Revista dasocesp.org.br/revista/assets/upload/revista... · 2018-07-18 · Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo ... PROBLEMA NO BRASIL E NO MUNDO ... 3053-6611 • Central

Volume 28 • Nº 2 • Abril/Junho 2018

ISSN 0103-8559

Revista da

Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo

Editora Chefe: Fernanda Marciano Consolim-Colombo

www.socesp.org.br

Diabetes e Doenças Cardiovasculares •DIABETESMELLITUS:ARAIZDOPROBLEMA

•DIABETESMELLITUSEDOENÇACARDIOVASCULAR.PANORAMADOPROBLEMANOBRASILENOMUNDO

•DIABETESELESÃOCARDIOVASCULAR-UMACONSEQUÊNCIAINEXORÁVEL

•IMPORTÂNCIADODIABETESMELLITUSNAESTRATIFICAÇÃODORISCODEDOENÇAARTERIALCORONÁRIAERISCOCARDIOVASCULARGLOBAL

•TRATAMENTODASCANOPACIENTEDIABÉTICO:OQUEMOSTRAMASEVIDÊNCIAS

• ACOMPANHAMENTODOPACIENTEDIABÉTICOCOMDACCRÔNICA:OTIMIZAÇÃODOTRATAMENTOMEDICAMENTOSOEMOMENTODEINTERVENÇÃO

• INTERVENÇÃOPERCUTÂNEAEREVASCULARIZAÇÃOMIOCÁRDICANOPACIENTECOMDM-ELEMENTOSQUEDEVEMSERCONSIDERADOS

• TERAPIADEANTIAGREGAÇÃOPLAQUETÁRIA:PREVENÇÃOPRIMÁRIAESECUNDÁRIA,PECULIARIDADESNAANTICOAGULAÇÃODOPACIENTECOMDM

• ABORDAGEMDOPACIENTECOMDIABETESMELLITUSEDOENÇAATEROMATOSAEMOUTROSTERRITÓRIOS:MEMBROSINFERIORES

• ABORDAGEMDOPACIENTECOMDMEDOENÇAATEROMATOSAEMOUTROSTERRITÓRIOS:CARÓTIDAS

• GRANDESESTUDOSCLÍNICOSQUEDEMONSTRARAMREDUÇÃODERISCOCARDIOVASCULARATRAVÉSDOUSODEANTIDIABÉTICOS

Hipertensãoarterial

Disfunção autonômica

Dislipidemia

Insuficiênciacardíaca

Insuficiênciarenal

Inflamação

Disfunção endotelial

Distúrbios doMetabolismo de glicose

Doença cardiovascular

diabética

Saúde é atitude.

Ativo com você no caminho vencedor.

Apresentaçãoexclusiva1

VENZER® candesartana cilexetila. Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência. Apresentação: comprimidos com 8 mg de candesartana cilexetila. Comprimidos com 16 mg de candesartana cilexetila. Comprimidos com 32 mg de candesartana cilexetila. Uso oral. Uso adulto.Indicações: Venzer® é indicado para o tratamento de insuficiência cardíaca e da hipertensão arterial. Contraindicações: hipersensibilidade à candesartana ou a qualquer componente da fórmula, gravidez e lactação, alterações hepáticas graves. Interações medicamentosas: o uso combinado de inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina II está associado a risco de hipotensão, hipercalemia e de disfunção renal. A candesartana aumenta as concentrações séricas de lítio e sua toxicidade. Reações adversas: pode ocorrer hipotensão arterial, hipercalemia e disfunção renal, em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou com rim único, pode ocorrer piora da função renal. Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal. Posologia: os comprimidos Venzer® devem ser administrados uma vez ao dia, por via oral, com ou sem a ingestão de alimentos. Venzer® - Reg. MS 1.0033.0197/Farm. resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125/Libbs Farmacêutica Ltda./CNPJ 61.230.314/0001-75/Rua Alberto Correia Francfort, 88/Embu das Artes-SP/Indústria brasileira/Venzer® - MB 04-16/Serviço de Atendimento Libbs: 0800-0135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Venzer® é um medicamento. Durante o seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois a sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica, mediante solicitação. Referência bibliográfica: 1. GUIA DA FARMÁCIA. São Paulo: Contento, v. 23, n. 287, 2016. (Suplemento Lista de Preços).

CONTRAINDICAÇÕES: HIPERSENSIBILIDADE À CANDESARTANA OU A QUALQUER COMPONENTE DA FÓRMULA, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO, ALTERAÇÕES HEPÁTICAS GRAVES.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: A CANDESARTANA AUMENTA AS CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DE LÍTIO E SUA TOXICIDADE.

VENZER® HCT candesartana cilexetila + hidroclorotiazida. Comprimidos com 8 mg + 12,5 mg em embalagem com 30 comprimidos. Comprimidos com 16 mg + 12,5 mg em embalagem com 30 comprimidos. Uso oral. Uso adulto.Indicações: Venzer® HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial, quando a monoterapia não for suficientemente eficaz. Contraindicações: hipersensibilidade à candesartana cilexetila, à hidroclorotiazida, a qualquer formulação, gravidez e lactação, insuficiência renal grave. Precauções e advertências: risco de insuficiência renal em pacientes com estenose da artéria renal bilateral ou em artéria de rim único. Reações adversas: depleção de volume, alteração eletrolítica (↓ sódio, ↑ ou ↓ potássio), hipotensão arterial, que pode ser sintomática e insuficiência renal. Interações medicamentosas: o uso concomitante de candesartana e lítio pode resultar em aumento da concentração sérica de lítio com risco de toxicidade. A eficácia anti-hipertensiva da candesartana e da hidroclorotiazida é reduzida pelos anti-inflamatórios não hormonais. Posologia e modo de usar: a dose recomendada de Venzer® HCT é de um comprimido uma vez ao dia, por via oral, com ou sem a ingestão de alimentos. Venzer® HCT - Reg. MS 1.0033.0182/Farm. resp.: Cintia Delphino de Andrade CRF-SP nº 25.125/Libbs Farmacêutica Ltda./CNPJ 61.230.314/0001-75/Rua Alberto Correia Francfort, 88/Embu das Artes-SP/Indústria brasileira/VENZ_V-MB02-15/Serviço de Atendimento Libbs: 0800-0135044. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Venzer® HCT é um medicamento. Durante o seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois a sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Documentação científica e informações adicionais estão à disposição da classe médica, mediante solicitação.

CONTRAINDICAÇÕES: HIPERSENSIBILIDADE A QUALQUER COMPONENTE DA FORMULAÇÃO, GRAVIDEZ E LACTAÇÃO, IRC AVANÇADA.INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: COM AGENTES QUE RETÊM POTÁSSIO (CANDESARTANA), COM ANTI-INFLAMATÓRIOS E COM LÍTIO (CANDESARTANA E HIDROCLOROTIAZIDA).

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Responsável TécnicoDr. Luiz Carlos V. de Andrade – CRM 48277

HCor – Hospital do Coração/Diagnóstico – Unidade Paraíso: Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 147 – São Paulo – SPHCor – Edifício Dr. Adib Jatene: Rua Desembargador Eliseu Guilherme, 130 – São Paulo – SPHCor Onco – Clínica de Radioterapia: Rua Tomás Carvalhal, 172 – São Paulo – SPHCor Diagnóstico – Unidade Cidade Jardim: Av. Cidade Jardim, 350 – 2º andar – São Paulo – SPTels.: Geral: (11) 3053-6611 • Central de Agendamento: (11) 3889-3939 • Pronto-socorro: (11) 3889-9944 • www.hcor.com.br

Nós colocamos o coração em tudo.

Todo o apoio que você precisa:uma equipe multidisciplinar e os maisavançados recursos tecnológicos.

O HCor foi o hospital pioneiro na América Latina a conquistarduas certificações pela JCI para os Programas Clínicos de InfartoAgudo de Miocárdio (IAM) e de Insuficiência Cardíaca (IC).

Essa mesma excelência também está presente no Edifício Dr. Adib Jatene. Você e seus pacientes têm uma das mais completas e sofisticadas estruturas totalmente à disposição para que obtenham os melhores resultados em todosos tratamentos.

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• Emergências em Cardiologia

Fernanda Marciano Consolim ColomboDiretora de Publicações

José Francisco Kerr Saraiva Presidente da SOCESP

ISSN 0103-8559

Editora Chefe: Fernanda Marciano Consolim-ColomboInstituto do Coração/ INCOR, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil

Conselho EditorialÁlvaro Avezum Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAmanda G. M. R. SousaInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilAngelo Amato V. de PaolaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - Unifesp São Paulo, SP, BrasilAntonio Augusto LopesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio Carlos Pereira-BarrettoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilAntonio de Pádua MansurInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilAri TimermanInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilBenedito Carlos MacielFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto,SP,BrasilBráulio Luna FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo/Hospital Brasil, ABC São Paulo, SP, BrasilBruno Caramelli Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCaio de Brito ViannaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Me-dicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilCarlos Alberto BuchpiguelFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (Vinculação Acadêmica) São Paulo, SP, BrasilCarlos Costa MagalhãesCardioclin - Clinica e Emergência Cardiologica São José dos Campos, SP, Brasil.Carlos Eduardo RochitteInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Me-dicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP/Hospital do Coração, HCOR/Associação do Sanatório Sírio, São Paulo, SP, BrasilCarlos V. Serrano Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilCelso AmodeoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilDalmo Antonio R. MoreiraInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilDaniel BornEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP São Paulo, SP, BrasilDante Marcelo Artigas GiorgiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC FMUSP), São Paulo, SP, BrasilDirceu Rodrigues AlmeidaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilEdson StefaniniEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal deSão Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilExpedito E. RibeiroInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFabio B. JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilFausto FeresInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilFelix J. A. RamiresInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

Fernando BacalInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFernando NobreHospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, Ribeirão Preto, SP, BrasilFlavio TarasoutchiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilFrancisco A. Helfenstein FonsecaEscola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São PauloSão Paulo, SP, BrasilFrancisco Rafael Martins LaurindoInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilHenry AbensurBeneficência Portuguesa de São Paulo - Setor de ensino, São Paulo, SP, BrasilIbraim Masciarelli F. PintoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilIeda Biscegli JateneHospital do Coração - HCOR São Paulo, SP, BrasilJoão Fernando Monteiro FerreiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJoão Manoel Rossi NetoInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJoão Nelson R. Branco Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilJorge Eduardo AssefInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos NicolauInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilJosé Carlos Pachón MateosInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Universidade de São Paulo - USP, Hospital do Coração, Hospital Edmundo Vasconcelos, São Paulo, SP, BrasilJosé Francisco Kerr SaraivaHospital e Maternidade Celso Pierro, São Paulo, SP, BrasilJosé Henrique Andrade Vila Hospital de Beneficência Portuguesa, São Paulo, SP, BrasilJosé L. AndradeInstituto de Radiologia (InRad) - Hospital das Clínicas - Faculdade de Medicina- USP, São Paulo, SP, BrasilJosé Soares Jr.Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilKatashi OkoshiFaculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, Botucatu, SP, BrasilKleber G. FranchiniDepartamento de Clínica Médica UNICAMP - Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, BrasilLeopoldo Soares PiegasInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilLilia Nigro MaiaFaculdade de Medicina de Rio Preto (FAMERP)/Hospital de BaseSão José do Rio Preto, SP, BrasilLuiz A. Machado CésarInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilLuiz MastrocolaInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilLuiz Felipe P. Moreira Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP São Paulo, SP, BrasilMarcelo JateneInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMarcelo Chiara BertolamiInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, Brasil

Marcelo Luiz Campos VieiraInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMarcus Vinicius SimõesFaculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP - BrasilMaria Cristina Oliveira IzarEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilMaria Teresa Nogueira BombigEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilMaria Virgínia Tavares Santana Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilMauricio Ibrahim ScanavaccaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMax GrinbergInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilMiguel Antonio MorettiInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilNelson Kasinsky Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOrlando Campos FilhoEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilOtavio Rizzi CoelhoDisciplina de Cardiologia do Departamento de Clinica Médica da FCM UNI-CAMP, São Paulo, SP, BrasilPaola Emanuela Poggio SmanioInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia São Paulo, SP, BrasilPaulo Andrade LotufoFaculdade de Medicina e Centro de Pesquisa Clínica Epidemiológica da USP, São Paulo, SP, BrasilPaulo J. F. TucciEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo -UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilPaulo M. Pêgo FernandesInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, BrasilPedro Silvio FarskyInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP, BrasilRaul Dias Dos Santos FilhoFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRenato Azevedo JrHospital Samaritano São Paulo, São Paulo, SP, BrasilRomeu Sérgio MenegheloInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia/Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, BrasilRui PóvoaUniversidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, BrasilUlisses Alexandre Croti Hospital da Criança e Maternidade de São José do Rio Preto (FUNFARME)/Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP, BrasilValdir Ambrosio MoisesEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP/Fleury Medicina e Saúde, São Paulo, SP, BrasilValter C. LimaEscola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP, São Paulo, SP, BrasilWilliam Azem ChalelaInstituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil

Indexada em:LILACS – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (www.bireme.br)Latindex – Sistema Regional de Información em Línea para Revistas Científicas de América Latina, El Caribe, España y Portugal (www.latindex.unam.mx)

Diretora do Conselho do Suplemento da Revista da SOCESPKarla Fabiana Begosso Sampaio da Fonseca Carbonari - Faculdade de Medicina da Universidade Metropolitana de Santos, SP, Brasil.

Educação Física e EsporteFabiana Sant´Anna Evangelista Universidade de São Paulo – LESTE, SP, Brasil.Ligia de Moraes Antunes CorreaInstituto do Coração /INCOR, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil.EnfermagemAna Carolina Queiroz Godoy Daniel Hospital Israelita Albert Eistein, São Paulo, SP, Brasil.Rafaela Batista dos Santos PedrosaUniversidade Estadual de Campinas, SP, Brasil.FarmacologiaErika Cordeiro de Lima Instituto do Coração HCFMUSP, São Paulo, SP, Brasil.

Adriana Castello Costa Girardi Instituto do Coração /INCOR, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil.Fisioterapia Vanessa Marques Ferreira Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Universidade Federal de São Paulo, SP, Brasil.NutriçãoNagila Raquel Teixeira DamascenoFaculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, SP, Brasil.Marcia Maria Godoy GowdakInstituição Educacional Vera Cruz, Faculdade de Saúde Pública da Universi-dade de São Paulo, SP, Brasil. OdontologiaFrederico Buhatem MedeirosHospital Samaritano, São Paulo, SP, Brasil.

Paulo Sergio Da Silva Santos Faculdade de Odontologia de Bauru - FOB/USP, SP, Brasil.PsicologiaRafael Trevizoli NevesHospital do Coração/ HCOR, São Paulo, SP, Brasil.Jennifer de Franca Oliveira NogueiraClinica Coração Vivo, São José dos Campos, SP, Brasil. Serviço SocialElaine Fonseca Amaral da SilvaInstituto do Coração /INCOR, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil.Maria Barbosa da Silva Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia,, São Paulo, SP, Brasil.

Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloSão Paulo – SP, Brasil. V. 1 – 1991 –

1991, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)1992, 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1993, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1994, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1995, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1996, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1997, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1998, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A)1999, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2000, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2001, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2002, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2003, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2004, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2005, : 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A)2006, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2007, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2008, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2009, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2010, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2011, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2012, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2013, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2014, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2015, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2016, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2017, : 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2018, : 1 (supl A), 2 (supl A)

ISSN 0103-8559 CDD16616.105RSCESP 72594 NLM W1 WG100 CDU 616.1(05)

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (INSS 0103-8559) é Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo, editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP.

Avenida Paulista, 2073 – Horsa I, 15° andar Conjunto 1512 - Cerqueira Cesar – São Paulo, SP CEP 01311-940/Tel: (11) 3181-7429/E-mail: [email protected]

Website: www.socesp.org.brAs mudanças de endereço, a solicitação de números atrasados e as cartas ao Editor

deverão ser dirigidas à sede da SOCESP.É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição

sem autorização formal e expressa de seus editores.Para pedidos de reprints, por favor contate: SOCESP – Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo/

Diretoria de PublicaçõesTel: (11) 3181-7429/E-mail: [email protected]

Impressão: DuografTiragem: 6.900 exemplares

Coordenação editorial, criação, diagramação, revisão e tradução

Atha Comunicação e EditoraTel.: 11 5087 9502 - [email protected]

DIRETORIA DAS REGIONAIS DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO/Biênio 2018 - 2019

ABCDM – Biênio 2018 / 2019

Presidente Carla Janice Baister Lantieri Diretor CientíficoRoberto Andres Gomes DouglasPrimeiro Secretário Kamal Yazbek Junior Segundo SecretárioRogério Krakauer

ARAÇATUBA – Biênio 2018 / 2019

Presidente Paulo Mesquita de Barros Diretor CientíficoMarco Antonio Coelho Goiato Primeiro Secretário Felipe Camelo Biagi Segundo Secretário Celso Biagi

ARARAQUARA – Biênio 2018 / 2019

Presidente Argenzia Mestria Bonfa Diretor Científico Antonio Carlos Braga de Moraes Primeiro Secretário Edson Akira Kusumoto Segundo Secretário Ricardo Barbieri Romania

ARARAS – Biênio 2018 / 2019

Presidente Valentim Patrício Valério Diretor Científico José Joaquim Fernandes Raposo Primeiro Secretário Fabio Rodrigo Prone Segundo Secretário José Luiz Ferreira dos Santos

BAURU – Biênio 2018 / 2019

Presidente Roberto Chaim Berber Diretor Científico Alexandre Volney Villa Primeiro Secretário Edmir José Sia Filho Segundo Secretário Lucas Sanches

BOTUCATU – Biênio 2018 / 2019

Presidente Daniéliso Renato FuscoDiretor Científico Renato Teixeira Primeiro Secretário Ricardo Mattos Ferreira Segundo SecretárioGuilherme de Castro Ribeiro

CAMPINAS – Biênio 2018 / 2019

Presidente Campinas Fernando Piza de Souza Cannavan

Diretor Científico Tiago Porto Di Nucci Primeira Secretária Carla Patricia da Silva E Prado Segundo Secretário Fernando Mello Porto

FRANCA – Biênio 2018 / 2019

Presidente Eduardo Maniglia Puccinelli Diretor Científico Rui Pereira Caparelli de Oliveira Primeiro Secretário Rodrigo Tavares Silva Segundo Secretário Ricardo Barcelos Rached

JUNDIAÍ – Biênio 2018 / 2019

Presidente João Paulo de Mello Medeiros Diretor CientíficoMarco Antonio Dias Primeiro Secretário Luis Anibal Larco PatinoSegunda Secretária Fátima Aparecida Lopes Pinto Denardi

MARÍLIA – Biênio 2018 / 2019

Presidente André dos Santos Moro Diretor Científico Pedro Beraldo de Andrade Primeiro Secretário Alexandre Rodrigues Segundo Secretário Marco Gradim Tiveron

OSASCO – Biênio 2018 / 2019

Presidente Marcos Valerio Coimbra de Resende Diretora Científica Valeria Fontenelle Angelim Pereira Primeiro Secretário Paulo Cesar Margarido Pucci Segundo Secretário Julio Antonio Mandu da Silva

PIRACICABA – Biênio 2018 / 2019

Presidente Juliana Barbosa Previtalli Diretor Científico José Maurício Higashi de Freitas Primeiro Secretário Bernardo Monteiro de Aguiar Giordano Primeiro SecretárioDorivaldo Custódio Barbosa

Presidente Prudente – Biênio 2018 / 2019

Presidente Antonio Claudio Bongiovani Diretor Científico Nabil Farid Hassan Primeiro Secretário Fernando Pierin Peres

Segundo Secretário Mozart Alves Gonçalves Filho

RIBEIRÃO PRETO – Biênio 2018 / 2019

Presidente Antonio Vitor de Moraes Junior Diretor Científico Thiago Florentino Lascala Primeiro Secretário Flávio Cantarelli Hiss Segunda Secretária Samira Ubaid Girioli

SANTOS – Biênio 2018 / 2019

Presidente Fábio de Freitas Guimarães Guerra Diretora Científica Juliana Filgueiras Medeiros Primeiro Secretário Leonardo Martins Barroso Segundo Secretário Leandro Vieira Franco

SÃO CARLOS – Biênio 2018 / 2019

Presidente Meliza Goi Roscani Diretora Científica Ana Candida A. Verzola de Castro Primeiro SecretárioHélio Araújo CardosoSegundo SecretárioSérgio Berti

SÃO JOSÉ DO RIO PRETO – Biênio 2018 / 2019

Presidente Gilmar Valdir Greque Diretor CientíficoMarcelo NakazonePrimeiro SecretárioMauro Esteves HernandesSegundo Secretário Eduardo Palmegiani

SOROCABA – Biênio 2018 / 2019

PresidenteFernando Côrtes Remisio FiguinhaDiretor Científico Fábio Lourenço MoraesPrimeiro Secretário Péricles Sidnei Salmazo Segunda Secretária Juliana Buchmann Pereira

VALE DO PARAÍBA – Biênio 2018 / 2019

PRESIDENTEPedro Henrique Duccini Mendes TrindadeDiretor Científico Bruno Augusto Alcova Nogueira Primeira Secretária Marcelle Sá Machado de Araujo Segundo SecretárioYuri Gollino

DIRETORIA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO/Biênio 2018 - 2019

Presidente José Francisco Kerr Saraiva Vice-Presidente Roberto Kalil Filho1a Secretário Ricardo Pavanello 2° Secretário Luciano Ferreira Drager 1° Tesoureira Ieda Biscegli Jatene 2° Tesoureiro Heitor Moreno Junior Diretora Científica Maria Cristina Oliveira Izar

Diretora de Publicações Fernanda Marciano Consolim Colombo Diretor de Regionais Aloísio Marchi da RochaDiretor de Qualidade Assistencial Fernando Augusto Alves da Costa Diretor de Comunicação José Luis AzizDiretor de Relações Institucionais e Governamentais Renato Azevedo JuniorDiretor de Promoção e Pesquisa Álvaro Avezum Diretor do Centro de Treinamento e Emergências Agnaldo Piscopo

Coordenador Projeto Épico Otávio BerwangerCoordenadores do Centro de Memórias Alberto Francisco Piccolotto NaccaratoRonaldo Fernandes Rosa Coordenadores do Projeto Insuficiência Cardíaca Dirceu Rodrigues Almeida Mucio Tavares Oliveira JuniorCoordenadores do Projeto Infarto Antonio Claudio do Amaral BaruzziEdson Stefanini

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo) é o órgão oficial de divulgação da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP).

