ÍNDICE

Introdução 1

O Que é Mieloma? 1

Produção de Proteína Monoclonal pelas Células do Mieloma 2

Histórico 4

Epidemiologia 7

Fisiopatologia 8

Doença Óssea 9

Anemia 9

Disfunção Renal 10

Disfunção de Outros Órgãos 10

Tipos de Mieloma 12

Sintomas Clínicos 12

Estadiamento e Fatores Prognósticos 13

Definição de Resposta Clínica 14

Tratamento 16

Quimioterapia 17

Terapia Com Altas Doses e Transplante 24

Radioterapia 30

Terapia de Manutenção 30

Terapia de Suporte 31

Controle da Doença Refratária ou Recidivada 33

Tratamentos Novos e em estudo 36

Referências 36

Sobre a IMF 39

INTRODUÇÃO

Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado nos avanços de pesquisa mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis para médicos e pacientes.

O QUE É MIELOMA?

O mieloma múltiplo é uma doença maligna dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos (vide Figura 1), também conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do mieloma na medula, que provoca:

• Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela presença de anemia.

• Dano aos ossos adjacentes.

• Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea e/ou na urina.

• Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções.

As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo.

FIGURA 1: PLASMÓCITOS (CÉLULAS DO

MIELOMA)

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PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS CÉLULAS DO MIELOMA

A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não-secretoras (sem proteína liberada no sangue ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de proteína específico e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é chamada de proteína-M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A denominação “pico” para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide Figura 2).

FIGURA 2: “PICO” MONOCLONAL

A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula pode ser anormal.

Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências:

• O excesso de proteína-M aumenta na corrente sangüínea e/ou excretado na urina como um pico monoclonal.

• As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos, tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da hiperviscosidade, que será discutida a seguir.

• Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma

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molécula inteira de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 Daltons e são pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.

• As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras propriedades, entre elas:

o Ligação a fatores de coagulação sangüíneos normais, acarretando aumento da tendência a sangramento ou da coagulação sangüínea ou flebite.

o Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas.

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• As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:

1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones de forma -pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco, ou

2. Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos olhos e dos rins.

Mesmo na ausência de disfunções orgânicas, os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos equipamentos de análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações químicas necessárias para os exames de rotina.

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HISTÓRICO

Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças relacionadas.

1844-1850

Primeiras descrições de casos de mieloma denominado “mollities e fragilitas ossium” (ossos moles e frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr. William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah Newbury) em 1844.

1873 Rustizky introduziu o termo “mieloma múltiplo” para designar a presença de múltiplas lesões com plasmócitos no osso.

1889 Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, “doença de Kahler”.

1890 Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal.

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1900 Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos.

1903 Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia.

1909 Weber sugeriu que os plasmócitos da medula óssea, de fato, causavam a destruição óssea secundária ao mieloma.

Década de 30

O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico.

1953 Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.)

1956

Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de Bence Jones são denominadas Kappa ( ) e Lambda ( ).

1958 Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran®) foi obtido. Pela primeira vez, foi possível tratar a doença.

1961 Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma entidade diferente do mieloma.

1962 Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran®) por Bergsagel.

1964Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst. Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o melfalano.

1969O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados do que o melfalano sozinho.

1975

Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III, A ou B).

1976-1992

Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2 (VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto, em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as combinações.

1979-1980

Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do período em que a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a zero %.

1982 Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma.

1983 -2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie).

1984 Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.

1984-1986 Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores.

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1986-1996 Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com células-tronco ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante único (McElwain) e duplo (Barlogie).

1996

Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da terapia com altas doses e suporte com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão (Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior. • O estudo randomizado de Aredia® versus placebo indica redução dos problemas ósseos (“eventos relacionados ao esqueleto”).

1997

Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos.

1998

Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira recidiva. • Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para transplante e outras terapias. • Novo estudo confirma novamente que a prednisona é uma terapia de manutenção útil que prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa apresenta certo benefício no prolongamento da remissão.

1999

• Introdução do transplante “mini-alogênico” como método menos tóxico para obtenção do efeito “enxerto vs. mieloma”. • Estudo francês randomizado não mostra maior do transplante autólogo duplo em comparação ao único. • O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia® por 2 anos é útil. • Introdução de hólmio como forma de “radiação óssea direcionada”, numa tentativa de melhorar as remissões completas com o transplante autólogo.

2000

Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma. Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p. ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico (ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase VEGF), agentes bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).

2001

Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide Tabela 1). • Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico:SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis séricos de 2-microglobulina e albumina • IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de 2-microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise de FISH.

EPIDEMIOLOGIA

A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de todos os tipos de câncer. Ocorrem cerca de 15.000 novos casos de mieloma nos EUA a cada ano. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos). A incidência varia de país para país, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55 anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos.

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2003

• Aprovação do VELCADE® (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento para pacientes que já foram submetidos a pelo menos duas terapias. • Resultados do transplante autólogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados randomizados indicando os benefícios do transplante autólogo vs quimioterapia padrão.• Publicação dos resultados do estudo do grupo francês (IFM) comparando transplante simples vs transplante duplo demonstrando benefícios globais com o transplante duplo. No entanto nenhum benefício adicional aparente para pacientes que atingiram remissão completa com o primeiro transplante. Outras questões sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem. • O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doença óssea no mieloma é associada com a produção de uma proteína específica chamada DKK-1.

2004

• Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada à dexametasona vs dexametasona para mieloma não tratado previamente foram apresentados indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinação vs 41% com dexametasona sozinha (Critério ECOG) • Resultados do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE® com dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE® (detalhes discutidos no texto). • Primeiros resultados do VELCADE® como primeira linha foram apresentados mostrando resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE® /dexametasona e 94% com VELCADE®/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de células precursoras hematopoéticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior é necessário. • Introdução do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System)

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2002

• Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo VELCADE® (Fase III, Millennium) e o Revlimid® (Fase III, Celgene). • Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com taxa de resposta de aproximadamente 70%. • MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefícios otados especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dl).

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FISIOPATOLOGIA

O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas, destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea.

O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação no diagnóstico. (Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma, Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de não serem totalmente idênticos, são usados de certa forma como sinônimos). É importante notar que podem ocorrer vários períodos de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.

TABELA 1

DEFINIÇÕES DE MIELOMA E GAMOPATIAS MONOCLONAIS RELACIONADAS

Nomenclatura Padrão Novo Nome Proposto Definição GMSI (Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado)

GMSI (sem mudança do nome)

∗ Proteína monoclonal presente

∗ Nenhuma doença de base

Mieloma Indolente Mieloma assintomático ∗ Nível da doença mais alto que o GMSI mas, ainda sem sintomas ou danos aos órgãos.

