de tórax:Radiografia de tórax:

• • Normal (estadio inicial)

• • Hiperinsuflação pulmonar

• • Hipertransparência (bases)

TC Tórax Alta Resolução:TC Tórax Alta Resolução:

• • Enfisema panacinar

Bolhas não são habituais

• • Bronquiectasias

Permite quantificação do enfisema (%)

Método da Máscara de DensidadesMétodo da Máscara de Densidades:

Acentua as áreas pulmonares de baixa densidade(onde valor de atenuação dos pixéis < -950 UH)

Área enfisematosa / Área total dos pulmões

Método da Máscara de Densidades:


-950 UH ou inferior: Enfisema

-500 a -949 UH: Pulmão normal

Vasos


Provas de Função RespiratóriaProvas de Função Respiratória:

• • Obstrução brônquica

• • Hiperinsuflação pulmonar

• • ↘ DLCO• • ↘ DLCO

• • IRP; IRG

• TERAPÊUTICA:• TERAPÊUTICA:

1 CessaçãoCessação tabágicatabágica

2 Medidas gerais

Tx farmacológicaPara DPOC e/ou Bronquiectasias

Tx farmacológica

Tx cirúrgicas

Tx endoscópicas

3 Tx reposição com alfaalfa--11 antiproteaseantiprotease humanahumana

Para DPOC e/ou Bronquiectasias


•• Objectivo: Manutenção de níveis séricos de AAT acima do limiar

protector (80 mg/dL), de forma a retardar a progressão

TxTx reposição com αreposição com α--1 1 antiproteaseantiprotease humana:humana:

da doença.

•• Via EV: Prolastina®, Aralast®, Zemaira®

•• Manter para toda a vidaC

Muito cara!�

1 ampola (1g): 250€1 doente/ano: 50 000 – 70 000 €


� Critérios de selecção p/ Tx c/ α-1 antiprotease humana:

•• Idade ≥ 18 anos

•• Fenótipos de alto risco (Pi*ZZ, Pi*ZNull; Pi*NullNull; Pi*SZ)

•• AAT < 80 mg/dL

•• Obstrução brônquica estabelecida ou declínio rápido FEV1 (> 120 mL/ano)•• Obstrução brônquica estabelecida ou declínio rápido FEV1 (> 120 mL/ano)

•• Não-fumador ou ex-fumador ≥ 6 meses

•• Capacidade de adesão ao protocolo terapêutico

� Contra-indicações:

•• Tabagismo activo

•• Défice de IgA Risco de Anafilaxia

Posologia:

•• Semanal (única aprovada pela FDA) 60mg/Kg



Pouco comunsEfeitos adversos:

•• Febre baixa, calafrios, toracalgia, lombalgia e mal-estar geral

(reversíveis)

•• Trombocitopénia

•• R. anafiláticas por IgE anti-AAT (raras)

Pouco comuns

Transmissão HIV, VHC, VHB: ø

Resultados dos estudos:

•• ↘↘↘↘ Taxa de declínio do FEV1



↘↘↘↘

•• ↘↘↘↘ Mortalidade

•• ↘↘↘↘ Nº Infecções respiratórias

Se FEV1 inicial 35-65%

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