O Suplemento da Revista Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo é parte integrante da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo e publica artigos nas áreas de saúde como enfermagem, fisioterapia, educação física, nutrição, odontologia, psicologia, serviço social, farmacologia, entre outras).

Trata-se de uma publicação trimestral indexada no LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e no Latindex (Sistema Regional de Información en Línea para Com o objetivo de disseminar o conhecimento na área de cardiologia e de outras áreas de saúde a Revista da SOCESP e seu Suplemento passam a partir de 2015 a ter acesso aberto.

A publicação segue os requisitos de uniformização recomendados pelo Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (www.icmje.org.br).

Os artigos, para serem aprovados, são submetidos à avaliação de uma comissão de revisores (peer review) que recebem o texto de forma anônima e decidem se haverá sua publicação, sugerem modificações, requisitam esclarecimentos aos autores e efetuam recomendações ao Editor Chefe.

Os conceitos e declarações contidos nos trabalhos são de total responsabilidade dos autores.

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo segue na íntegra a tendência internacional do estilo Vancouver, disponível (www.icmje.org.br).

CATEGORIAS DE ARTIGOSA Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São

Paulo recebe para publicação artigos de Revisão, Revisão Sistemática e Meta-análise.

O Suplemento da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo recebe para publicação: Artigo Original, Revisão, Revisão Sistemática, Meta-análise, Artigo de Opinião, Artigo de Atualização e Relato de Caso.

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para cada tipo de publicação. A contagem eletrônica de palavras deve incluir a página inicial, resumo, texto e referências.

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Certifique-se de que o manuscrito se conforma inteiramente às instruções.

Ensaios clínicos: O periódico apoia as políticas para registro de ensaios clínicos da Organização Mundial de Saúde (OMS) e do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos (ICMJE), reconhecendo a importância dessas iniciativas para o registro e divulgação internacional de informação sobre estudos clínicos, em acesso aberto. Sendo assim, somente serão aceitos para publicação, os artigos de pesquisas clínicas que tenham recebido um número de identificação em um dos Registros de Ensaios Clínicos validados pelos critérios estabelecidos pela OMS e ICMJE. Os endereços para esses registros estão disponíveis a partir do site do ICMJE (www.icmje.org). O número de identificação deve ser declarado no final do resumo.

Conflito de interesses: Conforme exigências do Comitê Internacional de Editores de Diários Médicos (ICMJE), grupo Vancouver e resolução do Conselho Federal de Medicina nº 1595/2000 os autores têm a responsabilidade de reconhecer e declarar conflitos de interesse financeiros e outros (comercial, pessoal, político, etc.) envolvidos no desenvolvimento do trabalho apresentado para publicação. Devem declarar e podem agradecer no manuscrito todo o apoio financeiro ao trabalho, bem como outras ligações para o seu desenvolvimento.

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Página de rosto: A página de rosto deve conter:a. o tipo do artigo (artigo original, de revisão ou atualização);b. o título completo em português e inglês com até 90

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para correspondência.Resumo: O Resumo deve ser estruturado em caso de artigo

original e deve apresentar os objetivos do estudo com clareza,

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Tipo de Artigo Resumo Número de Palavras Referências Figuras Tabelas

Original Estruturado com até 250 palavras

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Atualização/Revisão

Não é estruturado com até 250 palavras

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Editorial 0 500 0 0 0

dados históricos, métodos, resultados e as principais conclusões em inglês e português, não devendo ultrapassar 250 palavras.

Resumos Gráficos (graphical abstract) serão aceitos. A informação deverá ser composta de imagem concisa, pictórica e visual das principais conclusões do artigo. Pode ser tanto a figura de conclusão do artigo ou uma figura que é especialmente concebida para este fim, que capta o conteúdo do artigo para os leitores em um único olhar. As figuras incluem todas as ilustrações, tais como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e deve ser identificado com o nome do artigo.

O envio de resumo gráfico (graphical abstract) é opcional e deve ser encaminhado em arquivo separado e identificado. O arquivo deve ter extensão.tif e/ou jpg. Também são aceitos arquivos com extensão.xls (Excel);.eps;.psd para ilustrações em curva (gráficos, desenhos e esquemas).

Descritores: Deve conter no mínimo três palavras chaves baseadas nos Descritores de Ciências da Saúde (DeCS) -http://decs.bireme.br. No inglês, apresentar keywords baseados no Medical Subject Headings (MeSH) - http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html, no mínimo três e no máximo seis citações.

Introdução: Deve apresentar o assunto e objetivo do estudo, oferecer citações sem fazer uma revisão externa da matéria.

Material e método: Deve descrever o experimento (quantidade e qualidade) e os procedimentos em detalhes suficientes que permitam a outros pesquisadores reproduzirem os resultados ou darem continuidade ao estudo.

Ao relatar experimentos sobre temas humanos e animais, indicar se os procedimentos seguiram as normas do Comitê Ético sobre Experiências Humanas da Instituição, na qual a pesquisa foi realizada ou de acordo com a declaração de Helsinki de 1995 e Animal Experimentation Ethics, respectivamente. Identificar precisamente todas as drogas e substâncias químicas usadas, incluindo os nomes genéricos, dosagens e formas de administração. Não usar nomes dos pacientes, iniciais, ou registros de hospitais. Oferecer referências para o estabelecimento de procedimentos estatísticos.

Resultados: Apresentar os resultados em sequência lógica do texto, usando tabelas e ilustrações. Não repetir no texto todos os dados constantes das tabelas e ou ilustrações. No texto, enfatizar ou resumir somente as descobertas importantes.

Discussão: Enfatizar novos e importantes aspectos do estudo. Os métodos publicados anteriormente devem ser comparados com o atual para que os resultados não sejam repetidos.

Conclusão: Deve ser clara e concisa e estabelecer uma ligação entre a conclusão e os objetivos do estudo. Evitar conclusões não baseadas em dados.

Agradecimentos: Dirigidos a pessoas que tenham cola-borado intelectualmente, mas cuja contribuição não justifica coautoria, ou para aquelas que tenham provido apoio material.

Referências: Citar as referências, restritas à bibliografia essencial ao conteúdo do artigo. Numerar as referências de forma consecutiva de acordo com a ordem em que forem mencionadas pela primeira vez no texto, utilizando-se números arábicos sobrescritos. Incluir os seis primeiros autores seguidos de at al.

Os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acordo com o Index Medicus.a. Artigos: Autor(es). Título do artigo. Título do Periódico. ano;

volume: página inicial - finalEx.: Campbell CJ. The healing of cartilage deffects. Clin

Orthop Relat Res. 1969;(64):45-63.b. Livros: Autor(es) ou editor(es). Título do livro. Edição,

se não for a primeira. Tradutor(es), se for o caso. Local de publicação: editora; ano. Ex.: Diener HC, Wilkinson M, editors. Drug-induced headache. 2nd ed. New York: Spriger-Verlag; 1996.

c. Capítulos de livros: Autor(es) do capítulo. Título do capítulo Editor(es) do livro e demais dados sobre este, conforme o item anterior.Ex.: Chapman MW, Olson SA. Open fractures. In: Rockwood CA, Green DP. Fractures in adults. 4th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1996. p.305-52.

d. Resumos: Autor(es). Título, seguido de [abstract]. Periódico ano; volume (suplemento e seu número, se for o caso):

página(s) Ex.: Enzensberger W, Fisher PA. Metronome in Parkinson’sdisease [abstract]. Lancet. 1996;34:1337.

e. Comunicações pessoais só devem ser mencionadas no texto entre parênteses.

f. Tese: Autor, título nível (mestrado, doutorado etc.), cidade: instituição; ano. Ex.: Kaplan SJ.Post-hospital home health care: the elderley’s access and utilization [dissertation]. St. Louis:Washington Univ.; 1995.

g. Material eletrônico: Título do documento, endereço na internet, data do acesso. Ex: Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis. [online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5];1(1):[24 screens]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htmTabelas: As tabelas devem ser numeradas por ordem de

aparecimento no texto com números arábicos. Cada tabela deve ter um título e, se necessário, uma legenda explicati-va. As tabelas deverão ser enviadas através dos arquivos originais (p.e. Excel).

Figuras (fotografias e ilustrações): As figuras devem ser apresentadas em páginas separadas e numeradas sequencialmente, em algarismos arábicos, conforme a ordem de aparecimento no texto. Para evitar problemas que comprometam o padrão da revista, o envio do material deve obedecer aos seguintes parâmetros: todas as figuras, fotografias e ilustrações devem ter qualidade gráfica adequada (300 dpi de resolução) e apresentar título e legenda. Em todos os casos, os arquivos devem ter extensão.tif e/ou jpg. Também são aceitos arquivos com extensão.xls (Excel),.eps,.psd para ilustrações em curva (gráficos, desenhos e esquemas). As figuras incluem todas as ilustrações, tais como fotografias, desenhos, mapas, gráficos, etc, e devem ser numeradas consecutivamente em algarismos arábicos.

Vídeos: O envio de vídeo é opcional, e irá acompanhar a versão online do artigo. Deve ser encaminhado junto com o artigo em arquivo separado e acompanhado de legenda. Os vídeos devem ser enviados em formato digital MP4.

Legendas: Digitar as legendas usando espaço duplo, acompanhando as respectivas figuras (gráficos, fotografias e ilustrações). Cada legenda deve ser numerada em algarismos arábicos, correspondendo a cada figura, e na ordem em que foram citadas no trabalho. Abreviaturas e Siglas:Devem ser precedidas do nome completo quando citadas pela primeira vez no texto. No rodapé das figuras e tabelas deve ser discriminado o significado das abreviaturas, símbolos, outros sinais e informada fonte: local onde a pesquisa foi realizada. Se as ilustrações já tiverem sido publicadas, deverão vir acompanhadas de autorização por escrito do autor ou editor, constando a fonte de referência onde foi publicada.

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EDITORIAL

A doença cardiovascular (DCV) de origem aterosclerótica, representada pela doença arterial coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica, é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Além disso, em portadores de DM2 a incidência de insuficiência cardíaca vem aumentando de forma sistemática. Em nosso meio, o panorama epidemiológico desfavorável do DM2 é semelhante ao dos países desenvolvidos. Esses aspectos, associados à alta prevalência da doença relacionada à obesi-dade, justificam que importantes pontos sobre DM2 e DCV sejam apresentados e discutidos neste número da Revista da SOCESP. De forma clara, os conceitos mais recentes da fisiopatologia da resistência a insulina e suas consequências para o desenvolvimento das DCV estão abordadas em diferentes capítulos. O conhecimento atual destaca que a resistência à insulina e a falência das células pancreáticas são condições necessárias para que as características laboratoriais do DM2, como hiperinsulinemia e hiperglicemia, ocorram. Os mecanismos de lesão vascular estão apresentados à luz dos conhecimentos moleculares e de forma translacional, indicando potenciais formas de avaliação clínica das alterações de diferentes sistemas e de lesões da micro e macrocirculação. A estratificação do do risco CV em portadores de DM2 ainda é um desafio, e novos marcadores de lesão CV estão sendo utilizados de forma sistemática na tentativa de aprimorar essa tarefa. Aspectos peculiares da Síndrome Coronariana Aguda, bem como do acompanhamento de pacientes com Doença Ateromatosa estabelecida estão apresentados de forma minuciosa, incluindo uma discussão sobre os novos anticoagulantes não bloqueadores de vitamina K. No cenário da abordagem intervencionista, estão ressaltados os elementos que devem ser considerados em portadores de DM2 para a indicação dos tratamentos percutâneo ou cirúrgico. Finalmente, estão apresentados os avanços nas descobertas da terapêutica para o DM2 que entusiasmaram os clínicos e especialistas no que diz respeito à redução dos eventos cardiovasculares, internações e mortalidade. Como perspectivas, são comentados outros estudos ainda estão em andamento e prometem fortalecer a expectativa de mudança nos desfechos cardiovasculares dessa população.

Desejo a todos uma ótima leitura.

Fernanda Marciano Consolim-ColomboEditora Chefe

SUMÁRIO/CONTENTS

Diabetes e Doenças Cardiovasculares

DIABETES MELLITUS: A RAIZ DO PROBLEMA ...............................................................................................................................................................138DIABETES MELLITUS: THE ROOT OF THE PROBLEMMaria Lúcia Corrêa-Giannella, Marisa Passarelli, José Antônio Januário Neves, Heno Lopeshttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802138-42

DIABETES MELLITUS E DOENÇA CARDIOVASCULAR PANORAMA DO PROBLEMA NO BRASIL E NO MUNDO ..................................143DIABETES MELLITUS AND CARDIOVASCULAR DISEASE OVERVIEW OF THE PROBLEM IN BRAZIL AND WORLDWIDECarlos Costa Magalhãeshttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802143-5

DIABETES E LESÃO CARDIOVASCULAR - UMA CONSEQUÊNCIA INEXORÁVEL ..............................................................................................146DIABETES AND CARDIOVASCULAR INJURY – AN INEXORABLE CONSEQUENCEFrancisco Antonio Helfenstein Fonseca, Rui Manuel dos Santos Póvoahttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802146-9

IMPORTÂNCIA DO DIABETES MELLITUS NA ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DE DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA E RISCO CARDIOVASCULAR GLOBAL ....................................................................................................................................................150IMPORTANCE OF DIABETES MELLITUS IN THE RISK STRATIFICATION OF CORONARY ARTERIAL DISEASE AND GLOBAL CARDIOVASCULAR RISKMaria Cristina de Oliveira Izar, Ana Paula Marte Chacra, Hermes Toros Xavierhttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802150-60

TRATAMENTO DA SCA NO PACIENTE DIABÉTICO: O QUE MOSTRAM AS EVIDÊNCIAS ...............................................................................161TREATMENT OF ACS IN THE DIABETIC PATIENT: WHAT THE EVIDENCE SHOWSAlexandre de Matos Soeiro, Otávio Berwanger da Silva, Otavio Rizzi Coelho, Pedro Henrique de Moraes Cellia, Carlos Vicente Serrano Jr.http://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802161-6

ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE DIABÉTICO COM DAC CRÔNICA: OTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO E MOMENTO DE INTERVENÇÃO .................................................................................................................................................167FOLLOW-UP OF THE DIABETIC PATIENT WITH CHRONIC CAD: OPTIMIZING DRUG TREATMENT AND MOMENT OF INTERVENTION Celso Amodeo, Silmara Aparecida de Oliveira Leite, Marcelo Heitor Vieira Assadhttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802167-75

INTERVENÇÃO PERCUTÂNEA E REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE COM DM - ELEMENTOS QUE DEVEM SER CONSIDERADOS ..............................................................................................................................................................................................176PERCUTANEOUS INTERVENTION AND MYOCARDIAL REVASCULARIZATION IN PATIENTS WITH DM - ELEMENTS THAT SHOULD BE CONSIDEREDMarco Túlio de Souza, Adriano Henrique Pereira Barbosa, Adriano Caixetahttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802176-80

TERAPIA DE ANTIAGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA, PECULIARIDADES NA ANTICOAGULAÇÃO DO PACIENTE COM DM ........................................................................................................................................................181PLATELET ANTIAGGREGATION THERAPY: PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION, PECULIARITIES IN ANTICOAGULATION OF THE PATIENT WITH DMPedro Silvio Farsky, Natasha Soares Simões dos Santos, Mariana Oliveira Rezende, Ricardo Pavanello http://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802181-6

ABORDAGEM DO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS TERRITÓRIOS: MEMBROS INFERIORES ............................................................................................................................................................................187APPROACH TO THE PATIENT WITH DIABETES MELLITUS AND ATHEROMATOUS DISEASE IN OTHER TERRITORIES LOWER LIMBSNelson Wolosker, Carolina Brito Faustinohttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802187-92

ABORDAGEM DO PACIENTE COM DM E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS TERRITÓRIOS: CARÓTIDAS ....................................193APPROACH TO THE PATIENT WITH DM AND ATHEROMATOUS DISEASE IN OTHER TERRITORIES: CAROTID ARTERIES Alexandre Pierihttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802193-6

GRANDES ESTUDOS CLÍNICOS QUE DEMONSTRARAM REDUÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR ATRAVÉS DO USO DE ANTIDIABÉTICOS ............................................................................................................................................................................................197LARGE CLINICAL TRIALS THAT DEMONSTRATED A DECREASE IN CARDIOVASCULAR RISK THROUGH THE USE OF ANTIDIABETICS José Francisco Kerr Saraiva, Nathália dos Reis de Moraeshttp://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802197-200

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DIABETES MELLITUS: A RAIZ DO PROBLEMA

DIABETES MELLITUS: THE ROOT OF THE PROBLEM

RESUMOA doença cardiovascular (DCV) de origem aterosclerótica é a principal causa da morbidade

e mortalidade em pacientes com diabetes mellitus (DM). Tanto os fatores de risco cardiovas-cular associados à resistência à insulina (RI) no contexto da síndrome da adiposidade visceral (SAV) quanto a hiperglicemia crônica contribuem para o risco da DCV na DM. A hiperinsuli-nemia compensatória que se estabelece na RI estimula os fatores de transcrição SREBP1c e SREBP1 em que se ativam os genes lipogênicos, levando à grande produção hepática de triglicérides. A hipertrigliceridemia é o gatilho para as demais alterações lipídicas que contribuem para o perfil pró-aterogênico na RI, caracterizando-se pelo predomínio de LDL pequenas e densas e redução do colesterol HDL. A hiperinsulinemia, também, está intimamente ligada à hipertensão arterial, pois aumenta o tônus simpático e a reabsorção renal de sódio. A RI é considerada o melhor fator preditivo para a ocorrência de DM tipo 2 (DM2), sendo necessário um defeito concomitante na secreção de insulina para que a hiperglicemia se estabeleça. Os efeitos deletérios da hiperglicemia devem-se à ativação de vias bioquímicas que resultam em inflamação e estresse oxidativo celular. A dislipidemia e a hipertensão arterial secundárias à RI, assim como a hiperglicemia, são importantes moduladores do risco cardiovascular na SAV e na DM2 e devem ser intensiva e conjuntamente abordados no tratamento e prevenção da DCV.

Descritores: Resistência à insulina; Hiperinsulinemia; Diabetes; Hipertensão; Doenças cardiovasculares.

ABSTRACTCardiovascular disease (CVD) of atherosclerotic origin is the main cause of morbidity and

mortality in patients with diabetes mellitus (DM). Both the cardiovascular risk factors associated with insulin resistance (IR) in the context of visceral adiposity syndrome (VAS) and chronic hyperglycemia contribute to the risk of CVD in DM. Compensatory hyperinsulinemia established in IR stimulates the transcription factors SREBP1c and SREBP1a, which activate lipogenic genes, leading to high hepatic production of triglycerides. Hypertriglyceridemia triggers other lipid changes that contribute to the pro-atherogenic profile in IR, which is characterized by the predominance of small and dense LDL and reduction of HDL-cholesterol. Hyperinsulinemia is also closely linked to arterial hypertension, as it increases sympathetic tone and renal sodium reabsorption. IR is considered the best predictive factor for the occurrence of type 2 DM (DM2), and a concomitant defect in insulin secretion is required for hyperglycemia to be established. The harmful effects of hyperglycemia are due to activation of biochemical pathways that result in inflammation and cellular oxidative stress. Dyslipidemia and hypertension secondary to IR, as well as hyperglycemia, are important modulators of cardiovascular risk in VAS and DM2 and should be intensively and jointly addressed in the management and prevention of CVD.

Keywords: Insulin resistance; Hyperinsulinemia; Diabetes; Hypertension; Cardiovascular diseases.

REVISÃO/REVIEW

Maria Lúcia Corrêa-Giannella1,2

Marisa Passarelli3

José Antônio Januário Neves1

Heno Lopes1,4

1. Programa de Pos-Graduacao em Medicina, Universidade Nove de Julho, Sao Paulo, SP, Brasil.2. Laboratorio de Carboidratos e Radioimunoensaios (LIM-18), Hospital das Clínicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP), Sao Paulo, SP, Brasil.3. Laboratorio de Lípides (LIM-10), Hospital das Clínicas (HCFMUSP), Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo (FMUSP), Sao Paulo, SP, Brasil.4. Instituto do Coracao do Hospital das Clinicas da FMUSP, Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Heno F Lopes.Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44, bloco 2, sala 8, Cerqueira Cesar, Sao Paulo, SP, Brasil. 05403-000. [email protected]

Recebido em 20/12/2017,Aceito em 19/02/2018

INTRODUÇÃOA doença cardiovascular (DCV) de origem ateroscleróti-

ca, representada pela doença arterial coronariana, doença cerebrovascular e doença arterial periférica, é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes com dia-betes mellitus (DM).1 Sendo assim, o DM é considerado um equivalente de doença arterial coronariana.2

Tanto os fatores de risco cardiovascular associados à resistência à insulina (RI) no contexto da Síndrome da

adiposidade visceral (também chamada de Síndrome me-tabólica) quanto a hiperglicemia crônica contribuem para o risco de DCV no DM e serão discutidos a seguir.