Mieloma Mieloma sintomático ∗ Presença de um ou mais fatores do “CRAB”*

*Os danos dos órgãos classificados como “CRAB”: C – Elevação do Cálcio (> 10 mg/dl) R – Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dl) A – Anemia (hemoglobina < 10g/dl) B – Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose)

DOENÇA ÓSSEA

Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um número elevado de osteoclastos nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1 , IL-6 e TNF- e , das quimioquinas como a MIP- e dos processos de adesão entre células que envolvem a v 3-integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK.Fc e osteoprotegerina [OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos preliminares. Uma descoberta completamente nova é a observação feita pelo grupo de Little Rock de que as lesões líticas ósseas estão associadas com uma produção local de uma proteína chamada DKK-1. Este poderá ser um novo alvo para novas estratégias terapêuticas. Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do mieloma é a inibição dos osteoblastos. O “acoplamento” normal entre a função de osteoclastos e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos responsáveis pelo “desacoplamento” no mieloma estão sendo investigados. Uma nova observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor , Mevacor , Baycol , etc.), que são agentes hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização do osso. Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios desses medicamentos sobre o mieloma. Além disso o novo agente VELCADE® demonstrou promover regeneração óssea além de ser um importante agente anti-mieloma.

ANEMIA

A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adesão molecular é uma explicação mais funcional. O TNF- foi identificado como um inibidor importante da eritropoese; no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que podem causar não só anemia mas também neutropenia, e freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos, eosinófilos e monócitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen ou Procrit ).

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DISFUNÇÃO RENAL

O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com mieloma. Isso não quer dizer que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes as proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acumulo de proteínas e cadeias leves precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou dano tubular seletivo que resulto nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na urina que pode causar doença óssea metabólica.

Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo são níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteróides ou contrastes usados nos exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.

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DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS

As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma grande diversidade de complicações possíveis.

• Efeitos Neurológicos - Em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell.

• Plasmocitomas - Podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, damedula espinhal ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento imediato com doses elevadas de corticosteróides, radioterapia ou neurocirurgia.

• Infecções - A predisposição a infecções talvez seja a característica mais comumnos pacientes com mieloma, além da predominância de doença óssea.

mecanismos ainda não são totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais.

TABELA 2 ESQUEMA DA FISIOPATOLOGIA

ALTERAÇÕES ÓSSEAS• Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas

• Osteoporose difusa (osteopenia)

EFEITOS ASSOCIADOS ADESTRUIÇÃO ÓSSEA

• Cálcio sérico elevado • Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina) • Fraturas ósseas • Diminuição da estatura (colapso vertebral)

MIELOMA EXTRA-MEDULAR

• Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); tambémno fígado, nos rins em outros locais em tecidos moles

SANGUE PERIFÉRICO

• Anemia • Coagulação anormal • Leucopenia • Trombocitopenia • Leucemia de plasmócitos • Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das

células do mieloma)

ALTERAÇÕES DE PROTEÍNAS

PLASMÁTICAS

• Hiperproteinemia (proteína elevada) • Hipervolemia (expansão do volume) • Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD,

cadeias leves) • Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico) • ß2-microglobulina sérica elevada • Albumina sérica baixa • Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C- Reativa

ANORMALIDADES RENAIS

• Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos • Disfunção tubular com acidose • Uremia (insuficiência renal)

Amiloidose

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Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por bactérias “encapsuladas” como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.

TIPOS DE MIELOMA

O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma. Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-medular), e o mieloma IgD à leucemia de plasmócitos e ao dano renal.

TABELA 3

TIPOS DE PROTEÍNA MONOCLONAL (%)

1 Soro % Totais

IgG IgA IgD IgE

52212

0,01

75%

2Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves)

tipos e .11%

3Duas ou mais paraproteínas monoclonais < 1 Apenas cadeias pesadas (G ou A) <1 Ausência de paraproteína monoclonal 1

2%

4IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada àMacroglobulinemia de Waldenstrom)

12%

Totais 100% Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.

SINTOMAS CLÍNICOS

Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada, freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são freqüentes e é raro ocorrer perda de peso significativa.

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Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções. Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus.

A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. É importante destacar que nos últimos anos nos EUA a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu para 10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos níveis elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou plaquetas.

O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da não-filtração ou da formação de tumor de células plasmáticas, a síndrome do túnel do carpo normalmente é causada pela deposição de substância amilóide.

ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS

O prognóstico do mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo).

O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os pacientes com mieloma em categorias prognosticas. Até hoje, nenhum outro sistema é aceito universalmente. Recentemente um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes com mieloma sintomático ao diagnóstico, de 17 instituições

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localizadas na América do Norte, Europa e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando várias técnicas estatísticas. 2-microglobulina sérica (S 2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade surgiram como fatores prognósticos importantes e foram analisados detalhadamente.

Com a combinação de 2-microglobulina sérica (S 2M) e albumina sérica foi possível desenvolver um sistema de estadiamento simples e confiável, possibilitando uma estratificação em três estádios. Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e é demonstrado na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficiência em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia, com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão ou transplante autólogo em comparação com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) é simples, baseado em variáveis fáceis de serem usadas ( 2-microglobulina sérica e abumina sérica) agora esta sendo considerada para uso mais abrangente.

Outros fatores prognósticos mais sofisticados ainda estão sendo avaliados. Por exemplo, anormalidades do cromossomo 13 determinada por citogenética e/ou pela técnica de hibridização in situ por fluorescência (FISH) embora conhecida por impactar no prognóstico não mudam em nada o impacto dos fatores prognóstico da nova abordagem do ISS. Entretanto espera-se que a classificação e estadiamento em nível molecular emergirão logo como uma base sistemática para a seleção de estratégias de tratamento com novos alvos.

DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA

Existem vários métodos para classificar a resposta ao tratamento (vide Tabela 7). Muitas variações dessa classificação estão sendo usadas. As melhoras no componente M também devem ser associadas a evidências de melhora clínica (diminuição da dor óssea, melhora da anemia, etc.). Com a possível exceção de Resposta Completa, é importante ter em mente que uma regressão percentual maior necessariamente não significa uma sobrevida melhor. Quando há doença residual, as características das células do mieloma resistentes a medicamentos que restarem irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente do estádio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo até que idealmente não apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de platô estável, mas apresentem doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta). Vide Figura 4 na página 3.

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TABELA 4

SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE DURIE E SALMON

Critérios

Massa de células do mieloma medida (células do mieloma em bilhões/m²)*

ESTADIO I (massa celular baixa) Todos os itens seguintes:

• Valor de hemoglobina > 10 g/dl • Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dl • Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0)

ou apenas plasmocitoma ósseo solitário • Taxa baixa de produção do componente M Valor

de IgG < 5,0 g/dl Valor de IgA < 3,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese < 4 g/24h

600 bilhões*

ESTADIO II (massa celular intermediária) Não se enquadra nem no estádio I nem no III.