Síndrome da adiposidade visceral (SAV)A associação do tecido adiposo visceral com hiperten-

são arterial, hiperuricemia, apneia do sono foi observada há centenas de anos.3 Nas últimas décadas muito se discute a respeito do agrupamento de fatores de risco cardiovascular

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2018;28(2):138-42http://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802138-42

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que inclui obesidade central (visceral), dislipidemia (aumento de triglicérides e redução do HDL-colesterol), aumento da glicemia e da pressão arterial, que denominamos como síndrome da adiposidade visceral (SAV).4 Pode-se considerar como consenso a importância da participação do tecido adi-poso visceral na fisiopatogênese desse agrupamento desses fatores de risco cardiovascular. A resistência à insulina (RI) tem sido considerada como principal mecanismo na associação da gordura visceral com os outros fatores de risco que inclui diabetes, hipertensão, dislipidemia. Porém, a modulação autonômica do tecido adiposo visceral e a exacerbação da atividade simpática parecem ter papel importante na insta-lação da SAV e contribuir de diferentes formas para a RI.5 A modulação do sistema nervoso simpático (SNS) do tecido adiposo visceral está relacionada a diferentes receptores adrenérgicos. As membranas plasmáticas de adipócitos expressam receptores beta-1 (β1), beta-2 (β2), beta-3 (β3), alfa-1 (α1) e alfa-2 (α2) adrenérgicos.6 O equilíbrio entre os receptores adrenérgicos alfa e beta surge como uma variável importante na regulação do número de adipócitos. Usando um modelo murino com adrenorreceptores alfa-2/beta-3 geneticamente modificados, Valet e cols. demonstraram a hiperplasia de adipócitos.7 Ainda no contexto da modulação autonômica da adiposidade visceral, sabe-se que o estado de jejum está associado à adipólise, que é modulada prin-cipalmente pelo receptor β3 adrenérgico. Por outro lado, a adipogênese está associada à ativação do sistema paras-simpático, mas o recepor mediador da adipogênese não está bem definido.8 Um desequilíbrio simpático/parassimpático, bem como um desequilíbrio α2 adrenérgico/receptor β3 estão relacionados ao armazenamento de tecido adiposo visceral e à sensibilidade à insulina.

Etiopatogenia da resistência à insulinaConsidera-se RI a diminuição dos efeitos metabólicos

(mas não mitogênicos) da insulina após a ligação ao seu receptortirosina cinase.9 A adiposidade visceral é o principal determinante da RI, mas fatores genéticos também predis-põem ao desenvolvimento desta condição.10 O tecido adiposo branco (TAB) visceral difere do tecido TAB subcutâneo em sua atividade metabólica, respondendo menos aos efeitos antilipolíticos da insulina e mais aos efeitos lipolíticos das catecolaminas, o que o torna mais patogênico.11

Acredita-se que a perda de capacidade de expansão do TAB para armazenar o excesso de calorias seja um fator mais importante na patogênese da SAV do que o grau de obesidade.12 O excesso de consumo crônico de nutrien-tes concomitantemente ao gasto energético insuficiente excede a capacidade de armazenamento de glicogênio e de triglicérides pelos tecidos metabólicos “profissionais”, quais sejam, fígado, músculo e TAB. Nessa situação, outros tecidos estão expostos a concentrações suprafisiológicas destes nutrientes.13

Metabólitos de ácidos graxos, como ceramidas e dia-cilglicerol, por ativarem a proteína cinase C, modificam o padrão de fosforilação do receptor de insulina e do substrato do receptor de insulina, afetando negativamente a sinaliza-ção hormonal.14 Além disso, ácidos graxos saturados, por exemplo, podem ligar-se a receptores que participam do reconhecimento de patógenos e da imunidade inata, os

receptores Toll-like (TLR) 2 e 4, especialmente em adipócitos e macrófagos, o que interfere negativamente na sinalização dos receptores de insulina e também estimula o fator nuclear de transcrição k B (NFkB), resultando na produção de cito-cinas pró-inflamatórias, como fator de necrose tumoral alfa (TNF alfa) e interleucina (IL) 6,15 que também prejudicam a sinalização do receptor de insulina.

A expansão do TAB visceral secundária ao aumento da ingestão calórica leva à necrose/apoptose de adipócitos hipertróficos e à liberação de grandes gotículas de gordura, as quais são tóxicas para as células circunjacentes e deter-minam o recrutamento de macrófagos da medula óssea, levando a um aumento significativo dessas células. Esses macrófagos, provavelmente estimulados por debris celulares, assumem um fenótipo conhecido como clássico ou M1, caracterizado pela expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF alfa, IL1 e IL6), que agravam a RI.13 Essa inflamação associada ao estresse oxidativo desencadeado pelo excesso de nutrientes reduz a expressão da adiponectina (e seus receptores), um hormônio produzido pelos adipócitos que tem efeitos anti-inflamatórios e que aumenta a captação de ácidos graxos pelos músculos e de glicose pelos músculos e TAB. Reduções nas concentrações deste hormônio também contribuem para a RI.16

A RI está presente nos diferentes órgãos-alvo das ações insulínicas e contribui para o fenótipo da SAV, conforme será descrito a seguir. No TAB, a RI resulta em lipólise e aumento dos ácidos graxos livres circulantes, enquanto no músculo esquelético, ela resulta em aumento tecidual do conteúdo de ácidos graxos livres e triglicérides. Ambas as condições têm como consequência a exacerbação do ciclo deletério hiperlipidemia –inflamação – RI.13,17 No fígado, a RI resulta em aumento da produção hepática de glicose, contribuindo para a hiperglicemia.13 A resistência hepática também estimula a síntese local do fator de crescimento de hepatócitos (HGF)18 e da betatrofina,19 que estimulam a hiperplasia das células beta, que juntamente com outros fatores, como ácidos graxos livres e glicose, contribui para a hiperinsulinemia compensatória que acompanha e piora a RI.20 No sistema nervoso central, pelo menos em modelos animais, a RI resulta em hiperfagia e aumento da massa gorda.21 Nas células alfa pancreáticas, ela resulta na menor inibição da secreção de glucagon pela insulina com consequente hiperglucagonemia, que aumenta a produção hepáticade glicose, contribuindo para a hiperglice-mia.22 Nas células beta pancreáticas, a RI resulta em secreção reduzida de insulina estimulada pela glicose.23

Resistência à insulina e dislipidemiaEmbora a hiperinsulinemia compensatória seja geral-

mente considerada um “subproduto” da RI, ela apresenta repercussões, na medida em que hiperestimula vias da ação insulínica em alguns tipos celulares.24 Nos hepatócitos, a hiperinsulinemia crônica estimula as proteínas de ligação ao elemento responsivo a esteroide 1c e 1a (sterol regula-tory element binding protein 1c e 1a, SREBP1c e SREBP1a, respectivamente), que ativam genes lipogênicos, levando à grande produção hepática de triglicérides.25,26

No fígado, em vigência da RI, também há maior atividade da proteína de transferência microssomal de triglicérides (MTP), que transfere triglicérides para a molécula nascente de

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apolipoproteína B100 (apoB100). A maior atividade concomi-tante de fosfolipases e do fator de ribosilação ARF estimula a síntese de grandes partículas de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Este processo também se estabelece nos enterócitos e resulta na secreção de grandes partículas de quilomícrons (QM).26

Além da maior produção, VLDL e QM são menos meta-bolizados, uma vez que a RI está associada à menor pro-dução e menor atividade da lipoproteína lipase, resultando, por exemplo, em hiperlipidemia pós-prandial e acúmulo de remanescentes de lipoproteínas, partículas muito aterogê-nicas que se ligam à parede arterial e são captadas por macrófagos infiltrados na íntima. Adicionalmente, a hipertri-gliceridemia favorece a formação de partículas pequenas e densas de lipoproteína de densidade baixa (LDL), que são menos reconhecidas pelo receptor de LDL no fígado e tecidos periféricos e têm maior acesso à íntima arterial, onde são mais sensíveis à oxidação e captação por macrófagos da íntima.27

Finalmente, durante a hidrólise de triglicérides dos QM e VLDL, há a formação concomitante de partículas nascentes de lipoproteína de densidade alta (HDL). Como a atividade da lipoproteína lipase está diminuída na RI, há menor geração de novas partículas de HDL. Redução na formação de HDL também resulta da maior geração do microRNA 33 a partir do intron do gene que codifica a SREBP1. Este microRNA, no fígado, promove a degradação do mRNA de ABCA1, que é traduzido para o receptor de apolipoproteína A-I (apo A-I) e é responsável pela exportação do excesso de colesterol dos hepatócitos, gerando novas partículas de HDL.28 Sendo assim, a hipertrigliceridemia é o gatilho para as demais alterações lipídicas que concorrem para um perfil pró-aterogênico na RI, que se caracteriza pelo predomínio de LDL pequenas e densas e redução do HDL-colesterol.25,26

Resistência à insulina e hipertensãoA hiperinsulinemia compensatória também está intima-

mente ligada à hipertensão arterial, pois aumenta o tônus simpático e a reabsorção renal de sódio.29,30 Adicionalmente, o aumento de ácidos graxos circulantes secundário a RI aumenta o tônus simpático.31

Um dos efeitos fisiológicos da insulina é a fosforilação da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNos) no endotélio vascular com consequente geração de óxido nítrico e vaso-dilatação. Portanto, a RI resulta em diminuição da vasodila-tação mediada por fluxo, que também participa da gênese da hipertensão.32 O aumento das concentrações circulantes de componentes do sistema renina-angiotensão-aldosterona também já foi descrito como participantes da gênese da hipertensão associada a RI.33

Resistência à insulina, diabetes e hiperglicemiaA RI é considerada o melhor fator preditivo para a

ocorrência de DM tipo 2 (DM2),34 é necessário um defeito concomitante na secreção de insulina para que a hiperglicemia se estabeleça. É possível que, em indivíduos geneticamente susceptíveis, a RI vá se acentuando com o envelhecimento e com o ganho de peso e, naqueles que também herdaram um defeito nas células beta pancreáticas, a redução da secreção de insulina resulte em comprometimento da tolerância à glicose e hiperglicemia, a qual pode exercer efeitos tóxicos

sobre as células beta (glicotoxicidade), exacerbando o defeito secretório.35 O aumento dos ácidos graxos livres circulantes resultantes da RI também contribuem para a deficiência de secreção insulina (lipotoxicidade).36

Estudos epidemiológicos mostram uma correlação entre hiperglicemia crônica e DCV; em uma meta-análise de 13 estu-dos de coorte prospectivos, para cada 1 ponto percentual de aumento nos valores da HbA1c, o risco relativo para qualquer evento cardiovascular foi de 1,18 (intervalo de confiança de 95% de 1,10 – 1,26).37 Apesar disso, não existem estudos clínicos randomizados demonstrando inequivocamente os efeitos be-néficos do controle glicêmico intensivo em pacientes com DM2 de longa duração. No entanto, os resultados do seguimento dos pacientes que participaram do United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) sugerem que o controle glicêmico intensivo (HbA1c < 7,0%) diminui o risco de infarto agudo do miocárdio, morte relacionada ao DM e mortalidade geral em pacientes com DM2 recém-diagnosticado.38 Essa aparente contradição provavelmente reflete as alterações irreversíveis presentes nos pacientes cronicamente mal controlados que já não se beneficiam do controle glicêmico intensivo, espe-cialmente pelo alto risco de hipoglicemia associada a esta modalidade terapêutica.

Os efeitos deletérios da hiperglicemia devem-se ao au-mento da metabolização da glicose pela via glicolítica e pelas vias dos polióis, das hexosaminas e da proteína cina-se C, bem como pela formação dos produtos de glicação avançada (AGEs), que resultam em inflamação e estresse oxidativo celular.39

Os AGEs são formados a partir da ligação covalente, não enzimática entre a glicose ou outros açúcares redutores e resíduos de lisina e arginina das proteínas e da porção aminoterminal de lípides e ácidos nucleicos.40 Além de mo-dificarem a estrutura das proteínas, os AGEs também são reconhecidos por inúmeros receptores de superfície celular, como o receptor para AGEs (RAGE) e receptores scaven-ger da família CD36. A interação dos AGEs com o RAGE promove a geração de espécies reativas de oxigênio e a ativação de NF-kB, que aumenta a expressão de moléculas pró-inflamatórias e do próprio RAGE, alimentando um ciclo vicioso,41 inclusive em células implicadas na aterosclerose, como macrófagos, células endoteliais e musculares lisas.42

As proteínas e fosfolípides presentes nas lipoproteínas podem sofrer glicação e contribuir para o processo ateros-clerótico; VLDL e QM glicados são menos suscetíveis à ação da lipoproteína lipase, o que contribui para a hipertriglice-ridemia;43 LDL glicadas são mais suscetíveis à oxidação, tornando-se mais aterogênicas,44 enquanto HDL glicadas apresentam menor meia-vida, comprometendo o transporte reverso de colesterol.45,46

Albumina glicada, isolada de pacientes com DM mal controlados, também é capaz de interferir com o transporte reverso de colesterol na medida em que provoca estres-se oxidativo, de retículo endoplasmático e inflamatório em macrófagos. Estes eventos associam-se à diminuição do conteúdo dos receptores de HDL, ABCA1 e ABCG1, favo-recendo o acúmulo intracelular de colesterol e de óxidos de colesterol, que perpetuam o efeito pró-inflamatório e pró-apoptótico e contribuem para a aterosclerose associada à hiperglicemia.47-53


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CONCLUSÃOA dislipidemia e a hipertensão arterial secundárias a RI,

bem como a hiperglicemia, são importantes moduladores do risco cardiovascular na SAV e no DM2 e devem ser intensiva e conjuntamente abordados no manejo e prevenção da DCV.

CONFLITOS DE INTERESSEOs autores declaram não possuir conflitos de interesse

na realização deste trabalho.

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REVISÃO/REVIEW

RESUMOOs dados atuais estimam que em todo o mundo a presença do diabetes é de apro-

ximadamente 425 milhões, sendo que um em cada 11 adultos tem diabetes, dois terços dos quais vivem em áreas urbanas e estão em idade produtiva. As taxas do diabetes estão aumentando em todo o mundo. A Federação Internacional de Diabetes estima que o número de pessoas com diabetes subirá de 366 milhões em 2011 para 552 milhões em 2030, e é provável que atinja 629 milhões em 2045. A população de diabéticos no Brasil, no final dos anos 80, tinha uma prevalência estimada de 7,6% na população adulta, com uma estimativa atual de aproximadamente 12 milhões de adultos. Estudos realizados em seis capitais brasileiras com servidores de universidades públicas na faixa etária de 35 a 74 anos e com medidas laboratoriais mais abrangentes encontraram prevalência de aproximadamente 20%, sendo que aproximadamente metade dos casos não possui diagnóstico prévio. Em 2014, estimou-se que haveria 11,9 milhões de indivíduos, na faixa etária entre 20 e 79 anos, com diabetes no Brasil, podendo chegar a 19,2 milhões em 2035. Portanto, as perspectivas quanto ao desenvolvimento do diabetes em nosso país e no mundo compõem um cenário bastante desfavorável, pois a prevalência dos fatores desencadeantes como obesidade e sedentarismo tende a aumentar, sendo necessárias medidas de orientação populacional para modificação dos hábitos e hábitos alimentares.

Descritores: Diabetes mellitus; Comportamento alimentar, Cardiopatias

ABSTRACTCurrent data estimate that the presence of diabetes worldwide is around 425 million, with

one in every 11 adults having diabetes, two thirds of whom live in urban areas and are of pro-ductive age. The rates of diabetes are increasing all over the world. The International Diabetes Federation estimates that the number of people living with diabetes will rise from 366 million in 2011 to 552 million in 2030, and is likely to reach 629 million in 2045. The population of diabetics in Brazil at the end of the 1980s had an estimated prevalence of 7.6% in the adult population, with a current estimate of around 12 million adults. Studies conducted in six Brazilian capitals, with civil servants working at public universities, in the age group 35 to 74 years, and using more comprehensive laboratory measures, found a prevalence of about 20%, with approximately half of the cases having no previous diagnosis. In 2014, it was estimated that there were 11.9 million individuals aged between 20 and 79 years with diabetes in Brazil, with this figure reaching as high as 19.2 million by 2035. Therefore, the prospects regarding the development of diabetes, in our country and worldwide, present a very unfavorable scenario, given that the prevalence of triggering factors, such as obesity and a sedentary lifestyle, are tending to increase, requiring measures to guide the population and modify lifestyle and dietary habits.

Keywords: Diabetes mellitus; Feeding behavior; Heart diseases

Carlos Costa Magalhães1

1. Cardioclin – Clínica e Emergência Cardiologica, Sao José dos Campos, SP, Brasil.

Correspondência:Av. Sao Joao 500 , Torre II / 113,Jadim Esplanada, Sao José dos Campos, SP, Brasil. CEP 12242840


DIABETES MELLITUS E DOENÇA CARDIOVASCULAR. PANORAMA DO PROBLEMA NO BRASIL E NO MUNDO

DIABETES MELLITUS AND CARDIOVASCULAR DISEASE. OVERVIEW OF THE PROBLEM IN BRAZIL AND WORLDWIDE

Dados atuais estimam que mundialmente a presença de diabetes gira em torno de 425 milhões, e que um em cada onze adultos tem diabetes, sendo que dois terços moram em área urbana, e que estão em idade produtiva.¹

O diabetes mellitus tipo 2 é menos frequente em países aonde a dieta contém menos calorias e o gasto calórico diário

é maior. A China é um país com alta prevalência de DMT2, o que não ocorria até há alguns anos, principalmente quando adotaram estilo de vida ocidental, e o aumento de peso e diabetes mellitus tipo 2 tornam-se virtualmente epidêmicos.

As taxas de diabetes estão aumentando em todo o mundo. A Federação Internacional de Diabetes prevê que

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2018;28(2):143-5 http://dx.doi.org/10.29381/0103-8559/20182802143-5

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o número de pessoas que vivem com diabetes passará de 366 milhões em 2011 para 552 milhões em 2030, e provavelmente atingirá 629 milhões em 2045.¹ Nos Estados Unidos, a prevalência de diabetes diagnosticada mais do que duplicou nas últimas três décadas, em grande parte devido ao aumento da obesidade.

Os 10 maiores países em número de pessoas com diabe-tes são atualmente a China, Índia, Estados Unidos, Indonésia, Japão, Paquistão, Rússia, Brasil, Itália e Bangladesh. O maior percentual de aumento nas taxas de diabetes ocorrerá na África nos próximos 20 anos. Infelizmente, pelo menos 80% das pessoas na África com diabetes não são diagnosticadas, e muitos de seus habitantes entre 30 e 60 anos, morrerão de complicações decorrentes do diabetes.¹

A grande maioria destes indivíduos, cerca de 80%, vivem em países em desenvolvimento, atingindo populações cada vez mais jovens, coexistindo com outras endemias como as de origem infecciosas.²

Dados demográficos recentes demonstram que o enve-lhecimento populacional é motivo de uma maior preocupação, bem como a influência da urbanização, do sedentarismo e a consequente obesidade, contribuindo para o aumento do desenvolvimento do número de pessoas diabéticas.

A população de diabéticos no Brasil, no final da década de 1980, apresentava uma estimativa de prevalência na população adulta em 7,6%,² e que a previsão atual está em torno de 12 milhões de adultos.¹

Passados 30 anos, dados de 2010 apontam para taxas populacionais em torno de 15%, como por exemplo em uma cidade do interior do estado de São Paulo.³ Estudos realizados em seis capitais brasileiras, com servidores de universidades públicas, na faixa etária de 35 a 74 anos, porém com medidas laboratoriais mais abrangentes, encontrou uma prevalência de cerca de 20%, com aproximadamente metade dos casos sem diagnóstico prévio.4 Dados publicados em 2014, estimaram que existiriam 11,9 milhões de indivíduos, na faixa etária compreendida entre 20 e 79 anos, com dia-betes no Brasil, podendo alcançar 19,2 milhões em 2035. 4 No Estudo Multicêntrico sobre a Prevalência do Diabetes no Brasil, demonstrou a influência do fator idade, com incremento na faixa de 30 a 59 anos de 2,7% e na de 60 a 69 anos de 17,4%, equivalente um aumento de 6,4 vezes.²

Na Pesquisa Nacional de Saúde (PNS) de 2013, estimou que no Brasil, 6,2% da população com 18 anos ou mais de idade, referiam diagnóstico médico de diabetes, sendo 7,0% nas mulheres e de 5,4% nos homens. Em relação a escolaridade, observou-se maior taxa de diagnóstico de diabetes em 9,6%, entre os indivíduos sem instrução ou com ensino fundamental incompleto. Em relação à idade, as taxas variaram de 0,6% para faixa etária de 18 a 29 anos, a 19,9% para a de 65 a 74 anos. Com relação a etnia, não foram encontrados resultados estatisticamente significativos entre brancos, negros ou pardos.5 Também já foi demonstra-do em estudo observacional consistente, que a prevalência de diabetes em povos indígenas, como nos Xavantes, esta incidência encontra-se elevada, em torno de 28,2% em am-bos os sexos, sendo de 18,4% em homens e de 40,6% nas mulheres, merecendo atenção especial para estas minorias. 6

Dados obtidos pelo Vigitel7 mostram que a prevalência de diabetes aumentou significativamente nas capitais de

estados brasileiros e Distrito Federal no período entre 2006 e 2014, de 5,5% para 8,0% (em média 0,26 pp/ano). Magni-tudes semelhantes de aumento foram verificadas em ambos os sexos, sistematicamente com maiores prevalências no sexo feminino. Aumentos significativos foram identificados também entre indivíduos com idade entre 35 e 44 anos (de 2,9% para 3,9% da população ou 0,12 pp/ano) e superior a 65 anos (de 18,9% para 24,4% da população ou 0,57pp/ano), e para aqueles com menos de 12 anos de escolaridade, de 8,8% para 14,2% da população (ou 0,60 pp/ano) na faixa de 0 a 8 anos de estudo, de 2,8% para 5,1% da população (ou 0,25 pp/ano) na faixa de 9 a 11 anos de estudo. As maiores diferenças foram verificadas no caso de consumo de refri-gerantes e bebidas adoçadas (9,5% vs 25,0%), de bebidas alcoólicas (8,7% vs 17,7%) e de leite com teor de gordura (44,7% vs 55,8%), enquanto as menores foram verificadas para o consumo regular de frutas e hortaliças (40,8% vs 33,4%) e de carnes com gordura de (24,0% vs 32,2%).