600 a 1.200 bilhões*

ESTADIO III (massa celular elevada) Um ou mais dos seguintes itens:

• Valor de hemoglobina < 8,5 g/dl • Valor de cálcio sérico > 12 mg/dl • Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3) • Taxa elevada de produção do componente M

Valor de IgG > 7,0 g/dl Valor de IgA > 5,0 g/dl Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese > 12 g/24h

> 1.200 bilhões*

SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B) • A: função renal relativamente normal (valor de

creatinina sérica) < 2,0 mg/dl • B: função renal anormal (valor de creatinina

sérica) > 2,0 mg/dl Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função

renal normal) Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal anormal)

*células do mieloma no corpo todo

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TABELA 5

NOVO INTERNATIONAL STAGING SYSTEM

ESTADIO CRITÉRIO

I-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dl

Albumina sérica > 3,5 g/dl

II Nem I ou III*

III -2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dl

*Existem duas categorias para o estadio II

• -2 microglobulina sérica < 3,5 mg/l, mas albumina sérica < 3,5 g/dl

ou

• -2 microglobulina 3,5 – 5,5 independente da albumina sérica

TRATAMENTO

Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente. Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados tem sido utilizados e diversas tentativas tem sido feitas para melhorar os resultados, usando esquemas quimioterápicos com altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou transplante de células-tronco periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o “transplante” é um “resgate” com células-tronco de medula óssea normal após a destruição das células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). Até o momento não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas orientações são apresentadas a seguir.

A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes com GMSI e mieloma assintomático não devem ser tratados, devem ser atentamente observados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). A terapia com bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doença no estagio inicial. Eritropoetina pode ser considerada para tratamento da anemia isolada. Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou emergente (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano significativo a tecido ou órgão causado pelo

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mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela6 e as drogas quimioterapicas mais usadas aparecem na tabela 8

TABELA 6 OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA MIELOMA

1. Quimioterapia 2. Terapia com altas doses e transplante

3. Radiação

4. Terapia de manutenção (p. ex., interferon alfa, prednisona)

5. Terapia de suporte:

• Eritropoetina • Analgésicos • Bisfosfonatos • Fatores de crescimento • Antibióticos • Ortose/colete • Exercícios • Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia)

6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento

7. Tratamentos novos e emergentes:

• Talidomida e análogos Revlimid®/Actimid®• VELCADE® (Inibidor de Proteassoma) • Doxil® (adriamicina lipossomal ) • Holmium® (radiação com alvo em lesões do esqueleto) • Transplante Mini-alogênico (não mieloablativo)

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QUIMIOTERAPIA

Introdução

O primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em 1962. Embora o uso da simples combinação oral do melfalano com prednisona ainda seja uma abordagem válida, vários fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia.

• Melfalano pode danificar as células precursoras hematopoéticas da medula óssea, portanto, é evitada em pacientes que planejam coletar estas células.

• Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilio absoluto para o transplante, a opção do transplante autólogo deve ser considerada para cada paciente individualmente.

• Existem alternativas orais para melfalano/prednisona tais como talidomida e dexametasona que não danificam células precursoras hematopoéticas. Uma outra opção ao melfalano pode ser a ciclofosfamida.

RECOMENDAÇÕES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRÃO SE A COLETA DE CÉLULAS TRONCO NÃO É UMA OPÇÃO PLANEJADA

Esta escolha pode estar relaciona a idade, condição médica geral, escolha pessoal ou outros fatores.

Melfalano/Prednisona (MP) A combinação MP é a mais usada. Sessenta por cento dos pacientes apresentam pelo menos uma resposta parcial, refletida pela melhora de 50% do nível de proteína M e melhora da contagem sangüínea e outros resultados do exame de sangue, bem como da melhora de vários sintomas da doença, como, dor óssea e fadiga. A ciclofosfamida pode substituir o melfalano, uma vez que possui uma atividade anti-mieloma semelhante. A ciclofosfamida é menos tóxico para as células-tronco normais da medula óssea e seu uso pode ser considerado em possíveis candidatos a um futuro transplante de células-tronco. Seus efeitos colaterais são mais imediatos do que os do melfalano, incluindo toxicidade gastrintestinal como náusea.

TABELA 7

RESPOSTAS AO TRATAMENTO

RESPOSTA COMPLETA (RC)

Proteína M* não é mais identificada no sangue ou na urina, avaliado por imunofixação Medula óssea não mostra nenhuma evidência de mieloma. Outros testes confirmam remissão.

RESPOSTA QUASE COMPLETA (RqC)

Proteína M* não é mais mensurável, mais ainda pode ser encontrada com testes sensíveis (imunofixação). Medula óssea mostra evidencia de mieloma residual mas ≤ 5%.

RESPOSTA PARCIAL (RP)

Proteína M* reduzida em ≥ 50% mas ainda mensurável Plasmócitos da medula óssea reduzido abaixo de 50%, mais ainda permanece > 5%

RESPOSTA MÍNIMA (RM) Proteína M* reduzida em ≥ 25%, mas < que 50% DOENÇA ESTÁVEL (DE) Proteína M* altera até em +/- 25%

DOENÇA PROGRESSIVA (DP) Proteína M aumenta ≥ 25%

* Proteína M é o nível de proteína monoclonal medido pela eletroforese de proteínas no soro ou urina de 24 horas

** As mudanças na proteína M devem ser comprovadas com outras evidencias de benefícios do tratamento para confirmação de resposta

*** Alguns grupos usam uma sub-categoria de “resposta parcial muito boa para indicar resposta muito próxima a resposta completa”.

Esquemas Combinados mais Complexos Desde meados da década de 60, muitas combinações e trocas dos medicamentos mais usados foram testadas. A Tabela 8 mostra as combinações com possível

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benefício adicional em comparação a MP ou CP. O protocolo M2 foi desenvolvido no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York. Alguns estudos sugerem que a taxa de resposta é mais alta e a evolução global é melhor com o protocolo M2 do que com o MP. Por exemplo, em uma análise recente do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), a sobrevida global dos pacientes tratados com M2 foi a mesma dos que receberam MP. No entanto, a sobrevida em 5 anos foi maior no grupo que recebeu o protocolo M2. A toxicidade e os custos são significativamente maiores com o esquema combinado do M2. Foram reunidas informações semelhantes nos protocolos VMCP/VBAP e ABCM. Esses protocolos demonstraram algumas indicações de superioridade em relação a MP, porém são mais tóxicos e mais caros. Os que defendem esses esquemas combinados e que os utilizam a muitos anos, continuam a recomendá-los porque a evolução é, no mínimo, tão boa quanto a observada com MP e há indícios de que seja ligeiramente melhor. A tendência atual é usar MP ou CP como primeira escolha e reservar as combinações mais complexas como uma alternativa para pacientes que não apresentam uma resposta satisfatória.

Novas opções:A nova opção mais importante é a combinação de MP com Talidomida como primeira terapia. Essencialmente isso consiste na adição de 100 mg de Talidomida via oral diariamente. O grupo de Torino, Itália, apresentou resultados excelentes incluindo a melhora da taxa de resposta global para 94%, com cerca de metade destas sendo respostas completas. O aumento do risco de infecção, problemas de coagulação do sangue (Trombose Venosa Profunda - TVP) e neuropatia periférica são preocupações; medidas de precaução com antibióticos, anticoagulantes, e estratégias anti-neuropatia podem ajudar a minimizar esses problemas. Foi iniciado um estudo clinico para comparar diretamente MP com MP + Talidomida, e espera-se que o mesmo forneça direções para o uso dessa nova combinação.