É de conhecimento geral de que a modificação de estilo de vida é fundamental para o desenvolvimento do diabete mellitus, e entre migrantes japoneses, num estudo realizado nesta comunidade, demonstrou aumento expressivo em curto período de tempo, tendo passado de 18,3% em 1993, para 34,9% em 2000, sugerindo que o impacto de modificação do padrão alimentar e no estilo de vida, possa interagir com a suscetibilidade genética.8

As principais complicações do diabetes são as de origem cardiovascular e cerebrovasculares, responsáveis pela alta mortalidade observadas nos portadores desta patologia. No início do século 21, estimou-se que 5,2% de todos os óbitos no mundo, foram decorrentes e complicações do diabetes, tornando-a a quinta principal causa de morte.

Dados nacionais de 2011 mostravam que as taxas de mortalidade por diabetes mellitus (por 100 mil habitantes) foram de 33,7 para a população geral, 27,2 nos homens e 32,9 nas mulheres, com acentuado aumento com o progredir da idade, que varia de 0,50 para a faixa etária de 0 a 29 anos, a 223,8 para a de 60 anos ou mais, ou seja uma variação de 448 vezes.9

Na maioria dos países desenvolvidos, verifica-se que o diabetes mellitus, figura entre a quarta e a oitava posição entre as principais causas de mortalidade. Estudos brasileiros sobre mortalidade por DM, na análise das causas múltiplas de morte, ou seja, quando se menciona DM na declaração de óbito, mostram que a taxa de mortalidade por esta en-fermidade aumenta até 6,4 vezes.10

Na década de 90, utilizando-se um questionário de ava-liação de quanto a qualidade de vida seria afetada por uma doença, o (Disability Adjusted Life of Years – DALY), o DM apresentava uma taxa de 12 por mil habitantes, ocupando a oitava posição, sendo superada pelo grupo das doenças infecto-parasitárias, neuropsiquiátricas, cardiovasculares, respiratórias crônicas, do aparelho digestivo, neoplasias malignas e doenças musculoesqueléticas,11 verificando-se que o DM, como única patologia, foi comparada a grupos de doenças, e mesmo assim, pode-se notar naquela ocasião, a sua importância.

Com relação aos gastos diretos relacionados ao DM, estes variam de 2,5 e 15% do orçamento anual da saúde de um país, dependendo de sua prevalência e do grau de


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complexidade do tratamento disponível. Para o Brasil, as estimativas oscilam em torno de US$ 3.9 bilhões, em com-paração com 0,8 bilhão para a Argentina e 2 bilhões para o México.12 Analisando o custo ambulatorial por paciente pelo SUS (Sistema único de Saúde Brasileiro) é de apro-ximadamente US$ 2.108 dólares, dos quais US$ 1,335 estão relacionados aos custos diretos.13 Analisando o DM como diagnóstico principal, o custo anual aproximado é de R$ 40,3 milhões, sendo 91% decorrentes de internações hospitalares. Tais valores são provavelmente subestimados, pois é frequente que pacientes atendidos por outras doenças relativas a obesidade também apresentarem diabetes.14 O custo social devido à perda de produtividade, decorrente das limitações na capacidade profissional são difíceis de serem estimados, mas em 2012, as estimativas para os EUA dos custos diretos para o tratamento de DM foram de 176 bilhões de dólares em relação aos 69 bilhões para as despesas da perda de produtividade.15 Comparando-se as estimativas


para 25 países latino americanos, calcula-se que os custos decorrentes da perda de produtividade em virtude do DM, podem ser cinco vezes maiores que os diretos, devido ao acesso limitado à boa assistência à saúde, com elevada inci-dência de complicações, incapacitações e morte prematura.12

Portanto as perspectivas quanto ao desenvolvimento do diabetes em nosso país como no mundo, compõe um cenário bastante desfavorável, pois a prevalência de fatores desencadeadores como obesidade e sedentaris-mo tendem a aumentar, sendo necessárias medidas de orientação populacional para modificação de estilo de vida e de hábitos alimentares.



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DIABETES MELLITUS E DOENÇA CARDIOVASCULAR. PANORAMA DO PROBLEMA NO BRASIL E NO MUNDO

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REVISÃO/REVIEW

RESUMOA doença cardiovascular do paciente com diabetes possui múltiplos mecanismos. As

manifestações clínicas são variadas, sendo particularmente prevalentes a doença macro e microvascular, a insuficiência cardíaca e a insuficiência renal crônica. Os mecanismos manifestam-se de maneira gradual e diversificada, dependendo do grau de controle glicêmico e de outros fatores de risco associados. A disfunção autonômica, alterações metabólicas glicêmicas e lipídicas, ativação do sistema renina angiotensina aldosterona, disfunção endotelial, comprometimento energético, hipertensão arterial, obesidade e au-mento da atividade inflamatória e pró-trombótica têm sido descritos e parecem relacionados ao fenótipo clínico da doença. Uma vez que complicações como doença coronariana, insuficiência cardíaca e renal sejam diagnosticadas, o prognóstico da doença torna-se mais crítico, apesar do notável avanço terapêutico.

Descritores: Dislipidemia; Hipertensão arterial; Disfunção autonômica; Doença macro e microvascular; Insuficiência cardíaca.

ABSTRACTThe cardiovascular disease in diabetics has multiple mechanisms. The clinical manifes-

tations are diverse, with macro and microvascular disease, heart failure and chronic kidney failure being particularly prevalent. The mechanisms appear gradually and are diverse in form, depending on the degree of glycemic control and other associated risk factors. Autonomic dysfunction, glucose and lipid metabolic abnormalities, renin angiotensin system activation, endothelial dysfunction, energetic impairment, arterial hypertension, obesity and increased inflammatory and prothrombotic activity have been described and appear to be related to the clinical phenotype of the disease. When complications such as coronary heart disease, heart failure or kidney failure are diagnosed, the prognosis of the disease becomes more critical, in spite of notable therapeutic advances.

Keywords: Dyslipidemia; Arterial hypertension; Autonomic dysfunction; Macro- and microvascular disease; Heart failure.

Francisco Antonio Helfenstein Fonseca1

Rui Manuel dos Santos Póvoa1

1. Universidade Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brasil

Correspondência:Universidade Federal de Sao Paulo. Rua Loefgren 1350, Vila Clementino, Sao Paulo, SP, [email protected]


DIABETES E LESÃO CARDIOVASCULAR - UMA CONSEQUÊNCIA INEXORÁVEL

DIABETES AND CARDIOVASCULAR INJURY – AN INEXORABLE CONSEQUENCE

INTRODUÇÃODe acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS),

aproximadamente 1 em cada 10 indivíduos em todo o mundo é portador de diabetes, responsável por altas taxas de com-plicações prematuras da doença cardiovascular.1

Em países ricos como os EUA, estima-se que 20% do total de gastos com a saúde decorram do tratamento de pacientes com complicações relacionadas ao diabetes.2 Para os países emergentes, pelo menos 5% do total de gastos com a saúde estão associados ao tratamento de pacientes com diabetes.3 Estes gastos decorrem principalmente de complicações macrovasculares, como doença coronariana, vascular periférica e cerebrovascular.4,5 Associado ou não a estas complicações macrovasculares, a insuficiência cardía-ca constitui outra manifestação da doença cardiovascular altamente prevalente nestes pacientes.6,7

Os mecanismos da doença cardiovascular são múl-tiplos e não decorrem apenas da elevação da glicemia, tornando o controle da doença cardiovascular um grande desafio face a variabilidade das alterações metabólicas e estágio da doença.

BASES FISIOPATOLÓGICAS DA DOENÇA CARDIOVASCULAR

Tem sido reconhecido que os defeitos atrelados à ele-vação glicêmica estão presentes mesmo antes de critérios diagnósticos de diabetes, envolvendo a menor sensibilidade à insulina e progressiva falência de células beta pancreáti-cas.8 Mais recentemente, múltiplos defeitos também têm sido descritos, como a redução do glucagon like peptide 1 (GLP-1), aumento da produção hepática de glicose, aumento da secreção de glucagon pela células alfa-pancreáticas,


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aumento da lipólise, comprometimento de neurotransmisso-res, aumento de reabsorção renal de glicose e redução dos níveis de adiponectina.9-11

Em paralelo, elevação da pressão arterial, obesidade, aumento de marcadores inflamatórios e da trombose, dis-função endotelial, dislipidemia, neuropatia autonômica, comprometimento energético do coração, alterações da complacência vascular e miocárdica estão presentes em muitos pacientes, associando-se à doença aterosclerótica coronariana e extra coronariana, insuficiência renal e insu-ficiência cardíaca.5,6,12,13 (Figura 1)

Hipertensão arterial Existem múltiplos mecanismos relacionados ao aumento

da pressão arterial em pacientes com diabetes, muitas vezes relacionado a progressivo comprometimento da função renal. Neste contexto, estão incluídos a inapropriada ativação do sistema renina angiotensina aldosterona, aumento do tono simpático, aumento da expansão de volume com base na maior reabsorção renal de sódio, vasoconstrição periférica relacionada com aumento nos níveis circulantes de endote-lina-1 e de espécies reativas de oxigênio, aumento de mar-cadores inflamatórios e de produtos finais da glicação, todos estes relacionados com disfunção endotelial e diminuição da complacência vascular.14-17

Obesidade e dislipidemiaAnormalidades lipídicas estão presentes em 85% dos

pacientes com diabetes e parecem muito relacionadas com obesidade, hiperinsulinemia e menor sensibilidade periférica à insulina.18,19 Níveis de LDL-C em pacientes com diabetes são similares aos da população não diabética. Entretanto, este colesterol está habitualmente distribuído em maior número de partículas de LDL, as chamadas LDL pequenas e de maior densidade, relacionadas com maior risco cardiovascular.20

Aumento de triglicérides constitui outra característica marcante do paciente com diabetes. De forma interessante, estudos de base genética mostraram que polimorfismos associados à elevação de triglicérides estão associados de maneira independente ao risco cardiovascular, muito possi-velmente com base no excesso de partículas remanescentes ricas em triglicérides.21-23

Níveis baixos de HDL-C constituem outra alteração lipídica marcante destes pacientes. Embora relacionados do ponto de vista epidemiológico com maior risco cardiovascular, estudos de polimorfismos genéticos relacionados com valores mais elevados de HDL-C e intervenções destinadas ao aumento nos níveis de HDL-C não trouxeram os benefícios esperados, sugerindo que a redução do HDL-C esteja associada a outros mecanismos de risco cardiovascular não eliminada apenas com o aumento per se de conteúdo de colesterol nesta lipoproteína.24

Insuficiência cardíaca e doença renal crônicaA insuficiência cardíaca é causa mais frequente de inter-

nação hospitalar em pacientes com diabetes, particularmente entre aqueles em uso de insulina e portadores de nefropatia crônica, do que a decorrente de acidente vascular cerebral ou doença coronariana.6,25 Uma vez presente, a insuficiência cardíaca se associa a mortalidade 10 vezes maior do que a observada em pacientes com diabetes sem esta condição, com reduzida sobrevida em cinco anos.26-28

A presença de doença renal crônica adiciona outros me-canismos para agravamento da insuficiência cardíaca, como anemia, proteinúria, sobrecarga volumétrica, anormalidades do metabolismo mineral, aumento do estresse oxidativo e da inflamação.29,30 A disfunção ventricular está fortemente asso-ciada com a doença renal crônica. Aproximadamente 3/4 dos pacientes em doença renal avançada iniciando tratamento dialítico possuem hipertrofia ventricular esquerda, 1/3 possui cardiomegalia e 1/6 disfunção ventricular.31

Figura 1. Principais manifestações clínicas da doença cardiovascular do paciente com diabetes e mecanismos relacionados.

Hipertensãoarterial

Disfunção autonômica

Dislipidemia

Insuficiênciacardíaca

Insuficiênciarenal

Inflamação

Disfunção endotelial

Distúrbios doMetabolismo de glicose

Doença cardiovascular

diabética


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Na doença renal crônica, a calcificação vascular e valvar é altamente prevalente, sendo preditores de mortalidade cardiovascular. Esta calcificação vascular se estabelece tanto na íntima como na camada média dos vasos e está relacionada com aumento no produto Ca x P (causado pela hipercalcemia e/ou hiperfosfatemia).32-34

Microangiopatia e miocardiopatiaClassicamente a microangiopatia se refere à doença mi-

crovascular da retina, nefropatia e neuropatia. Entretanto, mais recentemente a doença microvascular tem sido ampliada também para a microangiopatia coronariana. A microangiopatia diabética é caracterizada por crescimento anormal, quebra da barreira endotelial, determinando alterações funcionais e edema de pequenos vasos, determinando comprometimento perfusional de forma independente à doença macrovascular aterosclerótica. A presença de produtos finais da glicação (AGES) que ocorrem devido a hiperglicemia sobre lípides, lipoproteínas e aminoácidos, aumento no estresse oxidativo, maior expressão de receptores Toll like e de marcadores inflamatórios locais contribuem para o comprometimento funcional da microcirculação no coração.35,36

O comprometimento da sinalização celular mediado pela insulina (tanto por sua deficiência como pela menor sensibi-lidade celular), determina comprometimento na produção de óxido nítrico, reduzindo o recrutamento capilar e determinando menor captação de glicose. Além disso, a ativação tecidual do sistema renina angiotensina, contribui para o espessamento cardíaco e progressiva disfunção ventricular.37

Neuropatia autonômica cardíacaAlém de afetar o sistema gênito-urinário, gastrointestinal e

ocular, a neuropatia autonômica também se manifesta na doen-ça cardiovascular. Assim, além de gastroparesia, constipação ou diarreia, disfunção erétil, retenção ou incontinência urinária, a disfunção simpática e parassimpática também determina taquicardia, hipotensão postural e intolerância ao exercício.38 A disfunção cardíaca autonômica atinge aproximadamente

1/3 dos indivíduos com diabetes tipo 2 e parece relacionada com alterações imune-inflamatórias, além de metabólicas.39,40 A primeira alteração decorre de comprometimento parassimpá-tico (nervo vago), determinando maior tono simpático, aumento das concentrações de norepinefrina, promovendo elevação da frequência cardíaca, maior gasto energético, comprometimento barorreflexo e menor variabilidade da frequência cardíaca. Com o tempo também ocorre comprometimento simpático. Todas estas alterações parecem associadas com o tempo de diabetes, controle glicêmico inadequado, incluindo hipo-glicemia, e fatores de risco associados. Além de taquicardia e hipotensão postural, a disfunção autonômica se associa com maior taxa de complicações operatórias e de mortalidade, além de infarto do miocárdio silencioso.41-44 A toxicidade do aumento do tono simpático e maior exposição à catecolaminas, afeta o remodelamento ventricular, promove hipertrofia e contribui para a cardiomiopatia diabética.

CONCLUSÕESDiabetes é uma condição associada à doença cardio-

vascular por múltiplos mecanismos, trazendo um grande desafio para a escolha terapêutica. A doença cardiovascular é progressiva, mas seus mecanismos se modificam com o tempo e o tratamento deve ser individualizado de acordo com a presença de complicações como a insuficiência cardíaca, insuficiência renal e a doença macro e microvascular. Asso-ciado a este processo, inflamação e disfunção autonômica, associadas com as alterações metabólicas glicêmicas, lipí-dicas ou decorrentes de hipertensão arterial, trazem grande complexidade e muitas vezes necessidade de ajustes por equipe multiprofissional.



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150

REVISÃO/REVIEW

RESUMOO diabetes mellitus é uma doença epidêmica. Os adultos portadores de diabetes têm

taxas de doenças cardiovasculares duas a três vezes maiores do que aquelas observadas em adultos não diabéticos. O reconhecimento de que o diabetes é uma doença hetero-gênea em relação ao risco cardiovascular foi fundamental para a identificação correta dos indivíduos sob maior risco, os quais necessitam de tratamento farmacológico mais intensivo, e daqueles cujo risco é menor, em que o uso de medidas não farmacológicas isoladamente em uma fase inicial é opcional. Ferramentas para estratificação de risco mais precisas, uso apropriado de métodos de rastreamento de isquemia no paciente assinto-mático e indicação dos métodos de imagem são brevemente revisados neste capítulo. O tratamento de todos os fatores de risco inclui a moderna abordagem do paciente com diabetes, visando a redução de eventos macro e microvasculares.

Descritores: Diabetes mellitus; Doença da artéria coronariana; Infarto do miocárdio; Acidente vascular cerebral.

ABSTRACTDiabetes mellitus can be considered an epidemic disease. Adults with diabetes have

two to three times higher rates of cardiovascular disease than those observed in non-diabetic adults. The recognition that diabetes is a heterogeneous disease in relation to cardiovas-cular risk was fundamental for the correct identification of individuals at higher risk, who require more intensive pharmacological intervention, and those at lower risk, where the use of non-pharmacological strategies alone in an initial phase is optional. More precise risk stratification tools, the appropriate use of screening methods for tracking ischemia in the asymptomatic patient, and the indication of imaging tests will be summarized in this review. Treatment based on global risk factor control includes the modern approach for the patient with diabetes, aiming at reducing both macro- and microvascular events.

Keywords: Diabetes mellitus; Coronary artery disease; Myocardial infarction; Stroke.

Maria Cristina de Oliveira Izar1

Ana Paula Marte Chacra2

Hermes Toros Xavier2

1. Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de Sao Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, SP, Brasil.2. Instituto do Coracao, Faculdade de Medicina da USP (InCor), Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Rua Loefgren, 1350, Vila Clementino, Sao Paulo, SP, Brasil. 04040-001. [email protected]@cardiol.br


IMPORTÂNCIA DO DIABETES MELLITUS NA ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DE DOENÇA ARTERIAL

CORONÁRIA E RISCO CARDIOVASCULAR GLOBAL

IMPORTANCE OF DIABETES MELLITUS IN THE RISK STRATIFICATION OF CORONARY ARTERIAL DISEASE AND GLOBAL CARDIOVASCULAR RISK

INTRODUÇÃOO diabete mellitus é uma doença epidêmica e adultos

portadores de diabetes têm historicamente, taxas de doen-ças cardiovasculares que são duas a três vezes as taxas observadas em adultos não diabéticos.1

O risco de eventos cardiovasculares aumenta conti-nuamente com o aumento da glicemia em jejum, mesmo antes do diagnóstico de diabetes.2,3 Os poucos países na América do Norte, Escandinávia e do Reino Unido que estudaram as tendências na incidência de eventos cardio-vasculares, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou mortalidade cardiovascular, relata-ram grandes reduções nos últimos 20 anos entre pessoas

com diabetes tipo 1 e tipo 2,4 embora a redução tenha sido menor do que a que ocorreu entre os não-diabéticos. Essa redução tem sido atribuída à redução na prevalência de tabagismo, melhor manejo do diabetes e dos fatores de risco cardiovasculares associados.

O reconhecimento de que o diabetes é uma doença heterogênea com relação ao risco cardiovascular foi fun-damental. Tem sido demonstrado que nem todos os pa-cientes diabéticos pertencem a categorias de risco alto ou muito alto, com um percentual considerável composto por pacientes jovens, sem fatores de risco clássicos e que podem ser classificados adequadamente em categorias de risco intermediário, ou mesmo em baixo risco cardiovascu-lar. Assim, é importante identificar aqueles de maior risco,


151

que necessitem tratamento farmacológico mais intensivo e aqueles cujo risco é menor, podendo-se utilizar medidas não-farmacológicas isoladamente numa fase inicial.

Importantes estudos tanto na área de prevenção car-diovascular, como de tratamento no paciente com diabetes contribuíram para a evolução da abordagem do paciente com diabetes na prevenção primária e secundária.5 Ferra-mentas para estratificação de risco mais precisas, novas classes de fármacos hipolipemiantes e de drogas anti-hi-perglicemiantes que conferem segurança e até mesmo proteção cardiovascular, algumas delas demonstrando redução na mortalidade, fazem parte da nova abordagem ao paciente com diabetes.

As Sociedades Brasileira de Diabetes (SBD), Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) e a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabolismo (SBEM) constituíram um painel de especialistas formado por cardiologistas e endocrinolo-gistas para revisar as melhores evidências disponíveis e para elaborar uma diretriz contendo recomendações práticas para a estratificação de risco e prevenção da doença cardiovascular no DM. As principais inovações incluíram considerações sobre o impacto da terapêutica hipolipemiante e anti-hiperglicemian-te no risco cardiovascular, uma abordagem prática baseada em fatores de risco para orientar o uso das estatinas, incluindo novas definições das metas do LDL-colesterol e colesterol não-HDL, e uma abordagem baseada em evidências para avaliar a isquemia miocárdica silenciosa e a aterosclerose subclínica em pacientes com diabetes. O posicionamento conjunto dessas sociedades sobre diabetes e prevenção cardiovascular revisou as melhores evidências atualmente disponíveis e propôs uma abordagem prática baseada em risco, para a estratificação do risco e o tratamento de pa-cientes com diabetes.6

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR

Os pacientes com diabetes tipo 1 e 2 são divididos em quatro grandes categorias de risco cardiovascular: Baixo, Intermediário, Alto e Muito Alto (Tabela 1) com base na ida-de, presença de estratificadores de risco (ER) (Tabela 2), doença aterosclerótica subclínica (DASC), (Tabela 3) ou doença aterosclerótica clínica (DACL). (Tabela 4) A taxa de eventos cardiovasculares em 10 anos para os Riscos Baixo, Intermediário, Alto e Muito Alto é estimada em: <10%, 10-20%, 20-30% e >30%, respectivamente. (Tabela 1)6

Tabela 1 - Categorias de risco cardiovascular em pacientes com diabetes.

Categoria de Risco

Taxa de evento DAC em 10 anos (%) Idade Condição

Baixo <10Homem <38 anos Sem estratificadores de risco (ER)a

Sem doença aterosclerótica subclínica (DASC)b

Sem doença aterosclerótica clínica (DACL)c

Mulher <46 anos7

Intermediário 10-20Homem 38-49 anosMulher 46-56 anos

Alto 20-30

Homem > 49 anos ou qualquer idade se ER ou DASC

Estratificadores de risco (ER)a

Doença aterosclerótica subclínica (DASC)b

Sem doença aterosclerótica clínica (DACL)cMulher > 56 anos ou qualquer idade se ER ou DASC

Muito Alto >30 Qualquer idade se DACL Doença aterosclerótica clínica (DACL)c

DAC: doença arterial coronária; a Estratificadores de risco (Tabela 2); b Doença aterosclerótica subclínica (Tabela 3); c Doença aterosclerótica clínica (Tabela 4). Adaptado de Faludi et al.6

Tabela 2. Estratificadores de risco (ER) no paciente com diabe-tes melito.

Idade >49 anos para homens ou >56 anos para mulheres7

aDuração do diabetes superior a 10 anos8

bHistória familiar de doença arterial coronária prematura9

cPresença de síndrome metabólica definida pelo IDF10

Hipertensão arterial tratada ou não tratada11

dTabagismo vigente12

Taxa de filtração glomerular estimada abaixo de60 mL/min/1,73 m2 13

Albuminúria acima de 30 mg/g de creatinina14

Neuropatia autonômica15

Retinopatia diabética16,17 aVálido para pacientes com início do diabetes após os 18 anos de idade;b História fa-miliar de doença coronária prematura é definida pela presença de eventos coronários em parentes de primeiro grau (pai, mãe ou irmãos) antes dos 55 anos de idade para homens ou 65 anos para mulheres; c A definição da International Diabetes Federation (IDF) de síndrome metabólica consiste em: circunferência abdominal ≥94 cm para homens e ≥ 80cm para mulheres, e dois ou mais dos seguintes critérios; (1) trigli-cerídeos ≥150 mg/dL para homens e mulheres; (2) HDL-c <40 mg/dL em homens e <50 mg/dL em mulheres; (3) pressão arterial ≥130/85 mmHg ou tratamento para hipertensão; e (4) glicemia em jejum ≥110 mg/ dL;d O tabagismo vigente é definido quando o último episódio ocorreu em menos de 1 ano antes do momento da estratifi-cação. Adaptado de Faludi et al.6

Tabela 3. Doença aterosclerótica subclínica (DASC).aEscore de cálcio arterial coronário (CAC) >10 U AgatstonPlaca carotídea (espessura íntima-média >1,5 mm)18

bAngiotomografia coronária computadorizada (ATCC) compresença de placa19

Índice de tornozelo-braquial <0,920

cAneurisma da aorta abdominal (AAA)21-25

a Quando disponível, a mensuração da CAC deve ser a modalidade preferida; b ATCC não deve ser realizado rotineiramente em pacientes assintomáticos; c Pacientes por-tadores de AAA estão em risco elevado de morbidade e mortalidade cardiovascular pela presença de fatores de risco habituais e comorbidades associadas ao aneuris-ma. Adaptado de Faludi et al.6

Tabela 4. Doença aterosclerótica clínica (DACL).

Síndrome coronariana agudaInfarto agudo do miocárdio ou angina instávelAngina estável ou antecedente de infarto agudo do miocárdio Acidente vascular encefálico atero-trombótico ou ataqueisquêmico transitórioRevascularização coronariana, carotídea ou periférica.Insuficiência vascular periférica ou amputação de membrosDoença aterosclerótica grave (estenose >50%) em qualquerterritório vascular

Adaptado de Faludi et al.6


IMPORTÂNCIA DO DIABETES MELLITUS NA ESTRATIFICAÇÃO DO RISCO DE DOENÇA ARTERIAL CORONÁRIA E RISCO CARDIOVASCULAR GLOBAL

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Riscos Baixo e Intermediário As categorias de Risco Baixo e Intermediário são basea-

das apenas na idade e nos ER (Tabela 2). A DASC (Tabela 3) e a DACL (Tabela 4) não estão presentes nesses grupos de risco. Em estudo de coorte retrospectivo na população de Ontário, 379.003 indivíduos com diabetes foram incluídos e acompanhados por uma média de oito anos, até a ocorrên-cia do primeiro infarto do miocárdio ou morte por todas as causas.7 Observou-se que a transição do Risco Baixo para o Intermediário ocorreu aos 38 para homens e aos 46 anos para as mulheres. Já a transição do Risco Intermediário para o Alto Risco ocorreu nas idades de 49 e 56 anos, respec-tivamente, para homens e mulheres.7 Portanto, os pacientes com diabetes sem doença cardiovascular clínica ou subclínica e sem ER são considerados como de Risco Intermediário, quando as idades estão entre 38- 49 anos (nos homens), ou 46-56 anos (nas mulheres) e, de Baixo Risco se forem mais jovens, na ausência de ER, DASC ou DACL.7

Alto Risco O grupo de pacientes com diabetes de Alto Risco é

definido pela presença, em qualquer idade, de pelo menos um ER (Tabela 2) ou um indicador de DASC, (Tabela 3) na ausência de DACL. (Tabela 4) Na ausência dessas condições, um paciente com diabetes também é considerado de Alto Risco quando a idade é superior a 49 anos em homens ou superior a 56 anos em mulheres.7

Muito Alto Risco O grupo estratificado como de Muito Alto Risco inclui

pacientes que, em qualquer idade, possuem DACL conforme definido na Tabela 4.

Escolha dos estratificadores de risco no paciente com diabete mellitus

A escolha de estratificadores de risco foi definida com base em estudos que demonstraram seu impacto na ocorrên-cia de doenças cardiovasculares no paciente com diabetes. A idade > 49 anos no homem e > 56 anos na mulher foi definida com base num estudo de coorte retrospectivo de base populacional, realizado na cidade de Ontario, Cana-dá, com 379.000 participantes com diabetes e 9.018.082 não portadores de diabetes, seguidos de 1994 a 2000 para avaliação de eventos cardiovasculares. A transição para a categoria de Alto Risco ocorreu mais precocemente em homens e mulheres com diabetes quando comparado aos indivíduos não-diabéticos (diferença média de 14,6 anos).7

Para o desfecho infarto agudo do miocárdio, AVC ou morte por qualquer causa, homens e mulheres com dia-betes passaram para a categoria de Alto Risco aos 47,9 e 54,3 anos, respectivamente. Quando a definição de doença cardiovascular (DCV) foi mais abrangente, incluindo também revascularização coronária ou carotídea, as idades para a transição para a categoria de alto risco foram, respectiva-mente, 41,3 e 47,7 anos para homens e mulheres.7 O estudo concluiu que o diabetes confere um risco equivalente a 15 anos adicionais de idade. No entanto, em geral, pessoas mais jovens com diabetes (com 40 anos ou menos) não pa-recem estar sob um Alto Risco de eventos cardiovasculares.

A idade deve ser levada em conta como alvo para a redução do risco cardiovascular.

O impacto da idade do aparecimento do diabetes e de sua duração foram avaliados em um estudo prospectivo. Foram incluídos 4.045 participantes homens de 60-79 anos. Tanto o diabetes de início precoce, como tardio, foram associados com um risco significantemente maior de eventos cardio-vasculares e mortalidade por todas as causas comparado aos homens não-diabéticos sem doença cardiovascular prévia, mesmo ajustado para fatores de risco convencionais e novos marcadores de risco (proteína C-reativa, fator de Von Willebrand e disfunção renal). Apenas os homens com diabetes de início precoce (associados com uma duração da doença maior do que 16,7 anos) apresentaram risco semelhante àqueles com infarto prévio e sem diabetes. Os autores concluíram que tanto o diabetes de início precoce como tardio estão associados a risco aumentado de even-tos cardiovasculares maiores e mortalidade, mas apenas naqueles com início precoce do diabetes (e associados a uma duração da doença maior que 10 anos) parecem se comportar como equivalentes de risco cardiovascular.8

Já o antecedente familiar de doença arterial coronária (DAC)9 foi avaliado numa coorte prospectiva de mulheres diabéticas na pós-menopausa e sem doença vascular no período basal. A história familiar foi definida como um infarto num parente de primeiro grau. A doença coronária incidente foi definida como infarto não-fatal, revascularização coronária ou morte coronária. Num seguimento de 7,3 (±1,8) anos, 14,3% dos participantes apresentaram um evento coronário. O risco de um evento coronário foi 50% maior (HR = 1,50, IC 95%: 1,20 –1,87, p = 0,0003) naqueles com história familiar positiva de infarto do miocárdio em pelo menos um parente de primeiro grau e, 79% maior (HR = 1,79, IC 95%: 1,36 – 2,35, p < 0,0001) se dois parentes de primeiro grau tiveram um infarto do miocárdio, comparados a participantes sem história familiar de infarto do miocárdio, após ajustes para outras co-variáveis. O risco de doença coronária aumentou com a pressão sistólica (HR = 1,01, IC 95% CI: 1,003–1,02, p = 0,001), mas diminuiu com a elevação da pressão dias-tólica (HR = 0,98, IC 95%: 0,97–0,999, p = 0,005) e com a prática de atividade física por duas ou mais vezes por semana (HR = 0,70, IC 95%: 0,52–0,93, p = 0,02). Os resultados sugeriram que a história familiar de infarto do miocárdio é preditora de doença coronária em mulheres com diabetes na pós-menopausa.

Uma metanálise de 87 estudos prospectivos incluindo 951.083 participantes, onde foram avaliados a presença de síndrome metabólica segundo as definições do NCEP III ou do rNCEP e o risco de doenças cardiovasculares, concluiu que a presença de síndrome metabólica se associou a um aumento de duas vezes no risco de eventos cardiovasculares e de 1,5 vezes na mortalidade por todas as causas.10

A hipertensão arterial é a condição mais comumente encontrada na prevenção primária e associa-se ao infarto do miocárdio, AVC, insuficiência renal e morte, se não for detectada precocemente e tratada apropriadamente. Sua ocorrência em diabéticos é associada com risco aumentado de eventos cardiovasculares. Recentes diretrizes internacio-nais modificaram os valores categorizados como pressão arterial normal (<120 / < 80 mmHg), pressão arterial elevada


153


(120-129 / < 80 mmHg), hipertensão arterial estágio 1 (130-139 ou 80-89 mmHg) e hipertensão arterial estágio 2 (> 140 / > 90 mmHg) (11). A terapia farmacológica nestes pacientes deve ser iniciada se a pressão arterial for > 130/80 mmHg e o alvo a ser alcançado é de < 130/80 mmHg. Estas re-comendações se aplicam à maioria das condições, incluindo os pacientes com diabetes, bem como naqueles não diabéticos.11

Poucos estudos epidemiológicos investigaram a importân-cia de fatores de risco cardiovasculares no risco de eventos coronários em ambos os sexos. Em particular, não é claro se o tabagismo se associa ao maior risco de doença arterial coronária em homens e mulheres. As associações entre fumo, lípides séricos, pressão arterial e infarto do miocárdio foram examinadas num estudo prospectivo de base populacional com 11.843 homens e mulheres com idades entre 35 e 52 anos no período basal. Num seguimento de 12 anos, ocorreram 495 casos de infarto do miocárdio em homens e 103 em mulheres. A incidência de infarto do miocárdio foi 4,6 vezes maior em homens, mas aumentou seis vezes em mulheres e três vezes em homens que fumassem pelo menos 20 cigarros por dia, comparado aos não fumantes. A taxa de eventos em mulheres consideradas fumantes pesadas, excedeu a taxa de eventos em homens que nunca fumaram. Em análise multivariada o tabagismo foi identificado como um fator de risco ainda maior nas mulheres (risco relativo, 3,3; IC 95%, 2,1 – 5,1) do que nos homens (risco relativo, 1,9; IC 95%, 1,6 – 2,3). Entre aqueles com idade abaixo de 45 anos no período basal, as diferenças entre os sexos relacionadas ao tabagismo foram maiores (nas mulheres: risco relativo, 7,1; IC 95%, 2,6 – 19,1; em homens: risco relativo, 2,3; IC 95%, 1,6 – 3,2). O colesterol total, HDL colesterol e a pressão sistólica foram também altamente pre-ditores de eventos em ambos os sexos.12

Existe considerável controvérsia sobre o uso da taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) e albuminúria para de-finir doença renal crônica (DRC) e classificá-la em estágios. Uma metanálise foi realizada para verificar as associações combinadas e independentes entre a eTFG e albuminúria com mortalidade.13 Dados sobre mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em estudos com mais de 1.000 participantes e contendo informações basais sobre eTFG e concentrações de albumina urinária foram selecionados. Modelos de regressão foram utilizados para estimar a razão de risco para mortalidade global e cardiovascular associadas à eTFG e albuminúria, ajustadas para possíveis fatores con-fundidores. Observou-se que a eTFG < 60 mL/min/1,73 m2

e a relação albumina/creatinina de 1,1 mg/mmol (10 mg/g) ou maior foram preditores independentes do risco de morte na população geral. O estudo avaliou dados quantitativos de ambas medidas de função renal para avaliar o risco e a definição de estágios de doença renal crônica.13 Em uma análise do estudo HOPE,14 o grau de albuminúria foi um fator de risco para eventos cardiovasculares em indivíduos com ou sem diabetes; o risco aumenta com o aumento da relação albumina/creatinina, começando com níveis bem abaixo do limiar para microalbuminúria. Assim, a pesquisa de albuminúria identifica indivíduos sob risco de eventos cardiovasculares.

No estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), a presença de neuropatia autonômica cardíaca (NAC) foi avaliada como preditora de mortalidade. Num seguimento de 3,5 anos, ocorreram 329 mortes por

todas as causas. Na análise ajustada, os participantes que apresentavam NAC tiveram 1,55-2,14 vezes mais chance de morrer do que os participantes sem NAC, dependendo da definição utilizada para NAC (p < 0,02 para todos). O efeito da alocação para o tratamento intensivo na mortalidade total e cardiovascular foi semelhante entre os participantes com ou sem a presença de NAC no período basal.15 No mesmo estudo,16 tanto a gravidade da retinopatia, como sua progressão foram determinantes da incidência de eventos cardiovasculares. A retina pode fornecer um índice anatômico dos efeitos de fatores metabólicos e hemodinâmicos nos desfechos cardiovasculares futuros. Metanálise de estudos observacionais17demonstrou que a presença de retinopatia diabética (RD) se associou com um risco aumentado de mortalidade por todas as causas e eventos cardiovasculares tanto no diabetes tipo 1, como no tipo 2.

A utilidade dos marcadores da presença de placa ca-rotídea, tais como a soma da espessura da placa (PS) ou a medida máxima da espessura da placa (P-max), combina-das à espessura médio-intimal da artéria carótida comum (cIMT) foram investigadas em pacientes diabéticos tipo 2 sem doença cardiovascular prévia na predição do risco de doença arterial coronária.18 Embora P-max e PS nas artérias carótidas tenham se mostrado marcadores úteis na detecção de doença coronária, a combinação dessas medidas com o cIMT proporciona um método de rastreamento muito superior na detecção de doença arterial coronária em indivíduos com diabetes assintomáticos.

Em indivíduos com diabetes assintomáticos, a avaliação de doença arterial coronária pela tomografia de coronárias confere predição de risco incremental, melhor discriminação e capacidade de reclassificação por paciente, por vaso e por segmento de vaso acometido.19

Com relação ao índice tornozelo-braquial (ITB), valores baixos de ITB foram independentemente associados com alto risco de mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular em pacientes chineses com diabetes tipo 2. O ITB pode ser considerado uma ferramenta ideal para predi-ção de mortalidade em pacientes com diabetes. 20 Da mesma forma, a presença de aneurisma de aorta abdominal em paciente com diabetes confere risco aumentado de eventos cardiovasculares.21-25

METAS TERAPÊUTICAS NA DISLIPIDEMIA DO PACIENTE COM DIABETES

Após estratificado o risco cardiovascular no paciente com diabetes, impõe-se a definição de metas terapêuticas e a utilização de estatinas como primeira escolha na abordagem da dislipidemia nesses pacientes.

Alvos terapêuticos para o LDL-c e não-HDL-cOs alvos terapêuticos para o LDL-colesterol (meta pri-

mária) e o não-HDL-colesterol (meta secundária) são apre-sentados na Tabela 5.

Utilização de doses apropriadas de estatinas para alcance das metas preconizadas

A utilização de estatinas em doses apropriadas para alcance das metas preconizadas é apresentada na Tabela 6.


154

Recomendação de estatinas de acordo com o risco cardiovascular no paciente com diabetes

A recomendação de estatinas de acordo com o risco cardio-vascular no paciente com diabetes é apresentada na Tabela 7.

Doença renal crônica dialíticaPela falta de evidências de benefício do tratamento hi-

polipemiante com estatinas em pacientes com insuficiência renal crônica em fase dialítica, recomenda-se que pacientes com diabetes e insuficiência renal crônica em diálise, sem DACL, (Tabela 4) NÃO iniciem o uso de estatinas. Seu uso pode se associar a maior risco de AVC [III, A]. No entanto, em pacientes com insuficiência renal crônica já em terapia com estatinas antes do início da diálise, a retirada da estatina não é recomendada.28,29

Insuficiência cardíacaEm pacientes portadores de diabetes e insuficiência

cardíaca classe III-IV, o início da terapia com estatina não é recomendado por não haver evidência clara de benefício neste grupo de pacientes [III, A].6

HipertrigliceridemiaNo paciente com diabetes e hipertrigliceridemia leve a

moderada (TG 150-400 mg/dL), a combinação de estatina e fibrato geralmente não é recomendada para redução do risco cardiovascular. No entanto, na situação específica de um paciente com triglicerídeos >204 mg/dL e HDL-c <34 mg/dL, a combinação de fenofibrato e estatina pode ser considerada quando as modificações do estilo de vida falharam [IIa, B].30

ATEROSCLEROSE SUBCLÍNICA NO PACIENTE DIABÉTICO

O paciente com diabetes mellitus (DM) apresenta risco cardiovascular heterogênio, resultante de características clínicas, alterações metabólicas e interação entre fatores de risco tradicionais, predisposição genética e fatores ambien-tais. A presença de um gradiente de risco individual, traduz a complexidade e dificuldade da estratificação de risco nessa população, que às vezes chega a ser um desafio, mas fun-damental para o entendimento das relações que o paciente estabelece com a doença.

Considerações sobre a utilização dos escores de risco nos pacientes com diabetes

O método para avaliação do risco de doença coroná-ria em pacientes diabéticos, assintomáticos e de preven-ção primária, se fundamenta em escores clínicos como o escore de risco de Framingham (ERF) ou UKPDS, dentre outros, baseado em fatores de risco tradicionais.31 O ERF, por exemplo, utiliza idade, sexo, pressão arterial, colesterol total, HDL e presença de diabetes mellitus para o cálculo do risco de infarto ou morte por DAC em 10 anos.32 Apesar de útil, seu valor preditivo é modesto quando avaliado pela estatística C (0,70-0,75). Um escore de risco deve discriminar os pacientes que no futuro terão ou não algum desfecho. A análise discriminatória é mensurada pela área abaixo da curva ROC, também chamada de área sob a curva (AUC), quando se fala em prognóstico.33 Pelo baixo desempenho dos vários marcadores de risco em aumentarem a AUC, isto é, de conferirem um poder de discriminação maior entre os que terão ou não um evento, outras abordagens analisaram a capacidade preditiva de um marcador, como a reclassi-ficação. A reclassificação avalia a capacidade de um novo

Tabela 7. Recomendação para o tratamento com estatina de acordo com a categoria de risco cardiovascular em diabetes.

Categoria do Risco Tratamento com estatina

Baixo Risco Opcionala

Risco Intermediário Recomendado

Risco Alto Altamente recomendado

Risco Muito Alto ObrigatórioaOpcional significa que as medidas não farmacológicas (estilo de vida) são aceitáveis, desde que seja atingido e mantido um alvo LDL-c <100 mg/dL. Para pacientes com LDL-c >160 mg/dL as estatinas são aconselháveis em qualquer categoria de risco. Adaptado de Faludi et al.6

Tabela 5. Alvos de LDL-colesterol e não-HDL-colesterol em pa-cientes com diabetes de acordo com o risco cardiovascular.

Nível de Risco Sem estatina Em tratamento com estatina

% redução LDL-c (mg/dL)não-HDL-c

(mg/dL)

Baixo 30-50 <100 <130

Intermediário 30-50 <100 <130

Alto >50 <70 <100

Muito Alto >50 <50 <80Adaptado de Faludi et al.6

Tabela 6. Média da porcentagem esperada de redução do LDL-c com uso de estatina.