SE A COLETA DE CELULAS TRONCO É PLANEJADA

• Quimioterapia com VAD O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP ou CP. A principal razão é a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as células-tronco normais da medula óssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo possíveis problemas com infecções e coagulação do sangue. Além disso a dexametasona em alta dose, que é parte do VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão de 4 dias.

• Talidomida/dexametasona (Tal/Dex)Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vários grupos incluíram a talidomida na terapia de primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando

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dexametasona em pulso com talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de resposta de 68%¨para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de 68% é muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima, a combinação talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opção de terapia de primeira linha aceitável. Vários estudos estão em andamento. Não existem dados de grandes estudos disponíveis. Vários aspectos ainda não foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqüência da dexametasona e terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicação anti-coagulante profilática. Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100 mg podem ser igualmente eficientes e menos tóxicas. Portanto a talidomida/dexametasona pode ser considerada uma opção de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de células tronco e subseqüente consolidação com altas doses de quimioterapia. Mais dados de acompanhamento são necessários para responder a várias questões sobre eficácia, toxicidade, tempo para a primeira progressão e resultado global.

TABELA 8

MEDICAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS MAIS UTILIZADOS

Nome do Medicamento

(Substancia ativa)

NomeComercial

Comentários

Melfalano* Alkeran® Melhor agente para tratamento em (M)**

(VO ou IV) monoterapia

Ciclofosfamida* Cytoxan® Eficácia semelhante à do M, mas com (C ou CY)

**

(VO ou IV) maior toxicidade GI e GU e menor dano a células-tronco da medula óssea

BCNU* Bis-Chloro-Nitrosurea®

Semelhante ao M e à C, porém menos (B)**

(apenas IV) eficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea e ao pulmão.

Prednisona* Prednisolona® (semelhante)

Diretamente ativo, funciona bem com (P)**

(normalmente VO) M, C e B. Não causa supressão da medula óssea.

Dexametasona Decadron® Semelhante à prednisona, porém mais (D)**

(VO ou IV) potente. Mais efeitos colaterais graves.

Vincristina Oncovin® Atividade moderada, costuma ser (V ou O)

**

(apenas IV) usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).

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TABELA 8

MEDICAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS MAIS UTILIZADOS

Nome do Medicamento

(Substancia ativa)

Nome Comercial

Comentários

Doxorrubicina Adriamicina® Atividade moderada, usada em (A)

** (apenas IV)

combinações (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).

Bussulfano Myleran®

Atividade semelhante à do M e da C, (B ou

BU)**

(VO ou IV) geralmente faz parte do tratamento com altas doses e transplante (p. ex., esquema BU/CY).

VP-16 Etoposide® (IV) Atividade moderada, usado em (E)**

monoterapia ou terapia combinada.

Cisplatina Platiran® Atividade mínima; uso ocasional. (CP)**

(IV)

* Agentes alquilantes **Abreviaturas comuns

• Novas opções Várias novas opções têm surgido. No congresso American Society of Clinical Oncology em junho de 2004 o VELCADE® foi avaliado como parte de dois estudos fase II. Foram apresentados resultados com o bortezomibe (VELCADE )sozinho (dexametasona dada após os dois primeiros ciclos) e bortezomibe (100) combinado com Adriamicina e dexametasona (o esquema “PAD” {P=PS-341 ou VELCADE®}). Ambos estudos iniciais mostram benefícios importantes. O Dr. Sundar Jagannath do St. Vincent de Nova Iorque (Resumo #6551) representando o Salick Research Network, mostrou uma taxa de resposta de 79% com VELCADE® mais dexametasona como terapia de primeira linha (RC + RP: todos pacientes com redução no nível de proteínas de mieloma > 50%). Dr. Jamie Cavanagh do St. Bartholomew Hospital de Londres (Resumo #6550), relatou uma taxa de RC mais RP de 94% com esquema de três drogas PAD depois de 4 ciclos de terapia. A coleta de células tronco e transplante são possíveis em ambos os estudos bem como foi o caso nos estudos da talidomida/dexametasona acima.

TABELA 9

COMBINAÇÕES FREQÜENTEMENTE UTILIZADAS

MP Combinação padrão para terapia inicial.

CP Alternativa a MP

VBMCP (M2)

Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com MP.

VMCP/VBAP

Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada no oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre com M2.

ABCM Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos benefícios adicionais em comparação a MP

VAD

Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em:

• Mieloma agressivo

• Insuficiência renal

• Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante

D ou MD ou CD D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.

Os estudos preliminares do VELCADE® combinado com dados mais consolidados da talidomida aumentam a expectativa de taxas de resposta muito alta na terapia em primeira linha. Considerando as combinações possíveis ou terapias seqüenciais e outras estratégias, a nova meta é tentar atingir resposta para todos pacientes como base para coleta de células tronco e transplante. Passa ser razoável que isso seja alcançado em breve.

Com estas altas taxas de resposta, surgem as seguintes questões e prioridades: • Quais são os efeitos colaterais? • Existe planejamento para o transplante de células tronco? • Qual o tempo de resposta?

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• Há comprometimento na coleta de células tronco? • Qual abordagem propicia a resposta com duração mais longa

(remissão) e maior tempo de sobrevida?

Estamos apenas começando formar idéias sobre estas e outras questões. Curiosamente TVP que é uma preocupação com talidomida/dexametasona (16% de probabilidade), não ocorreu nos estudos de VELCADE® como terapia de primeira linha (0%). No estudo de talidomida/melfalano/prednisona o percentual de TVP foi de 19%. Neuropatia de tipos diferentes são preocupações com todos estes novos protocolos. Nota-se que a neuropatia que ocorreu nos estudos com VELCADE® parece ser parcial ou completamente reversível. Estudos posteriores e acompanhamento são necessários. O transplante de células tronco é possível, exceto depois de talidomida/melfalano/prednisona. A resposta pode ser alcançada rapidamente com ambas combinações de talidomida e VELCADE®. Com dois ou três ciclos de terapia a maior parte da resposta a ser alcançada já ocorreu. Isso abrevia o período de indução em comparação ao VAD, por exemplo. As questões de maior destaque relacionam-se a maior resposta de sobrevida com e sem a consolidação de células tronco. Estas questões agora são a base para vários estudos planejados.

Isso é obviamente uma noticia muito boa. No congresso da ASCO em junho de 2004 foram apresentados trabalhos que ampliam estas teses. Primeiramente dois trabalhos focados no papel do Doxil (Resumos #6548 e 6509). Em um trabalho (Resumo #6458) apresentado por Dr. Mohammad Hussein da Cliveland Clinic, a combinação de Doxil mais vincristina e dexametasona demonstrou ser igualmente efetiva em comparação ao VAD tradicional e com menor custo, cerca de 50% do custo. Um trabalho relacionado (Resumo #6709), Dr. Antonio Vendette e colegas avaliaram o custo de 4 dias de pulso de adriamicina em comparação a tradicional infusão de 4 dias de VAD.

No segundo trabalho de Doxil (Resumo #6509), o Dr. Robert Rifkin em nome da U.S. Oncology mais uma vez mostrou que a combinação de Doxil foi equivalente em eficácia ao VAD, mas com várias vantagens clínicas incluindo menos neutropenia, alopecia e visitas hospitalares/clínicas. Em vista de observações recentes de que o Doxil é altamente sinergístico com o VELCADE®, há interesse considerável no Doxil como parte terapias de primeira linha de uma maneira comparável ao PAD discutido acima.

• Monitoração de resposta O aspecto mais importante é saber se houve melhora dos sintomas observados ao diagnóstico. Os níveis da contagem sangüínea, os resultados bioquímicos e, particularmente, os níveis da proteína do mieloma no soro e na urina devem ser avaliados. A 2-microglobulina sérica, a proteína C reativa e o índice de marcação dos plasmócitos no sangue periférico e/ou na medula óssea são importantes

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marcadores da atividade do mieloma. É importante realizar um exame de urina de 24 horas periódico para excluir a possibilidade de escape de Bence Jones, situação em que a proteína urinária pode aumentar, mesmo com a melhora do nível sérico de proteínas. As radiografias ósseas para acompanhamento da doença são importantes para excluir um possível novo envolvimento ósseo. Outros exames de imagem, inclusive RNM e TC, podem ser necessários para uma avaliação mais precisa da condição em que os ossos se encontram. A DEXA (densitometria duo-energética) pode ser usada para quantificar a densidade óssea no início e durante o acompanhamento.

TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE

Terapia com altas doses com resgate com células precursoras hematopoéticas (transplante autólogo)

• O papel do transplante autólogo tem sido extensamente revisto.• Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e

sobrevida em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem não é curativa: Infelizmente acima de 90% dos pacientes recidivam.

• Taxa de remissão completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 24-75%.

• Taxas de remissão parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha variam de 75-90%.

• O tempo para progressão (primeira progressão ou recidiva) é de 18-24 meses. • A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia é de 4-5 anos. • É estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC

(2003) bem como no histórico estudo Nordic Myeloma Study (2000). • Morbidade e mortalidade – Com os atuais fatores de crescimento, antibióticos e

outras terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia é muito baixa: < 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200 mg/m2 como indução. Como o uso da radiação no corpo inteiro (TBI) é muito tóxica, sem benefícios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de condicionamento.

• Análises de qualidade de vida e custo/beneficio têm sido conduzidas comparando altas doses de quimioterapia com quimioterapia padrão. O Nordic Myeloma Study demonstrou melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses versus 44).

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TABELA 10TESTES NECESSÁRIOS PARA MONITORAR A RESPOSTA À TERAPIA

EXAMES DE SANGUE • Contagens sangüíneas de rotina • Exames bioquímicos • Provas da função hepática • Determinação da proteína do mieloma (eletroforese de proteína sérica +

imunoglobulinas quantitativas) • 2-microglobulina sérica • Proteína C reativa • Índice de marcação da proliferação de plasmócitos no sangue periférico • Nível sérico de eritropoetina

URINA • Exame de urina Tipo I • Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e

imunoeletroforese • Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina sérica estiver

elevada

AVALIAÇÃO ÓSSEA • Mapeamento por raio X • RNM/TC para problemas especiais • FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro • Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o

benefício dos bisfosfonatos

MEDULA ÓSSEA • Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico • Exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., pesquisa de

anormalidades no cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%)

OUTROS EXAMES • Amiloidose (circunstâncias especiais) • Neuropatia • Complicações renais ou infecciosas

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Recomendações atuais

Altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células tronco deve ser fortemente considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recém diagnosticados com mieloma sintomático.

a) O regime de condicionamento padrão é melfalano 200 mg/m2. Radiação no corpo inteiro não é recomendada.

b) Purging de células tronco não é recomendado devido a custos adicionais sem aumento benefícios clínicos.

c) Células tronco-periféricas são recomendadas ao invés da medula óssea tanto pela facilidade de coleta como pela pega mais rápida.

d) Os regimes pré-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e Cytoxan são discutidos acima.

O papel do transplante autólogo na primeira recidiva

Parte do processo de decisão para o transplante autólogo envolve o conhecimento do impacto da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados franceses não indicaram redução na sobrevida global quando o transplante é realizado aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser considerado. Por outro lado, se o transplante não for feito conforme inicialmente planejado, é necessário terapia adicional incluindo manutenção, com a respectiva toxicidade e efeitos colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante é adiado, que para alguns pacientes é a melhor opção.

Coletando e armazenando células tronco para uso futuro

Em vários centros a coleta de células tronco tem sido feita para uso imediato, e há forte relutância em coletá-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutância surge devido a prioridades do protocolo, limitações de custos/utilização de coleta e armazenamento, bem como vários outros fatores.

No entanto vários pacientes solicitam e querem que suas células tronco sejam coletadas, mesmo que eles não estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente.

Recomendações Atuais:

a) Coleta com armazenagem para uso futuro é recomendada, analisando caso a caso;

b) Existe base médica e científica para armazenar células tronco para utilização posterior;

c) O transplante não imediato é uma opção de tratamento viável. Um segundo transplante em um paciente é uma opção viável, especialmente se a primeira remissão tiver a duração acima de dois anos. (veja discussão abaixo sobre o duplo transplante)

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O papel do transplante duplo ou Tandem

• Até o momento o beneficio adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao transplante autólogo único não é conhecido.

• Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I e II da Universidade de Arkansas) tem sido bom. A sobrevida globsal mediana é de 68 meses com alguns grupos tendo sobrevida ainda mais longa.

• Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, têm demonstrado benefícios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que não atingiram RC no primeiro transplante). É possível que um acompanhamento mais longo venha demonstrar benefícios adicionais.

Recomendações atuais:

a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opção em estudos clínicos é deve ser feito em centros especializados.

b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro transplante e recidivado após mais de dois anos, é uma opção útil e viável (Sirohi[2001])

c) Coletar e armazenar células tronco para um segundo transplante é adequado, e fortemente recomendado.

Papel do transplante alogênico

• Detalhes de resultados com transplantes alogênicos têm sido extensivamente revistos.

• Apesar dos avanços médicos nas duas ultimas décadas, o transplante alogênico, mesmo com um doador da família totalmente compatível, é um procedimento de alto risco para tratamento do mieloma múltiplo. As complicações relacionadas ao tratamento e a mortalidade são altas. Mesmo em centros com grande experiência, a mortalidade é de pelo menos de 15-20%. Em outros centros a mortalidade de 20-30%, ou mais, é frequentemente relatada. As complicações pulmonares são geralmente mais críticas para pacientes com mieloma.