Estatina(em mg)

Média esperada de redução do LDL-c (%)



<30 30–50 ≥50

Sinvastatina 10 20–40 40 + ezetimiba

Pravastatina 10–20 40–80 –

Fluvastatina 20–40 80 –

Atorvastatina – 10–20 40–80

Rosuvastatina – 5–10 20–40

Pitavastatina 1 2–4 –

Lovastatina 20 40 –Adaptado de Faludi et al.6

SITUAÇÕES ESPECIAIS

Hipercolesterolemia familiar (HF)Recomenda-se que pacientes portadores de diabetes e

LDL-c >190 mg/dL sejam investigados para hipercolestero-lemia familiar (HF). [I, C].6

O diagnóstico de HF em pacientes com diabetes deve ser sempre considerado e investigado quando as concentrações de LDL-c estejam acima de 190 mg/dL. Concentrações de LDL-c >250 mg/dL em paciente com idade igual ou superior a 30 anos, LDL-c >220 mg/dL em pacientes com idade entre 20-29 anos e LDL-c >190 mg/dL em pacientes menores de 20 anos indicam aproximadamente 80% de probabilidade de HF no cenário da triagem da população geral.26,27


155

teste quando adicionado a um modelo, redistribuir o sujeito para uma categoria de risco maior ou menor.34

Os escores de previsão de risco estabelecem em qual categoria de risco o paciente se encontra, além de informar sobre prognóstico, bem como riscos e benefícios de trata-mentos preventivos individuais. Por esta razão, a estimativa precisa do risco é importante.

As equações multivariadas disponíveis para mensuração do risco cardiovascular, em indivíduos diabéticos, foram derivadas da população em geral ou de populações com diabetes, e têm sido utilizadas em várias coortes. No estudo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Prete-rax and Diamicron-MR Controlled Evaluation), os pacientes foram estratificados por meio das equações de risco de Framingham e UK (UKPDS). Quando comparadas, essas equações superestimaram o risco na população diabética, além de apresentarem limitado poder de discriminação entre indivíduos de Alto e Baixo Risco. Esse é um dos exemplos que confirma a dificuldade de se estratificar o risco por meio de escores clínicos, já que a maioria dos eventos coronários continua a ocorrer em pacientes considerados de Risco Baixo ou intermediário.35 A limitação dos escores clínicos de risco decorre da própria fisiopatologia da aterosclerose. Estudos de randomização Mendeliana, estudos de coor-te longitudinais com populações jovens, além de estudos de autópsias, demonstraram que a exposição ao risco de aterosclerose ocorre precocemente, varia de intensidade ao longo da vida e inclui fatores genéticos e ambientais não contabilizados. Uma medida única dos fatores de risco tradicionais, no indivíduo adulto, não consegue quantificar a exposição ao risco dependente do tempo. O risco de doença cardiovascular seria expresso de forma mais precisa, em função da exposição cumulativa a todos esses determinantes de risco, durante a vida.36

Novos biomarcadoresO uso de novos biomarcadores pode identificar outras vias

fisiopatológicas, como a proteína C-reativa de alta sensibilida-de (hsCRP) e a presença de inflamação na etiopatogenia da aterosclerose. Entretanto, esses biomarcadores são pouco específicos, pois se alteram em várias condições inflamatórias, além da variabilidade de mensuração e capacidade modesta em refletir a exposição acumulada ao risco. Os mesmos acrescentam pouco ao ERF em relação à estratificação de risco.36 O Emerging Risk Factors Collaboration avaliou 250.000 indivíduos, nos quais se adicionou a medida da PCR-us ao ERF. Observou-se melhora modesta na reclassificação do risco de apenas 1,5%, o que significa ser necessário dosar a PCR-us em 500 indivíduos de Risco Intermediário, para se prevenir um evento cardiovascular em 10 anos, o que é pouco custo-efetivo.37

Aterosclerose subclínicaOutra alternativa para melhorar a previsão de risco en-

volve o uso de imagens, que medem diretamente a carga de aterosclerose. A calcificação arterial coronária faz parte do desenvolvimento de aterosclerose, ocorrendo quase que exclusivamente em artérias ateroscleróticas, sendo ausentes nas paredes normais dos vasos.38 O escore de cálcio coronário (CAC) é determinado por tomografia computadorizada de feixe

de elétrons (EBCT) e multi-detector (MDCT).39 As imagens da carga de placa aterosclerótica personalizam a avaliação de risco, integrando o efeito cumulativo entre determinantes de risco genéticos ou epigenéticos, com fatores de risco men-suráveis (pressão sanguínea e níveis séricos de colesterol) e não mensuráveis (poluição do ar e fumo passivo), visualizando diretamente o leito vascular. A aterosclerose avaliada por meio de métodos de imagem, pode reduzir imprecisões na quantificação da exposição ao risco, que às vezes têm início em estágios bem precoces. A visualização direta do leito vascular permite aos clínicos identificar indivíduos que, por razões pouco claras, não desenvolvem aterosclerose, apesar do risco aparentemente significativo, bem como indivíduos que na ausência de fatores de risco, desenvolvem doença aterosclerótica. O escore de cálcio tem uma forte correlação com a carga aterosclerótica coronária total, sendo um preditor independente de risco de doenças cardiovasculares.40,41

Heterogeneidade do risco: fatores de risco tradicionais versus aterosclerose subclínica

Mesmo na presença de uma relação direta entre o risco predito pelo ERF, de acordo com o número de fatores de risco e a gravidade da CAC, a distribuição desta dentro dos grupos estratificados pelos fatores de risco é heterogênea.42 A carga de placa aterosclerótica não é um achado obrigatório em pacientes mais velhos ou com muitos fatores de risco.43-46 Da mesma forma, pacientes jovens, com zero ou um fator de risco, podem ter uma carga aumentada de placa de aterosclerose. Esse fenômeno foi demonstrado no estudo observacional com aproximadamente 44.000 indivíduos as-sintomáticos e sem doença coronária prévia, submetidos à CAC e acompanhados por um período médio de cinco anos. Entre os indivíduos com zero fator de risco, 53% apresenta-ram CAC diferente de zero e, quando ajustados para idade e sexo, o aumento da calcificação esteve associado a um risco de mortalidade total de três a 18 vezes. A presença de CAC acima de 400 se associou com aumento significativo de mortalidade no grupo com zero fator de risco, principalmente quando comparada ao grupo com três ou mais fatores de risco e com CAC zero. Esse estudo demonstrou que valores de CAC a partir de 100 foram considerados marcadores de mortalidade, em todos os grupos estratificados pelo número de fatores de risco (Figura 1). Tais descobertas desafiam o uso exclusivo de algoritmos tradicionais para avaliação de risco, à medida em que a intensidade das medidas terapêuticas preventivas são determinadas pelo risco dos pacientes.45,46

Embora o diabetes mellitus seja reconhecido como um importante fator de risco para doença arterial coronária (DAC), se ele confere um risco similar de doença coronária quando comparado a pacientes com histórico prévio de infarto do miocárdio, continua controverso. Estudos prévios mostraram que o risco de DAC é equivalente entre pacientes com dia-betes livres de DAC, e indivíduos com infarto do miocárdio prévio e sem diabetes.47,48 No entanto, em meta-análise de 13 estudos, incluindo 45.108 pacientes, observou-se que a pre-sença de diabetes não era um equivalente de risco de doença coronária. Pacientes diabéticos, sem história de infarto do miocárdio, tinham um risco 43% menor de doença coronária se comparados a pacientes não-diabéticos, com infarto do miocárdio prévio.49 Recentemente, estudo prospectivo que



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seguiu 1.586.061 adultos, durante 10 anos, observou que o risco de novos eventos coronários foi menor nos pacientes com diabetes e sem DAC prévia comparado aos pacientes com DAC e sem diabetes.50

A heterogeneidade no risco dos pacientes com diabetes é relacionada às diferenças nas características clínicas próprias da doença, que incluem idade de início, duração e gravidade do diabetes medidas pela glicemia de jejum, além do risco cardiometabólico concomitante. Nos últimos anos, apesar da evolução na terapêutica, há um excesso de mortalidade cardiovascular no diabetes tipo 2. Subgrupos de pacientes com risco relativamente baixo, podem estar sendo excessiva-mente tratados, enquanto outros com risco alto, necessitam de modificações mais intensas dos fatores de risco. Essas diferenças traduzem a variabilidade da carga de placa da aterosclerose subclínica nessa população.6

Métodos para avaliação da aterosclerose subclínica no diabetes mellitus

A função endotelial, reatividade microvascular, medida da espessura íntima-média (EIM carotídea) e medida da calcifi-cação coronariana são alguns dos marcadores que já podem estar alterados mesmo em pacientes com diagnóstico recente de diabetes mellitus. Como estão presentes desde as fases iniciais da lesão aterosclerótica, podem ser considerados mar-cadores precoces de aterosclerose subclínica. A estratificação do risco cardiovascular com esses marcadores visa melhorar a predição do risco. Algumas das técnicas que são utilizadas para detecção precoce de aterosclerose subclínica: escore de cálcio coronário e avaliação da espessura íntima-média (EIM).6

Prevalência da CAC e associação com fatores de risco no diabetes

A prevalência de calcificação coronária (CAC) em pa-cientes diabéticos assintomáticos, sem DAC prévia, foi maior quando comparada a não diabéticos, bem como os preditores de risco associados à CAC.51 Nas populaçoes de não-diabéti-cos, observou-se associação dos fatores de risco tradicionais em grupos jovens e mais velhos com a CAC, que aumentou

proporcionalmente ao numero de fatores de risco presentes.51 A presença de CAC também se associou à concentração de apoB sérica em homens assintomáticos.52 Além disso, a CAC se correlacionou à adiposidade intra-abdominal e medidas de resistência insulínica.53 Não foi demonstrado associação entre CAC e PCR-us.54

Em três coortes de indivíduos do sexo masculino e femi-nino, com diabetes tipo 2, de etnias distintas, uma dos EUA55 e duas do Reino Unido,56,57 fatores de risco cardiovasculares incluindo idade, sexo masculino e PA sistólica se correlacio-naram com a CAC, exceto tabagismo. Lipoproteínas ricas em triglicérides se correlacionaram de forma independente e significativa com a CAC.55 Em duas dessas coortes, a pre-sença de CAC se associou à terapia com estatinas.56,57 A CAC também esteve associada à relação cintura-quadril,56 mas foi ausente em relação a HbA1c e grau de microalbuminúria.56,57

Em relação aos novos biomarcadores, o marcador infla-matório interleucina (IL) -6, mas não a PCR us 58 e a presença e extensão da retinopatia diabética foram relacionadas à CAC.59

Escore de cálcio coronário e a predição de eventos cardiovasculares no DM2

Determinada a prevalência de CAC e sua associação com fatores de risco, estudos avaliaram a adição da CAC aos modelos de predição de risco. No Estudo MESA (Multi-Etnic Atherosclerosis Study) fatores de risco e escore de cálcio foram avaliados em 8722 homens e mulheres, incluindo brancos, negros, hispânicos e chineses, seguidos por 3,8 anos. As áreas sob a curva ROC foram maiores quando o escore de cálcio foi adicionado a fatores de risco clássicos. A presença de CAC foi fortemente preditora de DAC, independente dos fatores de risco clássicos, para todos os grupos étnicos incluídos no estudo. Nos subgrupos de diabéticos, quanto maior a CAC, maior o risco de eventos cardiovasculares.42

O estudo PREDICT (Patients With Renal Impairment And Diabetes Undergoing Computed Tomography) avaliou prospectivamente o valor preditivo da CAC para eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2.60 O estudo seguiu 589 pacientes com diabetes, sem doença cardiovascular prévia, idade média de 63,1 anos, durante quatro anos (Figura 2). Quanto maior o escore de cálcio coronário, maior o risco de eventos cardiovasculares. Um

Figura 1. Associação da calcificação coronária e fatores de risco tradicionais na predição do risco de mortalidade por todas as causas em indivíduos assintomáticos.

Modificado de Nasir et al.42 Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5:467-473.

CAC=0 CAC 1-100 CAC 101-400 CAC>400

0 RF

25

20

15

10

5

0

1 RF 2 RF ≥3 RF

Figura 2. Proporção de pacientes com evento de acordo com as categorias do escore de cálcio, durante o seguimento.

Modificado de Elkeles et al.60 Diab Med 2004;21:1129-34.

0 1 2 3 4 5

0,35

0,30

0,25

0,20

0,15

0,10

0,05

0

Tempo desde a inclusão (anos)

Prop

orçã

o de

pac

ient

es c

om e

vent

o >1000

101-400

401-1000

11-100

0-10

0-10 11-100 101-400 401-1000 >1000


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total de 23% dos indivíduos possuía CAC <10 e baixo risco cardiovascular. Apenas 9% apresentaram CAC acima de 1000, contabilizando 25% do total de eventos coronários. Os únicos fatores de risco preditores de desfechos primários, independente da CAC, foram a hipertensão arterial sistólica e o índice HOMA-IR. Houve aumento significativo da área sob a curva ROC (AUC-ROC) de 0,63, quando se utilizou o escore de risco UKPDS, para 0,73 (p=0,03), após adição do escore de cálcio coronário. Esse estudo também concluiu que CAC <10 é útil para detectar indivíduos de Baixo Risco nessa população.

Raggi et al.61 avaliaram 10.377 indivíduos assintomáti-cos (903 com diabetes), submetidos ao escore de cálcio coronário e acompanhados por 5 anos. Nos pacientes diabéticos, a média de CAC foi maior quando comparada a não-diabéticos (281 ± 567 versus 119 ± 341, p<0,0001). Quanto maior o escore de cálcio, maior a taxa de mor-talidade nos pacientes diabéticos. Entretanto, na pre-sença de CAC zero, a taxa de sobrevida foi semelhante em pacientes com e sem diabetes (98,8% contra 99,4%, respectivamente, p = 0,5).

Essas associações foram confirmadas por metanálise de oito estudos de coorte17 que investigaram a associação de CAC com mortalidade e eventos cardiovasculares. O estudo incluiu 6.521 pacientes com DM2 com seguimento médio de 5.18 anos. Foram comparados o número de eventos em pacientes com CAC acima e abaixo de 10. A prevalência de CAC abaixo de 10 foi de 28,5%. O risco relativo de mortalidade por todas as causas ou eventos CV foi de 5,47 (IC 95% 2,59-11,53 p <0,001). Indivíduos com CAC <10 apresentaram risco 6,8 vezes menor de eventos cardiovasculares. Concluiu-se que o valor preditivo negativo de CAC <10 pode classificar o paciente com DM2 em um risco menor. Ficou demonstrado que quanto maior a calcificação coronária maior a mortalidade por todas as causas, nos indivíduos diabéticos comparada aos não diabéticos, e a ausência de cálcio indicou um Risco Baixo de eventos.

Escore de cálcio coronário na reclassificação do risco cardiovascular no DM2

A presença de aterosclerose subclínica foi avaliada no estudo de coorte de 44.052 indivíduos assintomáticos, in-cluindo 2.384 com diabetes. Indivíduos nas categorias de risco baixo e intermediário, com CAC superior a 100, apre-sentaram taxas de mortalidade de 39,4 mortes/1.000/ano. Por outro lado, aqueles classificados na categoria de alto risco, sem presença de cálcio (CAC = 0), apresentaram, no período de 10 anos, taxa de mortalidade de 6,59/1.000/ano. No subgrupo de menor risco (< 5% em 10 anos), 18% tinham CAC > 100, enquanto na categoria de maior risco (> 20% em 10 anos), 16% tinham CAC = 0. A CAC reclassificou um número considerável de pacientes de Baixo Risco em uma categoria de Alto Risco. CAC > 0 esteve presente em 57,3% dos pacientes em categoria de Baixo Risco e em 70,6% na categoria de Risco Intermediário.62

Estudos de longo prazo como o estudo CARDIA (The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study), avaliaram prospectivamente 5.115 participantes com idade entre 18 a 30 anos e o risco de desenvolvimento de DAC e de eventos cardiovasculares. A CAC foi avaliada aos 15,

20 e 25 anos após o recrutamento. A probabilidade de de-senvolver CAC, no intervalo de 32 a 56 anos, foi estimada usando fatores de risco clássicos. Os participantes foram acompanhados por 12,5 anos. Após ajustes para fatores de risco e tratamento, a presença de CAC foi preditora de risco de DAC e doença cardiovascular. A presença de CAC entre indivíduos de 32 a 46 anos foi associada ao aumento do risco de DAC fatal e não fatal durante 12,5 anos de seguimento. Assim, o rastreamento de aterosclerose subclínica, utilizan-do-se o escore de cálcio coronário, pode ser considerado em indivíduos com fatores de risco no início da idade adulta, para melhor discriminação do risco.63

O estudo MESA avaliou a prevalência e a progressão da atrosclerose subclínica, em indivíduos sem doença cardiovas-cular prévia. Foram incluídos 6.814 homens e mulheres com idade entre 45 e 84 anos, sendo 9,8% pacientes com diabetes, para avaliação do poder preditivo e a melhora da reclassifi-cação obtida pela adição do escore de cálcio coronário IMT (espessamento medio-intimal de carótida) e à CIMT ao escore de risco clínico na estratificação do risco cardiovascular. A adição do escore de cálcio coronário ao escore clínico global de Framingham foi superior na estratificação de risco de DAC e doença cardiovascular nos indivíduos diabéticos e com síndrome metabólica. A determinação do escore de cálcio coronário apresentou as melhores taxas de reclassificação de risco, se comparado ao escore de risco global clínico de Framingham e à CIMT. Esse estudo observou que pacientes com diabetes apresentam um espectro variável de risco, evidenciado pela extensão da CAC, pontuando que muitos indívíduos diabéticos não necessariamente apresentam um risco equivalente de doença coronária.64

A espessura médio-intimal da carótida (CIMT) e a estratificação de risco no DM2

A espessura íntima-média de carótidas (CIMT), determi-nada por ultrassonografia da artéria carótida,65 é marcador de eventos cardiovasculares. Em indivíduos com mais de 65 anos, valores acima de 11 mm são preditores de eventos cardiovasculares.66 Aumentos da CIMT acima de 1 mm são marcadores de DAC em indivíduos mais jovens, sem eventos cardiovasculares prévios.67 A adição da medida CMIT ao es-core de risco de Framingham (FRS) melhorou modestamente (7,6% p <0,001) a predição de risco para eventos cardio-vasculares em indivíduos diabéticos e com síndrome meta-bólica (61). Em pacientes com DM2, CMIT acima de 1,9 mm foi preditor de DAC, melhorando a estratificação de risco quando associado aos escores clínicos de Framingham e UKPDS na população japonesa.68

Em pacientes assintomáticos com DM2, a soma da es-pessura máxima da placa acima de 1,1 mm de ambos os lados da parede carotídea, aumenta o valor preditivo para a detecção de estenose coronária superior a 50% (DAC obs-trutiva). Isso parece ser independente da idade, hipertensão, hiperlipidemia e HbA1c.69

Assim, novos marcadores de risco devem estratificar ou reclassificar os pacientes a fim de orientar decisões terapêuticas. Atualmente, a avaliação da aterosclerose subclínica por métodos de imagem como o escore de cálcio coronário, tem o potencial de identificar o risco individual de forma personalizada. Esses métodos conseguem melhorar



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a discriminação e reclassificação do risco cardiovascular. Existem enormes implicações na escolha de estratégias de avaliação de risco. Nenhuma intervenção na prevenção primária é livre de custos ou riscos. Nossa decisão de tratar com uma aspirina ou uma estatina é um compromisso a longo prazo com o paciente, que envolve eficácia, relação custo-benefício e potenciais efeitos colaterais. A estrati-ficação de risco por um método preciso que visualize e quantifique a presença de cálcio na parede das artérias, pelo escore de cálcio, ajuda a identificar aqueles nos quais a equação risco-benefício é favorável, e também aque-les em quem existe possivelmente um dano da terapia (por exemplo, CAC = 0).

Nesse contexto, a Diretriz Brasileira Baseada em Evi-dências sobre prevenção de doenças cardiovasculares em pacientes com diabetes6 a faz a seguinte recomendação quanto ao uso do escore de cálcio coronário na estra-tificação de risco nos pacientes com diabetes mellitus: “A determinação do escore de cálcio coronário tem as me-lhores taxas de reclassificação de risco, se comparado a outros marcadores, quando adicionado ao escore de risco global. Isto pode ser especialmente útil para reclassificar os pacientes de Risco Intermediário em categorias de Risco Mais Alto ou Mais Baixo. No entanto, este painel reconhece que, apesar de sua utilidade, o escore de cálcio coronário não é um exame de fácil acesso para grande proporção de pacientes [IIa, B]”

A doença cardiovascular (CV) é a principal causa de morbidade e mortalidade em pacientes diabéticos, o que lhes confere risco cardiovascular maior do que nos não-diabéticos. O diabetes incrementa o risco de infarto do miocárdio, de insuficiência cardíaca congestiva, de doença arterial periférica, de acidente vascular encefálico e da mortalidade.

Esse incremento no risco está relacionado com o de-senvolvimento de aterosclerose de maior gravidade. Mais precoce e de progressão mais extensa, a aterosclerose do diabético frequentemente acomete vasos menores e mais distais, se caracterizando por placas com conteúdo lipídico e núcleo necrótico volumosos, com elevada infiltração de macrófagos e linfócitos T, configurando placas inflamadas e de maior vulnerabilidade.

Essa diferença no risco cardiovascular associado ao diabe-tes está relacionada, também à intensidade e à multiplicidade dos fatores de risco associados. Como no efeito combinado da dislipidemia associada ao diabetes, na aterosclerose co-ronária, onde anormalidades qualitativas no LDL-C, levam à formação de partículas pequenas e densas, mais suscetíveis à oxidação, portanto mais aterogênicas, além dos níveis mais elevados de triglicérides e mais reduzidos de HDL-C. Sendo a correção da dislipidemia, especialmente a redução do LDL-C, considerada a intervenção de maior benefício e impacto na redução do risco CV em pacientes diabéticos.