• As vantagens em potencial do transplante alogênico são as células tronco livres de mieloma e o efeito enxerto versus hospedeiro. Mas apesar destes fatores, a cura duradoura é rara. . A recidiva continua em uma taxa de aproximadamente 7% ao ano com acompanhamento a longo prazo. A doença do enxerto versus hospedeiro também pode ser um problema contínuo, requerendo terapia e reduzindo a qualidade de vida.

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• O efeito enxerto versus mieloma pode ser ampliado através da utilização de infusões de linfócitos de doadores e tem sido beneficio clinicamente em algumas séries.

• Há interesse recente em transplantes não mieloablativos ou “mini” alogênicos em mieloma. A intenção é primeiramente atingir um efeito enxerto versus hospedeiro com menos toxicidade do que com um transplante alogênico com doador o totalmente compatível. Entretanto, embora os efeitos anti-mieloma sejam promissores, com uma taxa de resposta de 84% nas primeiras séries de 32 pacientes, os riscos permanecem altos, com a doença do enxerto versus hospedeiro aguda (45%) e crônica (55%) relatadas.

Recomendações Atuais:

a) O transplante alogêncio totalmente compatível é raramente recomendado como estratégia primária, pois, os riscos são muito altos.

b) Transplante “mini” alogênico é uma nova abordagem promissora que requer avaliação posterior como parte de estudos clínicos bem planejados.

c) Transplante entre gêmeos idênticos ou singênico é uma opção rara e é um procedimento seguro com bons resultados. É recomendado quando da existência de um gêmeo idêntico.

TABELA 11 TERAPIA COM ALTAS DOSES

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Tipo Vantagens Desvantagens

Transplante Autólogo Único

• 50% de remissões excelentes.

• Pelo menos tão boa quanto a terapia padrão em relação à sobrevida global e provavelmente melhor para pacientes com B2M elevada.

• Base para estratégias para obtenção de remissão verdadeira ou cura a longo prazo.

• Novos esquemas de condicionamento podem produzir remissão completa verdadeira.

• Risco de mortalidade inicial de aproximadamente 17%.

• Padrão de recidiva similar ao da quimioterapia padrão.

• Mais tóxico e mais caro • Ainda não são

claramente identificados os pacientes que decisivamente se beneficiam do transplante.

• Terapia de manutenção ainda necessária

TABELA 11 TERAPIA COM ALTAS DOSES

Tipo Vantagens Desvantagens

Transplante autólogo duplo

• Mesma do transplante único

• Avaliação em 2002 dos dados franceses indica benefícios de sobrevida para subgrupo de pacientes

• Até o momento não há beneficio claro em comparação ao transplante único.

• Muito mais tóxico em comparação ao transplante único.

Transplante Alogênico Tradicional

• Sem risco de contaminação da medula/células tronco com mieloma.

• Possível efeito enxerto versus mieloma prolonga a remissão

• Mesmo para irmãos com HLA idênticos, há risco significativo de complicações iniciais e mesmo óbito (25-30%).

• O risco de complicações é imprevisível.

• Restrito a pacientes com idade 55 anos.

• Mais tóxico e caro em comparação ao autólogo.

Transplante Mini-Alogênico

• Forma de Trasplante alogênico menos tóxica

• Quimioterapia preparatória geralmente bem tolerada.

• Resultados em enxerto imune anti-mieloma.

• Nenhuma quimioterapia anti-mieloma é administrada.

• Ainda produz doença enxerto versus hospedeiro.

• Os benefícios totais ainda não são claros.

Transplante entre gêmeos

• Sem risco de contaminação de mieloma nas células transplantadas.

• Muito menos arriscado do que o transplante alogênico.

• Sem efeito enxerto versus hospedeiro.

• Necessidade de gêmeo idêntico.

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RADIOTERAPIA

A radioterapia é uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com problemas locais graves como destruição óssea, dor grave e/ou pressão sobre os nervos ou a medula espinal, o uso de radiação local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem é que a radioterapia danifica permanentemente as células-tronco da medula óssea normal na região tratada. A radiação com campo amplo que abrange uma boa parte da medula óssea normal deve ser evitada. Uma estratégia geral é contar com a quimioterapia sistêmica para controlar a doença de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a áreas com problemas particulares.

• Radiação no Corpo Inteiro (TBI) - A radiação no corpo inteiro ou seqüencial de metade do corpo pode ser usada como parte de uma estratégia global de terapia com altas doses e transplante e/ou no controle de doença refratária recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um esquema preparatório para o transplante, estudos recentes demonstraram que não há benefícios adicionais e, infelizmente, a toxicidade é maior. Portanto, a TBI não é mais recomendada como parte de esquemas preparatórios. Em pacientes com doença refratária, a radiação seqüencial em metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doença. O sucesso desse procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e agressivo. Também há a desvantagem de a radiação com campo amplo destruir a medula óssea normal e dificultar, quando não impossibilitar, o uso de outras opções de tratamento após o seu uso.

TERAPIA DE MANUTENÇÃO

• Interferon Alfa - Nos últimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficácia do interferon, um agente que mostrou prolongar a remissão obtida com terapia padrão ou altas doses. Os resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefício no prolongamento da remissão. O benefício é de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remissão e da sobrevida. Diferenças de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) são difíceis de serem comprovadas nos estudos clínicos. Os estudos em andamento incluem a avaliação do interferon com quimioterapia inicial e a combinação do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2, para manutenção. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possíveis benefícios com os possíveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no tratamento do mieloma.

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• Prednisona como Manutenção - Tem sido difícil encontrar uma terapia capaz de prolongar as remissões e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como é o caso do interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observações iniciais da década de 80 de que a prednisona é um agente de manutenção eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta toxicidade aceitável e pode prolongar tanto a remissão como a sobrevida. Uma vantagem particular é que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver resistência. No entanto, é necessário ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem após um período de tratamento mais prolongado e costuma ser necessário reduzir a dose.

• Talidomida como Manutenção - Dados estão começando a ser compilados para definir o papel completo da talidomida na manutenção. Os resultados iniciais são promissores. Parece que a talidomida sozinha ou combinada com esteróides será útil. Neuropatia periférica é a maior preocupação com o uso prolongado da talidomida.

• Eritropoetina - A eritropoetina (p. ex., Procrit®) é um hormônio natural obtido atualmente por engenharia genética. A eritropoetina é administrada para melhorar o nível de hemoglobina em pacientes com anemia persistente. As injeções de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por semana) podem ser muito importantes para o nível de hemoglobina e o performance status. Seu uso deve ser levado em consideração para os pacientes com anemia persistente. A eritropoetina só deve ser mantida em pacientes que demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessário suplementação com ferro para obter o benefício máximo.A nova eritropetnia de longa duração Aranesp ( darbapoietina) também esta disponível para uso

• Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à superfície dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea em progressão e pode melhorar as chances de cicatrização óssea e recuperação da força e da densidade óssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia ) mostrou benefício particular em pacientes que respondiam à quimioterapia administrada na ocasião. Hoje se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com mieloma que apresentam problemas ósseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos estão disponíveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulação oral usado na Europa para o tratamento de mieloma, e o ácido zoledrônico (Zometa ), aprovado nos EUA e na Europa para tratamento de hipercalcemia e doença óssea. Vários bisfosfonatos novos estão sendo testados em estudos clínicos. Duas novas preocupações surgiram em relação ao uso

TERAPIA DE SUPORTE

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FIGURA 5: MECANISMO DE AÇÃO DO PAMIDRONATO

Fatores de crescimento liberados durante a reabsorção óssea

Plasmócitos Estimulam os Osteoclastos

Medula

Pamidronato reveste a superfície, inibindo a reabsorção óssea.

Superfícieósseareabsorvida

crônico do bisfosfonato. A primeira é o dano renal e a segunda é uma condição chamada OSTEONECROSE DA MANDÌBULA. Estes dois assuntos são detalhados em outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute e Mieloma Today). Ambas as condições são felizmente incomuns, mas a conscientização destes problemas em potencial é a chave para a prevenção. A função renal deve ser monitorada regularmente (especialmente a creatinina sérica antes de cada dose do tratamento), particularmente com o uso do Zometa. Se a creatinina sérica aumentar de 0,5 – 1,0 mg/dl, a dose e/ou ajustes no esquema de administração de Aredia ou Zometa podem ser necessários. Para o Zometa um ajuste simples: pode se estender o tempo de infusão de 15 minutos para 30-45 minutos, o que reduz o risco de insuficiência renal. Quanto à OSTEONECROSE, o primeiro passo é a realização de check-ups odontológicos regulares. Se for encontrado algum problema, é recomendado o encaminhamento para um especialista (ex: cirurgião dentista). Qualquer cirurgia importante da mandíbula ou extração dentária deve ser evitada até que a consulta com um especialista seja feita. Infecções podem requerer o uso de antibióticos.

• Antibióticos - As infecções são um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma. É necessário manter uma conduta rigorosa no controle das infecções. A antibioticoterapia deve ser imediatamente instituída se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos preventivos ou profiláticos com infecção recorrente é controverso. A manutenção do tratamento profilático com antibióticos pode aumentar as chances de resistência a esses fármacos, mas também pode diminuir o risco de complicações infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo recente mostrou benefícios com antibióticos profiláticos

usados nos 2 primeiros meses de quimioterapia de indução. O uso de gamaglobulina com altas doses, pode ser necessário em pacientes com infecções recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser útil para melhorar os níveis de leucócitos como tentativa para vencer as complicações infecciosas. O uso de G ou GM-CSF é útil na fase de recuperação após o transplante de medula óssea ou células-tronco. G e GM-CSF também são usados na coleta de células-tronco.

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CONTROLE DA DOENÇA REFRATÁRIA OU RECIDIVADA

Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqüente em mieloma é a recidiva que ocorre após uma remissão de 1 a 3 anos. Embora a manutenção com interferon alfa ou prednisona seja útil no prolongamento da remissão inicial, a recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reindução. A seguir, apresentamos a estratégia geral para o controle da doença recidivante.

Se ocorrer recidiva após uma remissão de, no mínimo 6 meses a 1 ano, a primeira estratégia é reutilizar a terapia que produziu a remissão. Cerca de 50% dos pacientes apresentarão uma segunda remissão com a mesma terapia que causou a primeira. Isso é particularmente verdadeiro nos pacientes em remissão por mais de 1 ano após a tentativa inicial de indução. Por exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remissão por 2 anos pode novamente receber indução com MP. Se a remissão durou menos de 6 meses, normalmente será necessário usar uma terapia alternativa. Isso também ocorre se houver recidiva após o segundo ou o terceiro uso da terapia de indução original. O uso de VAD é uma consideração importante nesse caso. Vide

FIGURA 6: CÉLULA DO MIELOMA RESISTENTE A MÚLTIPLOS FÁRMACOS

Glicoproteínas P revestem a superfície

das células domieloma

Adriamicina penetra nacélula do mieloma ma

Glicoproteínas P bombeiam adriamicina para fora das células do mieloma, protegendo-as

VELCADE® (BORTEZOMIBE) PARA MIELOMA RECIDIVADO

A disponibilidade de VELCADE® para tratamento da recidiva é um importante avanço. O FDA aprovou o VELCADE® para essa finalidade no início de 2003. Os resultados finais do estudo clínico multicêntrico com 202 pacientes fase II “SUMMIT” em pacientes que receberam vários tratamentos (mediana de 6 terapias prévias) com mieloma recidivado ou refratário foi apresentado no ASH em 2002. As taxas de resposta de acordo com o critério definido por Bladé e confirmado por um comitê de revisão independente estão resumidos abaixo:

Resposta a somente VELCADE® no estudo SUMMIT

Resposta (critério Bladé) Porcentagem de pacientes

Resposta completa (IFneg) 4

Resposta completa (IFpos) a* 6

Resposta parcial 17

Resposta mínima 8

Doença estável 24

Resposta Global 35%

*a proteína M não mensurável, mas ainda detectável por imunofixação

A taxa de resposta global (RC+RP+RM) foi de 35%. A duração mediana da resposta naquela ocasião foi de 12 meses e a sobrevida global mediana de 16 meses. Acompanhamento subseqüente revelou a duração mediana de resposta em pacientes que responderam à terapia de 12, 7 meses. Resultado favorável em relação aos resultados muito menores com pacientes refratários relatados pela literatura. Resultados do estudo “CREST” com doença em estadio inicial também foram apresentados no ASH. Estes pacientes tinham recebido em média 3 tratamentos prévios, incluindo transplante de células tronco em 48%. No Estudo CREST, a resposta global (RC, RP E RM) foi de 33% a 50% com doses de 1,0 e 1,3 mg/m2.Estes Estudos também foram avaliados usando o critério de resposta de Bladé et al. No estudo SUMMIT fase II, as respostas foram independentes do número ou tipo de terapias anteriores e foram associadas com melhora da qualidade de vida. Com base nestes resultados promissores, VELCADE® foi aprovado pelo FDA para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que tenham pelo menos dois tratamentos anteriores e tenham apresentado evolução da doença após a última terapia.

VELCADE® foi então avaliado no estudo randomizado multicêntrico, fase III “APEX”, comparando VELCADE® a altas doses da Dexametasona, em 669 pacientes (80 centros) com mieloma que havia recidivado após uma a três linhas de tratamento anteriores. “APEX” também avaliou o papel do VELCADE® como terapia de manutenção em pacientes que responderam à terapia com VELCADE®.