Evidencias atuais apontam para uma necessidade de se intensificar o tratamento visando a redução do risco cardiovascular no paciente diabético. Controle otimizado dos níveis glicêmicos, especialmente com agonistas do receptor de GLP1 e inibidores de SGLT2; alcançar as me-tas LDL-C, preconizadas de acordo com a estratificação do risco individual, com estatinas, ezetimiba e inibidores da PCSK9; controle adequado dos níveis pressóricos com

fármacos que contemplem proteção metabólica; atenção especial à microalbuminúria; combate rigoroso ao taba-gismo; e o uso de anti-plaquetários para os pacientes de maior risco, são as intervenções mais custo-efetivas no intento de proporcionar aos pacientes diabéticos uma maior proteção cardiovascular.

Porém, embora o risco cardiovascular esteja aumentado em pacientes com diabetes quando comparado aos indiví-duos não diabéticos, evidências recentes indicam que existe uma alta prevalência de indivíduos de baixo risco entre essa população. Assim, a estratificação do risco se faz necessária, quer para intensificar medidas preventivas mais efetivas em categorias de alto risco ou para evitar o excesso de tratamento em pacientes na categoria de Baixo Risco.

Esse tipo de abordagem baseado em risco visa auxiliar os clínicos, endocrinologistas e cardiologistas a aperfeiçoar a prevenção cardiovascular em pacientes com diabetes. Utilizou-se o conceito de tratamento baseado em intensidade da estatina e em alvo lipídico a ser alcançado, por serem considerados importantes em promover melhor adesão e pela utilidade na melhor prevenção dos pacientes com diabete melito. Existe uma clara tendência ao tratamento de alta intensidade nas categorias onde o risco é muito elevado, especialmente no que se refere à terapia hipoli-pemiante com estatinas, onde os alvos lipídicos propostos requerem tais medidas para alcance de metas rigorosas. Entende-se que pacientes com diabetes em risco muito alto têm mortalidade elevada, sendo uma das ações mais importantes atualmente disponíveis para reduzir o risco residual as reduções dos níveis de LDL-c. A despeito do incremento de custos para o sistema de saúde, quando da utilização de tratamentos de alta intensidade, a intensifica-ção no tratamento, ao evitar eventos e salvar vidas, pode compensar esses custos. As recomendações da Sociedade Brasileira de Cardiologia, Sociedade Brasileira de Diabetes e da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia6 cumprem a tarefa de reduzir doenças cardiovasculares em pacientes com diabetes.

CONCLUSÃO O diabetes é uma doença heterogênea, que embora

se associe ao maior risco cardiovascular na maior parte dos pacientes, pode se acompanhar de um risco mais baixo, naqueles indivíduos sem eventos, sem fatores de risco, ou sem evidência de aterosclerose subclínica. De-ve-se adotar uma abordagem otimizada na prevenção da doença cardiovascular nos indivíduos de mais alto risco, evitando-se, por outro lado, a exposição exagerada ao tratamento daqueles com mais baixo risco. Portanto, as estratégias de prevenção devem ser individualizadas de acordo com o risco cardiovascular, enquanto a intensi-ficação de tratamento deve ter um foco maior naqueles expostos a riscos maiores.




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TRATAMENTO DA SCA NO PACIENTE DIABÉTICO: O QUE MOSTRAM AS EVIDÊNCIAS

TREATMENT OF ACS IN THE DIABETIC PATIENT: WHAT THE EVIDENCE SHOWS

RESUMOO diabete mellitus (DM) é uma comorbidade muito frequente entre os pacientes com

síndrome coronariana aguda (SCA), acometendo, aproximadamente, 20 a 37% desses. Além de ser um preditor de risco independente, também está relacionado a uma maior prevalência de quadros atípicos de SCA. Apesar disso, é importante ressaltar que no caso da SCA, a maioria dos pacientes com DM apresenta o mesmo quadro clínico que os pacientes sem a doença. Assim como para os pacientes não diabéticos, os scores de risco devem ser aplicados. Entretanto, essa comorbidade por si própria já prediz uma maior gravidade. Inclusive é mais aconselhável utilizar para esses pacientes uma estratégia invasiva precoce. Em relação ao tratamento medicamentoso da SCA, não há alterações significativas no tratamento dos pacientes com DM para os pacientes sem DM. Já no que diz respeito à terapia de reperfusão, muito se extrapola dos conhecimentos em angina estável, em que há uma superioridade do tratamento cirúrgico sobre o percutâneo para os pacientes com DM, ainda que haja falta de evidências no contexto agudo. Finalmente, o conjunto de evidências não é definitivo para indicar a melhor estratégia para o controle da hiperglicemia, entretanto, sabe-se que tanto a hiperglicemia quanto à hipoglicemia durante a internação está relacionada aos piores desfechos. Portanto, é importante evitar valores de glicemia superiores a 180 mg/dL e inferiores a 90 mg/dL, ficando a estratégia de controle rigoroso de glicemia com insulina intravenosa restrita aos pacientes selecionados.

Descritores: Diabetes mellitus, Síndrome coronariana aguda, Comorbidade, Reperfusão.

ABSTRACTDiabetes mellitus (DM) is a frequent comorbidity among patients with acute coronary

syndrome (ACS), affecting about 20% to 37% of these patients. Besides being an inde-pendent risk predictor, it is also related to a higher prevalence of atypical presentations of ACS. Despite this, it is important to emphasize that in the case of ACS the majority of patients with DM have the same clinical presentation as patients without the disease. Just as for non-diabetic patients, risk scores should be applied. However, this comorbidity per se predicts a greater severity. Also, it is preferable to use an early invasive strategy for these patients. Regarding the medicinal treatment of ACS, there are no significant differences between the treatment of patients with DM and those without DM. In relation to reperfusion therapy, much of it is extrapolated from knowledge of stable angina, in which surgical treatment takes precedence over percutaneous treatment for patients with DM, despite the lack of evidence in the acute context. Finally, there is no definitive body of evidence to indicate the best strategy to control hyperglycemia, but it is known that both hyperglycemia and hypoglycemia during hospitalization are associated with worse outcomes. Thus, it is important to avoid glycemia values above 180 mg/dL and below 90 mg/dL, restricting the strategy of strict glycemic control with intravenous insulin to selected patients.

Keywords: Diabetes mellitus, Acute coronary syndrome, Comorbidity, Reperfusión.

REVISÃO/REVIEW

Alexandre de Matos Soeiro1

Otávio Berwanger da Silva2

Otavio Rizzi Coelho3

Pedro Henrique deMoraes Cellia1

Carlos Vicente Serrano Jr.1

1. Instituto do Coracao (INCOR),Sao Paulo, SP, Brasil.2. Hospital do Coracao (HCOR),Sao Paulo, SP, Brasil.3. Unicamp – Universidade de Campinas, Campinas, SP, Brasil.

Correspondência:Carlos Vicante Serrano Jr.Av. Dr Eneas de Carvalho Aguiar, 44, Bloco 2, Sala 2 , 2 andar,Cerqueira César. Sao Paulo, SP, [email protected]


INTRODUÇÃONo mundo, estima-se que haja mais de 170 milhões de pa-

cientes diabéticos, e que esse número possa aumentar até 165% nos próximos doze anos.1 Aproximadamente 20% a 37% dos pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA) têm diabetes

mellitus (DM), e muitos, apesar de o possuírem, ainda não sabem do diagnóstico até a apresentação da doença coronária. Geral-mente o paciente com DM é mais idoso, com maior prevalência em mulheres e com comorbidades agregadas como hipertensão, obesidade, insuficiência renal crônica e dislipidemia.1-5


162

Na vigência de SCA a maioria dos pacientes com DM tem a mesma apresentação clínica de pacientes sem a doença. No entanto, o paciente diabético entra no grupo de doentes que com mais frequência apresentam sintomas atípicos de doença arterial coronária, como dor epigástrica, dores em pontada, empachamento, dor pleurítica, síncope e dispneia.2,6-11 Dessa forma, a ausência de sintomas clássicos de coronariopatia pode comprometer o diagnóstico de SCA no paciente com DM, principalmente quando o eletrocardiograma for normal ou apre-sentar alguma alteração prévia que atrapalhe a interpretação.2,10

Algumas recomendações terapêuticas específicas dessa população devem ser consideradas e serão melhor deta-lhadas a seguir.

CONSIDERAÇÕES TERAPÊUTICAS

1. Estratificação de riscoOs mesmos escores de risco para SCA sem supradesnível

de ST aplicados em pacientes não diabéticos, como o TIMI-risk e o GRACE podem ser utilizados em pacientes com DM. No entanto, DM é por si só um preditor de risco de morte indepen-dente em pacientes com SCA, acarretando um risco duas a três vezes maior que a população em geral.2,4,5,12-15 Dessa forma, o paciente com DM pode ser considerado de alto risco inde-pendente do escore utilizado, necessitando preferencialmente de terapêutica otimizada e estratégia invasiva precoce.2,12-18

Apesar de reconhecidamente apresentarem maior risco de morte e eventos em curto e longo prazo, pacientes com DM e SCA são usualmente medicados de maneira não oti-mizada. Em registros europeus, observa-se que a realização de estratégia invasiva e terapias de reperfusão e a adminis-tração de tienopiridínicos e inibidores das glicoproteína IIbIIIa (IGPIIbIIIa) é inferior à índices em pacientes sem DM, com reflexo claro em morbimortalidade.2,4,19

2. Terapia antiplaquetáriaO tratamento medicamentoso na fase aguda de SCA e a

decisão sobre a aplicação de testes não-invasivos, estratifi-cação invasiva e/ou revascularização deve ser semelhante em pacientes com ou sem DM.2,12,15,18,20-25

a. Ácido acetilsalicílico AASO uso de AAS é universalmente recomendado em pa-

cientes com DM e doença arterial coronária, com benefício de redução de eventos em até 23%. Seu uso está indicado na mesma dose dos pacientes não diabéticos tanto na fase aguda quanto crônica da doença.1,26,27

b. ClopidogrelEm subanálise do estudo CURE que comparou na fase

aguda de SCA sem supradesnível de ST o uso de AAS isolado contra AAS mais clopidogrel (300mg de ataque e 75mg de manutenção), foram incluídos 2.840 pacientes diabéticos. Nesses, observou-se redução de desfechos combinados quando adicionado o uso de clopidogrel (14,2% x 16,7%), porém sem significância estatística. Apesar disso, devido ao número de pacientes com DM ser reduzido e ao fato do alto índice de eventos no grupo com DM (14,2% x 7,9%), recomenda-se o uso de clopidogrel de maneira rotineira em SCA sem supradesnivel de ST, sem diferenças em relação ao paciente não diabético.1,28

Em pacientes com SCA com supradesnível de ST, o benefício do uso de clopidogrel é menos convincente em relação à SCA sem supradesnível de ST. No estudo COMMIT, não foi divulgada a prevalência de DM, o que não permitiu a realização de subanálises nessa população.1 Já no estudo CLARITY-TIMI 28 os pacientes foram randomizados para receber fibrinolítico adicionado ou não à clopidogrel (ataque de 300mg, seguido de manutenção de 75mg). Esse estudo incluiu 575 pacientes com DM. Entre aqueles submetidos à angioplastia primária, o grupo que recebeu clopidogrel apresentou redução de 39% de eventos em trinta dias, porém novamente sem significância estatística devido à amostra reduzida.1,29,30

Além disso, em pacientes com DM, tem-se observado um provável efeito rebote após suspensão do clopidogrel precoce (antes de um ano de uso), com aumento do número de eventos, em relação à pacientes não diabéticos. Os resultados ainda são conflitantes, porém com expressiva tendência. Acredita-se que haja uma maior ativação/reatividade plaquetária no paciente com DM em relação à aqueles sem a doença.31,32

c. PrasugrelSimilar ao clopidogrel, não existem diferenças em rela-

ção ao uso de prasugrel em pacientes com ou sem DM em SCA sem supradesnível de ST. No estudo TRITON-TIMI 38, prasugrel foi superior ao clopidogrel na redução de desfecho composto (morte cardiovascular, IAM ou acidente vascular cerebral) sem aumento no risco de sangramento. Em pacien-tes com DM, o benefício obtido com o uso do prasugrel foi maior do que na população geral do estudo, com redução de eventos na taxa de 17% para 12,2%. Não foram realizados estudos específicos com pacientes diabéticos, no entanto, a mesma recomendação à população geral deve ser aplicada a esse grupo específico. 2,12,18,22

d. TicagrelorO uso de ticagrelor em pacientes com DM segue a mesma

linha já comentada em relação ao clopidogrel e prasugrel, e deve ser indicado sem modificações significativas. No estu-do PLATO, o uso de ticagrelor em pacientes com SCA sem supradesnível de ST reduziu a taxa de eventos coronários e mortalidade quando comparado ao clopidogrel, independente do status glicêmico do paciente, sem aumento significativo de sangramento. Especificamente em pacientes com hemoglobina glicada maior que 6,0%, o ticagrelor também mostrou manter o benefício, com redução de mortalidade por todas as causas.2,23

e. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIaDiversos trabalhos foram realizados com IGPIIbIIIa in-

cluindo pacientes com DM. A principal metanálise com seis grandes estudos mostrou desfechos favoráveis ao uso de IGPIIbIIIa em pacientes com DM e SCA (redução de morta-lidade de 6,2% para 4,6%, p=0,007). Em pacientes com DM que foram submetidos à angioplastia coronária, o benefício mostrou-se ainda maior, com redução de mortalidade em 30 dias de 4% para 1,2%.26

No entanto, os estudos incluídos nessa metanálise foram realizados antes do uso de dupla antiagregação plaquetária. Alguns estudos avaliaram se o uso de IGPIIbIIIa em vigência de dupla antiagregação plaquetária antes da estratificação invasiva teria benefício clínico comprovado. Seu uso de rotina, como tratamento upstream, não confirmou esse benefício nos estudos ISAR-SWEET e EARLY-ACS. Com o uso de dupla


163


antiagregação plaquetária, principalmente em doses eleva-das, em pacientes com DM não se tem evidências na literatura de que exista benefício da adição rotineira de IGPIIbIIIa.33-35

Em contrapartida, o estudo ISAR-REACT 2 mostrou bene-fício em redução de eventos combinados em pacientes com DM com SCA sem supradesnível de ST e níveis de troponina elevado, e que receberam ataque de clopidogrel de 600mg duas horas antes da realização de angioplastia coronária. Po-rém, o IGPIIbIIIa foi o abciximab, sendo o mesmo administrado somente durante o procedimento na sala de hemodinâmica.1,16

3. Terapia anticoagulanteNão existem diferenças em relação ao uso de medica-

ções anticoagulantes em pacientes com ou sem DM, tanto em SCA com ou sem supradesnível de ST. A princípio, todas as medicações indicadas rotineiramente (enoxaparina, heparina não-fracionada, fondaparinux e bivalirudina) podem e devem ser utilizadas caso haja indicação precisa. Especificamente em SCA sem supradesnível de ST, nos estudos SYNERGY e A to Z, que testaram o uso de heparina não-fracionada versus enoxaparina, o grupo de pacientes com ou sem DM mostraram o mesmo nível de benefício em relação à redução de desfechos combinados, sem diferença significativa entre as duas medicações.2,26,27,36-38

4. Estratégia invasiva x conservadoraEmbora nenhum grande estudo tenha sido desenhado

para avaliar a melhor estratégia em pacientes com DM com SCA sem supradesnível de ST, a realização de uma estratégia invasiva precoce torna-se a melhor medida a ser adotada, principalmente devido ao fato de que pacientes com DM são considerados de alto risco.2,17,18,39,40

No estudo FRISC-II foi demonstrado que o benefício da estratégia invasiva em pacientes diabéticos (OR=0,72; IC 95%: 0,54-0,95) é semelhante a de pacientes não diabéti-cos de alto risco também submetidos a estratégia invasiva (OR=0,61; IC 95%: 0,36-1,04), com redução no número de IAM e morte em um ano de seguimento.12,15

Já no estudo TACTICS-TIMI-18, os pacientes com DM apresentaram um maior benefício do que pacientes sem DM com a adoção de estratégia invasiva precoce, com redução de risco relativo de 27% x 13%, respectivamente.1,12,41

5. Terapia de reperfusão na síndrome coronária com supradesnível de ST

Uma metanálise, envolvendo todos os grandes estudos em SCA com supradesnível de ST que compararam trom-bólise x placebo, mostrou maior sobrevida após 35 dias de evolução em pacientes diabéticos (n=2.236) submetidos à administração do fibrinolítico (3,7 x 1,5 vidas salvas por 100 pacientes tratados, respectivamente).42

Apesar de nenhum estudo ter especificamente comparado trombólise contra angioplastia primária em pacientes com DM, subanálise de 11 estudos randomizados demonstrou redução de morte e reinfarto em 30 dias com realização de angioplastia primária comparada à trombólise (9,2% x 19,3%, p<0,05). Além disso, o benefício da angioplastia primária foi maior no grupo diabético x não diabético (número necessá-rio para tratar: 10 x 16, respectivamente).43 Dessa forma, a realização de angioplastia primária, quando disponível, deve ser preferencialmente adotada.

6. Cirurgia de revascularização miocárdica x angioplastia coronária

Em pacientes com doença arterial coronária triarterial e DM, a realização de cirurgia de revascularização miocárdica parece ser melhor que a intervenção coronária percutânea. Em uma metanálise com 7.812 pacientes em 10 estudos randomizados, a cirurgia mostrou menor mortalidade em 5,9 anos de seguimento comparada à angioplastia em pacientes diabéticos (23% x 29%, p=0,05, respectivamente).2,44,45

Resultados semelhantes foram observados no estudo BARI-2D, em que se comparou tratamento clínico + revas-cularização cirúrgica/angioplastia x tratamento clínico otimi-zado em pacientes com angina estável. Em cinco anos de seguimento, o grupo de pacientes com DM apresentou menor mortalidade quando submetido à cirurgia de revascularização x tratamento clínico (21,1% x 29,2%, p<0,01, respectivamente) e menores taxas de morte de causas cardíacas/IAM (15,8% x 21,9%, p<0,03, respectivamente). Não se observou diferença entre os grupos angioplastia e tratamento clínico.46,47

No estudo SYNTAX, quando comparada à revascularização cirúrgica x angioplastia com stent farmacológico em pacientes diabéticos multiarteriais ou com lesão de tronco de coronária esquerda, não se observou maior número de morte ou IAM. No entanto, houve maior taxa de necessidade de revasculari-zação no grupo angioplastia após 18 meses de seguimento.48

O último estudo publicado em pacientes diabéticos com angina estável e triarteriais, sem disfunção ventricular, com-parou angioplastia com stent farmacológico x cirurgia de revascularização miocárdica em 1.900 pacientes. Novamente a cirurgia mostrou melhores resultados, inclusive em relação à mortalidade quando comparada à angioplastia (10,9% x 16,3%, p=0,049, respectivamente).49

No entanto, todos esses estudos incluíram somente pa-cientes com angina estável. Não se sabe se esses dados podem ser extrapolados para pacientes com SCA.