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No Congresso de ASCO em julho/2004 o Dr. Paul Richardson apresentou os resultados deste estudo randomizado fase II para mieloma recidivado, que comparou Bortezomibe (VELCADE®) com Dexametasona. Este estudo foi internacional e com maior recrutamento de pacientes já realizado para mieloma múltiplo. Na análise interina, Bortezomibe (VELCADE®) foi significativamente mais eficaz que Dexametasona. Houve uma melhora de 58% no tempo mediano para progressão para os 327 pacientes recebendo Bortezomibe (VELCADE®) versus os 330 pacientes recebendo altas doses de Dexametasoma (p < .0001 ). No geral, houve um aumento de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com o Bortezomibe (VELCADE®). Esta informação é muito útil para estabelecer o papel do VELCADE® e a futura integração do VELCADE® a terapia padrão.

Outras opções

É importante lembrar que várias opções de protocolos de quimioterapia simples e combinadas estão disponíveis para o tratamento da doença recidiva e refratária. Dependendo do problema exato, uma variedade de intervenções pode ser utilizada. Por exemplo, se a recidiva esta associada com o desenvolvimento de uma ou duas lesões ósseas, a radiação no(s) local (ais) com comprometimento ósseo pode ser uma maneira satisfatória de tratar a recidiva. Se ocorrer recidiva geral, dexametasona como único agente pode ser muito útil para se atingir o controle geral da doença. O uso da dexametasona é atraente porque pode ser administrado por via oral e não causa efeitos colaterais importantes como perda de cabelo ou redução nas contagens sangüíneas.

Outro ponto importante e que a recidiva após terapia com altas doses com transplante, em muitos casos, tem um padrão de recidiva similar à recidiva após abordagens comuns.

Segundas, e às vezes terceiras remissões podem ser alcançadas após recidiva de transplante de medula óssea. Ainda não é claro se uma segunda terapia de alta dose seguida de transplante é a estratégia mais apropriada em comparação à outras abordagens com doses mais baixas de quimioterapia.

O grupo do Royal Marsden Hospital em Londres tem obtido resultados excelentes usando segundos e terceiros ciclos de alta dose de melfalano para pacientes tratados do início a meados da década de 80. É importante ressaltar que nesta mesma população de pacientes, o grupo do Royal Marsden tem demonstrado que a manutenção com interferon alfa após terapia de alta dose prolonga a duração da remissão.

Vários aspectos referentes a terapia de suporte são cruciais para o tratamento do mieloma múltiplo. Quando diagnosticado, vários procedimentos emergenciais podem ser necessários, incluindo diálise, plasmaferese, cirurgia e radiação para

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reduzir a pressão sobre um nervo, coluna ou outro órgão importante. O gerenciamento da dor é essencial para o tratamento inicial do paciente com mieloma múltiplo sinta dores com a ampla opção de novas drogas e estratégias disponíveis. Pode haver relutância por parte do paciente e/ou do medico em implementar procedimentos para o controle total da dor devido a preocupações com dependência. O controle da dor deve ser sempre uma prioridade. Um colete pode ajudar a estabilizar a coluna ou outra área, reduzindo movimentos e dores. Exercitar-se com moderação também é importante para a recuperação da força dos ossos e mobilidade, e pode auxiliar na redução da dor em geral.

TABELA 12

FASES DOS ESTUDOS CLÍNICOS

I Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes.

II Novos testes para avaliar a eficácia do tratamento na dose e no esquema selecionados.

III Comparação do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar se o novo tratamento é melhor.

IV Normalmente conduzido após a aprovação do FDA para avaliar a custo-eficácia, o impacto sobre a qualidade de vida e outras questões comparativas.

TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO

A maioria dos tratamentos novos está disponível em estudos clínicos. Para maiores informações solicite o The Myeloma Matrix, publicação da IMF disponível com atualizações regulares e listas de todas as drogas atualmente em estudos clínicos.

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SOBRE A IMF

“Uma pessoa pode fazer a diferença. Duas podem fazer um milagre.” Brian D. Novis

Fundador da IMF

O mieloma é um câncer da medula óssea pouco conhecido, complexo, que freqüentemente é sub-diagnosticado, que ataca e destrói o osso. O mieloma afeta aproximadamente 75.000 a 100.000 pessoas nos Estados Unidos, com mais de 15.000 casos novos diagnosticados a cada ano. Enquanto não existe cura conhecida para o mieloma, médicos tem muitas formas de ajudar os pacientes com mieloma a viver mais e melhor.

A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis logo após o diagnóstico do mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no futuro os pacientes pudessem ter acesso fácil à informação médica e

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suporte emocional na sua batalha contra o mieloma. Quando ele fundou a IMF, três eram suas metas: tratamento, educação e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de serviços para pacientes, suas famílias, amigos e profissionais da saúde. Embora Brian tenha morrido 4 anos após seu diagnóstico inicial, seu sonho não morreu. Hoje a IMF possui mais de 100.000 membros em todo o mundo. A IMF é a primeira organização dedicada unicamente ao mieloma, e ainda hoje permanece a maior.

A IMF fornece programas e serviços para ajudar na pesquisa, diagnóstico, tratamento e gerenciamento do mieloma. Com a IMF ninguém estará sozinho na luta contra o mieloma. Nós damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura.

A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma paciente que por oito anos travou dura luta contra a doença, e Dra. Vânia Tietsche de Moraes Hungria, médica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e membro do Conselho Científico da International Myeloma Foundation desde 1998.

O objetivo da IMF LA é trazer aos pacientes e a comunidade médica da America Latina os mesmos serviços hoje disponíveis nos Estados Unidos, Europa e Japão.

Como a IMF pode ajudá-lo?

A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha em direção à prevenção e à cura.

Kit Informativo sobre o Mieloma

O Kit Informativo IMF fornece informações amplas sobre opções de tratamento e gerenciamento da doença.

Disponível gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Revisão Concisa da Doença e Opções de Tratamento, informações sobre eventos futuros e outras publicações e serviços da IMF.

Hot Line

Nosso Hot Line está em fase de implantação. Em breve estaremos disponibilizando uma linha direta entre você e a IMF. Aguarde.

Acesso à Internet

Através de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso é fornecer a você informações sempre atualizadas sobre o mieloma múltiplo incluindo pesquisas e avanços no tratamento, bem como informações sobre a IMF, eventos e nossos programas de educação, pesquisa, apoio e direitos do paciente.

Seminários para Pacientes & Familiares

Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminários para Pacientes e Familiares em cidades por todo o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares à medida que são informados sobre os últimos avanços no tratamento e gerenciamento do mieloma, apresentados por um grupo multidisciplinar de especialistas.

Cobrindo uma grande variedade de tópicos que refletem as mais avançadas modalidades de tratamento e avanço em pesquisa, estes seminários oferecem uma oportunidade única para contato pessoal com experts em mieloma e a troca de experiências com outras pessoas que enfrentam os mesmos problemas.

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Serviços para Médicos

Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferência Clínica para mieloma múltiplo. Desde então a IMF vem conduzindo encontros médicos em todo o mundo. A IMF LA realizará na América Latina conferências clinicas e científicas para médicos, incluindo mesasredondas e think tanks.

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