O único trabalho que comparou cirurgia de revascula-rização miocárdica x angioplastia coronária em pacientes diabéticos com SCA foi o estudo AWESOME. A sobrevida em três anos em pacientes diabéticos foi de 72% x 81%, respec-tivamente, sem significância estatística. Porém, é necessário cuidado na interpretação dos resultados uma vez que a artéria torácica interna foi usada em apenas 70% dos casos, stent em 54% e IGPIIbIIIa em somente 11% dos pacientes.1,50

7. Stent convencional x stent farmacológicoMetanálise recente comparou o uso de stent farmacológico

com stent convencional mostrando perfil de segurança semelhan-te entre ambos nos primeiros seis meses, desde que utilizada adequadamente a dupla antiagregação plaquetária.2,9,51 O número de reintervenções foi significativamente menor quando utilizado stent farmacológico comparado ao stent convencional (OR=0,29 para sirolimus e OR=0,38 para paclitaxel). Considera-se que esses dados podem ser extrapolados à pacientes diabéticos com SCA, uma vez que não existem estudos específicos avaliando tal intervenção. Além disso, devido ao maior risco de reestenose intrastent nesse grupo de pacientes, especula-se até mesmo que haja maior benefício com o uso de stents farmacológicos em pacientes com DM mesmo em vigência de SCA.1,52-54 Atualmente recomenda-se preferencialmente o uso de stents farmacológicos de última geração em pacientes com DM.26


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8. Controle glicêmico na internaçãoOs dados sobre controle glicêmico no paciente diabético

são inconclusivos até o momento. Em pacientes com SCA com supradesnível de ST, o estudo DIGAMI mostrou redução de 30% na mortalidade em um ano com utilização de insulina endovenosa e controle rigoroso da glicemia.2,55

Ao contrário, esses mesmos dados não foram observados no estudo DIGAMI-2. Os estudos mais recentes incluindo doentes críticos, não necessariamente com SCA, têm mos-trado que em pacientes diabéticos hemodinamicamente estáveis, o uso de insulina endovenosa associado ao controle restrito da glicemia pode causar um excesso de eventos adversos, principalmente relacionados a episódios de hi-poglicemia. Não se sabe se a hipoglicemia é a causa direta relacionada à maior mortalidade encontrada no grupo inten-sivo em alguns desses estudos. Faltam estudos específicos em pacientes com SCA para definir qual a melhor estratégia a ser adotada. Dessa forma, atualmente recomenda-se que a hiperglicemia deve ser evitada (glicemia>180 mg/dL) assim como a hipoglicemia (<90 mg/dL), e que o controle rigoro-so da glicemia com insulina endovenosa deva ser restrito e utilizado somente em casos específicos.2.56-65 De forma semelhante, não há evidências de que a infusão de insulina com glicose e potássio possa trazer algum benefício aos pacientes, podendo inclusive ser deletéria.66

PROGNÓSTICOConforme comentado anteriormente, o DM é um preditor

de mortalidade independente em pacientes com SCA. Dados semelhantes também são observados até mesmo em doentes com intolerância à glicose, em comparação aos indivíduos com metabolismo glicídico normal.2,5,19,67-72

Mesmo em pacientes sem DM, a ocorrência de hipergli-cemia na admissão ou durante a internação são preditores de risco independentes em pacientes com SCA.1,2

Embora a explicação sobre o mecanismo de tais achados ainda seja incerta, o paciente com DM geralmente apresenta maior prevalência de outros fatores de risco cardíacos, in-flamação, tendência à trombose e aumento de agregação plaquetária.73

Outros preditores de mortalidade como valor máximo de troponina ou marcadores de inflamação com proteína-C reativa e/ou leucocitose também são válidos em pacientes com DM, apesar da maioria dos estudos não ter avaliado especificamente esse grupo de pacientes.1,2,74



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ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE DIABÉTICO COM DAC CRÔNICA: OTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO

MEDICAMENTOSO E MOMENTO DE INTERVENÇÃO

FOLLOW-UP OF THE DIABETIC PATIENT WITH CHRONIC CAD: OPTIMIZING DRUG TREATMENT AND MOMENT OF INTERVENTION

RESUMOA causa mais comum de mortalidade no paciente diabético é a doença cardiovascular,

tendo como um de seus principais representantes a doença arterial coronariana (DAC). Homens acima de 40 anos e mulheres acima de 50 anos com DM tipo um ou tipo dois, geralmente, apresentam risco de eventos coronarianos > 2% ao ano. O risco de eventos cardiovasculares ou óbito será mais elevado quando houver diagnóstico clínico de DAC crônica após infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório ou mesmo na presença de angina do peito, dispneia de origem isquêmica (equiva-lente anginoso), claudicação intermitente ou doença da aorta. Os objetivos fundamentais do tratamento da DAC crônica nos pacientes diabéticos não se diferenciam da população não diabética e incluem: prevenção do infarto do miocárdio e redução da mortalidade; redução dos sintomas e da ocorrência da isquemia miocárdica, proporcionando melhor qualidade de vida. Todos os pacientes diabéticos com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida devem receber terapia farmacológica otimizada, medicamentos que reduzam a incidência de infarto e aumentem a sobrevida e medicamentos que melhorem a qualidade de vida dos pacientes. Dessa forma, é fundamental e de prioridade iniciar o tratamento com medica-mentos que reduzam a morbimortalidade e associar, quando necessário, medicamentos que controlem a angina e reduzam a isquemia miocárdica. A intervenção de revascularização na DAC crônica em pacientes diabéticos, seja percutânea ou cirúrgica, não deve ser considerada como alternativa, mas sim, como complementar ao tratamento medicamentoso otimizado. O momento dessas intervenções ainda é motivo de diversas controvérsias dentro da cardiolo-gia, mas deve ser considerado quando houver ineficácia desse tratamento medicamentoso otimizado. Portanto, a decisão quanto a intervenção diagnóstica e terapêutica invasiva vai depender, principalmente, do risco a que o paciente é submetido, dependendo da presen-ça e extensão da isquemia miocárdica e da severidade da sintomatologia da dor ou outro sintoma que possa indicar um equivalente isquêmico (disfunção ventricular e/ou arritmia).

Descritores: Diabetes; Doenças das coronárias; Aterosclerose; Antidiabéticos; Antiagre-gantes plaquetários; Dislipidemias; Hipertensão arterial.

ABSTRACTThe most common cause of mortality among diabetic patients is cardiovascular disease,

one of the main representatives of which is coronary artery disease (CAD). Men aged over 40 years and women over 50 years with type 1 or type 2 DM generally present risk of coronary events of >2% a year. The risk of cardiovascular events or death is higher when there is a clinical diagnosis of chronic CAD following myocardial infarction, cerebrovascular accident (CVA) or transitory ischemic attack, or even in the presence of angina of the chest, dyspnea of ischemic origin (anginal equivalent), intermittent claudication, or aortic disease. The funda-mental objectives of treatment of chronic CAD in diabetic patients are no different from those in the non-diabetic population, and include: preventing myocardial infarction and reducing mortality; reducing the symptoms and occurrence of myocardial ischemia, improving quality of life. All diabetic patients with established atherosclerotic cardiovascular disease should receive optimized pharmacological therapy, medications that reduce the incidence of stroke and increase survival, and medications that improve the patients’ quality of life. Therefore, it is fundamentally important to begin treatment with medications that reduce morbimortality and to

REVISÃO/REVIEW

Celso Amodeo1 Silmara Aparecida de Oliveira Leite2 Marcelo Heitor Vieira Assad3

1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia. Sao Paulo, SP, Brasil.2. Cline Research Center. Curitiba, PR, Brasil.3. Instituto Nacional de Cardiologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

Correspondência: Avenida Dante Pazzanese, 500.Sao Paulo, SP, [email protected]



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INTRODUÇÃO A manifestação mais importante do comprometimento

macrovascular causado pelo diabetes (DM) é a doença arterial coronária (DAC), em razão do processo precoce e acelerado da aterosclerose, o qual acarreta aumento da morbidade e da mortalidade nesses pacientes.

De acordo com a diretriz da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD)1 o DM acelera o aparecimento das doenças cardiovasculares (DCV) em cerca de 15 anos. Desse modo, homens acima de 40 anos e mulheres acima de 50 anos com DM tipo 1 ou tipo 2 geralmente apresentam risco de eventos coronarianos > 2% ao ano.2,3 O risco de eventos cardiovascu-lares ou morte será mais elevado quando houver diagnóstico clínico de DAC crônica após infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório ou mesmo na presença de angina do peito, dispneia de origem isquêmica (equivalente anginoso), claudicação intermitente ou doença da aorta. No Quadro 1, extraído dessa diretriz da SBD encontramos descritos os fatores clínicos que indicam risco elevado de doença coronária no DM.

associate, where necessary, medications that control angina and reduce myocardial ischemia. Revascularization intervention in chronic CAD in diabetic patients, whether percutaneous or surgical, should not be considered as an alternative, but rather, as complementary to opti-mized drug treatment. The best time to perform these interventions is still a motive of various controversies within cardiology, but should be considered when this optimized drug treatment is ineffective. Therefore, the decision on diagnostic and invasive therapeutic intervention will depend, mainly, on the risk to which the patient is exposed, depending on the presence and extent of the myocardial ischemia and the severity of the pain or other symptoms that may indicate an ischemic equivalent (ventricular dysfunction and/or arrhythmia).

Keywords: Diabetes; Coronary disease; Atherosclerosis; Antidiabetics; Antiplatelet agents; Dyslipidemias; Arterial hypertension.

de insulina através do bloqueio dos canais de K+ ATP-de-pendentes nas células beta.

No miocárdio existem semelhantes canais de K+ ATP-de-pendentes, envolvidos no mecanismo de pré-condicionamen-to isquêmico. Sendo assim, esta classe de anti diabético oral mereceu investigação quanto à segurança cardiovascular.

Os estudos para avaliação dos desfechos cardiovascula-res em pacientes usando SU mostram que existem diferenças entre as diferentes moléculas. Um estudo randomizado com pacientes coronariopatas que foram submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP) eletiva mostrou que a glimepiride não teve qualquer efeito deletério no que tange ao pré-con-dicionamento isquêmico, ao contrário da glibenclamida.4

O impacto na mortalidade cardiovascular de pacientes diabéticos e o tipo de SU em uso na pré-admissão com IAM foi publicado por Zeller e colaboradores, mostrando que os pacientes em uso de glibenclamida tiveram uma mortalidade três vezes maior comparado com a glimepiride e gliclazida.5

MetforminaA metformina representa a pedra angular do tratamento

para diabetes mellitus tipo 2. Tradicionalmente, a insuficiência cardíaca (IC) era considerada uma contra indicação para o uso de metformina. No entanto, as evidências mais recentes mostraram o contrário. Na verdade, estudos têm demonstrado que metformina pode mesmo reduzir o risco de IC incidente e mortalidade em pacientes diabéticos, enquanto melhora em até dois anos as taxas de sobrevivência naqueles com IC. Além disso, parece exercer ações cardioprotetoras. Em-bora mais dados de seguimento e mais informações sobre a situação em pacientes com IC muito avançados sejam necessárias, a segurança cardíaca da metformina tem im-plicações clínicas profundas e pode incentivar ainda mais o seu uso generalizado.6

PioglitazonaA pioglitazona foi comparada com o placebo em 5238

pacientes com DMT2 e doenças cardiovascular (DCV) es-tabelecidas no estudo PROACTIVE.7

O "endpoint" primário abrangente, incluindo doença ar-terial periférica, SCA, intervenções coronárias e mortalidade por todas as causas além de IM não fatal e AVC não foi significativamente afetado por pioglitazona. No entanto, o "endpoint" secundário sendo considerado o IM não-fatal e o AVC como a causa de mortalidade, foi significativamente

Quadro 1. Fatores de risco clínico para DCV em diabéticos.

- Manifestação clínica prévia de doença aterosclerótica: doença coronariana, cerebrovascular ou vascular periférica- Sexo feminino: risco relativo aumenta cinco vezes- Idade > 40 anos nos homens e > 50 anos nas mulheres- Duração elevada do diabetes; para cada 10 anos de diagnóstico, o risco aumenta 86% segundo o estudo de Framingham- Doença renal (perda de proteína na urina, perda de função renal)- Neuropatia diabética autonômica-Fatores de risco associados: hipertensão arterial sistêmica, dis-lipidemia, tabagismo, sedentarismo, aterosclerose precoce na família e síndrome metabólica- Fibrilação atrial apresenta risco elevado de AVC embólico

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DO DIABETES NO CARDIOPATA

SulfonilureiasExiste ampla discussão acerca da segurança do emprego

de sulfonilureias (SU) entre portadores de coronariopatia. Essa classe de hipoglicemiantes atua como secretagogo


169

ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE DIABÉTICO COM DAC CRÔNICA: OTIMIZAÇÃO DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO E MOMENTO DE INTERVENÇÃO

reduzido em 16% com uso de pioglitazona, durante um seguimento médio de 34.5 meses. Porém, a hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva (ICC) foi aumentada com pioglitazona em 40%. O principal efeito adverso foi o edema mesmo sem insuficiência cardíaca e o aumento da incidência de fraturas.

Inibidores de DPP-4A saxagliptina foi comparada ao placebo no estudo

SAVOR-TIMI 538 em 16492 pacientes com DMT2 e DCV estabelecida em 78% dos casos ou com alto risco CV em 22%. O estudo mostrou não inferioridade (mas não su-perioridade) para saxagliptina em relação ao "endpoint" composto primário, incluindo IAM, isquemia, AVC, e morte cardiovascular durante um seguimento mediano de 2,1 anos. A hospitalização por ICC aumentou em 27%. A alo-gliptina foi investigada em 5380 pacientes com DMT2 com SCA recente no estudo EXAMINE.9 O "endpoint" composto primário incluindo morte por causas cardiovasculares como IAM não-fatal, ou AVC não-fatal mostrou não-inferioridade, mas não superioridade para alogliptina durante um tempo de seguimento mediano de 18 meses.

A sitagliptina foi avaliada em 14671 pacientes com DMT2 e DCV no estudo TECOS10 com seguimento médio de três anos. A sitagliptina também mostrou não inferioridade a respeito de morte por DCV, IAM não fatal, AVE não fatal, ou hospitalização por ICC.

O efeito da linagliptina nos eventos cardiovasculares está sendo testado em dois estudos, CAROLINA11 e CARMELINA12 sem resultados até o momento. Embora não haja publicação, também não há plano para uma experimentação controlada, randomizada sobre o efeito do DDP-4 inibidor vildagliptina no desfecho cardiovascular.

Análogos de GLP1O agonista do receptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1),

liraglutide, aplicado via subcutânea uma vez ao dia, foi com-parado com placebo em 9340 pacientes com DMT2 e DCV estabelecida em 81% dos pacientes, ou com idade ≥ 60 anos associado com Microalbuminuria, no estudo LEADER.13 O "endpoint" composto primário incluindo IM não-fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular foi significativamente reduzido em aproximadamente 13%, durante o acompanhamento de 3.8 anos. Não reduziu significativamente a incidência de IC. A redução de morte cardiovascular foi de 22% e a mortalidade por todas as causas foi reduzida em 15%. Embora não tenha um aumento significativo de efeitos adversos, houve uma taxa significativamente maior de descontinuação da droga devido a sintomas gastrointestinais e doença biliar aguda.

O semaglutide, outro análogo de GLP-1, dado via subcu-tânea, uma vez por semana, reduziu aproximadamente 26% a morte cardiovascular, IM não fatal, ou AVC não fatal no estudo SUSTAIN-6,14 onde foram avaliados 3297 pacientes com DMT2 com história de DCV (59%) ou com alto risco para DCV (41%) com "follow-up" de 3.8 anos, O principal benefício foi a redução relativa de 35% na ocorrência de AVE não fatal. Embora tenham ocorrido menor incidência de eventos adversos sérios e menor taxa de novos casos ou de piora da nefropatia com o semaglutide, maior número de pacientes que parou o tratamento devido a desordens gastro intestinais. A taxa

de retinopatia foi significativamente maior com semaglutide, porém, a piora da retinopatia estava associada ao controle glicemico intensivo e redução rápida da A1C.

No estudo EXSCEL15 recentemente publicado, o exenatide (ação prolongada) dado uma vez por semana, foi avaliado em relação ao placebo em 14752 pacientes com DMT2, incluindo 73% de pacientes com DCV estabelecida. Houve uma tendência não-significativa para uma redução do "en-dpoint" composto primário, incluindo IM não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular (P = 0, 6), houve uma redução da mortalidade por todas as causas em 14%.

Em pacientes com DMT2 e SCA, nenhum benefício foi observado com o lixisenatide, no estudo ELIXA.16 Adicional-mente, mais pacientes no braço do lixisenatide tiveram o tratamento interrompido devido a distúrbios gastrointestinais durante seguimento médio de 2,1 anos.

Gliflozinas ou inibidores de SGLT2No estudo EMPA-REG OUTCOME17 os efeitos da empa-

gliflozina (usando 10mg ou 25mg ao dia) foram comparados com placebo em 7020 pacientes com DMT2 e DCV estabe-lecidas, incluindo 76% dos pacientes com DAC.

Os critérios de exclusão relevantes foram os pacientes com SCA no prazo de dois meses e taxa de filtração glo-merular (TFGe) < 30ml/min. O "endpoint" composto primário incluindo o IM não-fatal (excluindo silencioso), AVC não fatal e a morte cardiovascular foi significativamente reduzido em 14% no tempo médio de seguimento de 3,1 anos. A redução da morte cardiovascular foi de 38% e mortalidade por todas as causas reduziu em 32%.

Em paralelo, a hospitalização por IC diminuiu em 35%, porém o AVC não fatal foi um pouco maior no grupo usando empagliflozina. Importante ressaltar que o benefício do uso da empagliflozina ocorreu em pacientes com DCV estabele-cida, sendo associado a esta medicação o uso de inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, estatinas, e aspirina. A terapia com empagliflozina foi associada com infecções genitais.

O estudo CANVAS18 analisou os efeitos da canagliflozina em 10142 pacientes com DMT2 e história de DCV em 65% dos pacientes com acompanhamento médio de 2.4 anos. Houve uma redução de 14% do "endpoint" primário composto de IM não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular, além da redução de 33% na hospitalização por IC. A canagliflozina foi associado a um aumento de risco de amputação de pododactilo e fraturas com baixo trauma, além de infecção genital em homens.

Dados retrospectivos de estudos do mundo real geram a hipótese de que o efeito em hospitalização para IC e morte por DCV poderia ser generalizada para os outros inibidores SGLT2. No entanto, os resultados de ensaios controlados, randomizados em curso com os inibidores da SGLT2 Dapa-gliflozina (DECLARE-TIMI58, NCT01730534) e ertugliflozina (Vertis CV, NCT01986881) são necessários para provar efeitos cardiovasculares benéficos destas gliflozinas.

A "European Medicines" Agency (EMA) alerta para o risco aumentado de depleção de volume em pacientes idosos. Pacientes que são submetidos a cirurgias maiores, ou com doenças sérias, os inibidores de SGLT2 deveriam ser suspensos devido ao risco aumentado de cetoacidose diabética normoglicemica.


170

InsulinasA hipoglicemia severa é um grande risco para eventos

cardiovasculares subsequentes, porém, a relação causal ainda é incerta. Poderia estar relacionado ao fato de que as pessoas que têm hipoglicemia severa são também pessoas que têm eventos cardiovasculares, porque eles são frágeis e têm muitas comorbidades. A insulina NPH aumenta sig-nificativamente o risco de hipoglicemias no mesmo nível de HbA1c, comparada com a Insulina glargina.

A análise dos dados recolhidos durante o ensaio ORI-GIN,19 com a insulina glargina, mostra que a hipoglicemia severa e hipoglicemia severa noturna preveem eventos car-diovasculares e mortalidade nas pessoas com alto risco cardiovascular e diabetes tipo 2 precoce. A insulina glargina teve um efeito neutro nos eventos cardiovasculares, mostran-do segurança para seu uso em pacientes com DAC crônica.

No estudo DEVOTE20 a insulina degludeca foi compa-rada com a Insulina glargina, 85,2% dos pacientes tinham doença cardiovascular estabelecida, doença renal crônica, ou ambos. A idade média era 65 anos, a duração média do diabetes era 16,4 anos, e a HbA1c médio era 8,4%. O resultado principal foi a primeira ocorrência de um evento cardiovascular (morte por DCV, IM não fatal, ou AVC não fatal), com igual segurança para insulina degludeca em pacientes idosos e de alto risco. Em dois anos, a média de HbA1c reduziu para 7,5% em nos dois grupos, mas o nível médio de glicose em jejum foi significativamente menor no grupo degludeca do que no grupo glargina. A hipoglicemia severa ocorreu em 187 pacientes (4,9%) no grupo degludeca e em 252 (6,6%) no grupo glargina.

No acompanhamento do paciente diabético com DAC crônica a otimização do tratamento medicamentoso do dia-betes inclui o uso de metformina em todos os casos com a TFGe > 30ml/min, exceto em pacientes com insuficiência hepática, pulmonar, acidose lática. A dose deve ser ajusta-da baseada na TFG. Quando for necessário o uso de uma sulfonilureia deve se dar a preferência pela gliclazida ou glimepirida, evitando-se a glibeclamida pelo seu potencial efeito sobre o pré-condicionamento isquêmico.

A pioglitazona aumenta o risco de insuficiência cardíaca e portanto, deve ser realizado um exame funcional com eco-cardiodoppler antes do uso desta medicação em pacientes com DAC crônica. Na sua maioria, os IDPP IV são neutros na segurança cardiovascular, com exceção da saxagliptina que aumentou a incidência de hospitalização por IC nesta população de pacientes.

Sempre que possível, os inibidores de SGLT2 devem fazer parte do tratamento do diabetes na prevenção secundária da DCV, desde que o paciente não apresente amputações previas, ou seja portador de insuficiência arterial periférica, devido ao risco de amputações de pododáctilos como foi observado no estudo CANVAS com a canaglifosina. Também deve se ter o cuidado para associação com outros diuréticos a fim de evitar a hipotensão e depleção de volume. Os análo-gos de GLP1 são drogas promissoras para o tratamento de pacientes com DCV estabelecidas, porém, não foi demostrado a redução da taxa de hospitalização por IC com esta classe de medicamentos, porém foi demonstrada a redução da morte cardiovascular com a liraglutide e semaglutida. Com maior tempo de doença, os pacientes com DMT2 com sintomas de

insulinopenia como perda de peso, poliúria e polidipsia se faz necessário o uso de insulina, nestes casos a preferência de escolha terapêutica deve ser para os análogos de insulina lenta que promove menor incidência de hipoglicemias.

Otimização do tratamento medicamentosoOs objetivos fundamentais do tratamento da DAC crôni-

ca nos pacientes diabéticos não se diferem da população não diabética e incluem: prevenir o infarto do miocárdio e reduzir a mortalidade; reduzir os sintomas e a ocorrência da isquemia miocárdica, propiciando melhor qualidade de vida.

Todos os pacientes diabéticos com doença cardiovas-cular aterosclerótica estabelecida devem receber terapia farmacológica otimizada, medicações que reduzam a in-cidência de infarto e aumentam a sobrevida e medicações que melhorem a qualidade de vida dos pacientes. Dessa forma, é prioritário e fundamental iniciar o tratamento com medicamentos que reduzem a morbimortalidade e associar, quando necessário, medicamentos que controlem a angina e reduzem a isquemia miocárdica.21

ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS

Ácido acetilsalicílico (AAS)Os efeitos antitrombóticos advêm da inibição irreversível

da ciclo-oxigenase-1, com consequente bloqueio da síntese do tromboxano A2.

A meta análise feita pelo "Antithrombotic Trialists’ Collaboration",22 com mais de 350 mil indivíduos randomiza-dos em 280 estudos, comparando aspirina vs. placebo ou outro antiagregante, aproximadamente 3.000 pacientes eram portadores de angina estável e, nestes, a aspirina reduziu, em média, em 33% o risco de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC).

No "Physicians’ Health Study",23 a aspirina, na dose de 325 mg em dias alternados, reduziu a incidência de IM numa população assintomática e sem doença conhecida. No estudo SAPAT ("Swedish Angina Pectori sAspirin Trial"),24 a adição de aspirina ao sotalol, na dose de 75 mg/dia, em portadores de DAC, reduziu em 34% a incidência dos eventos primários de IM e morte súbita, e em 32% a incidência de eventos se-cundários. Assim, a aspirina continua sendo o antiagregante plaquetario de excelência, devendo ser sempre prescrito − exceção a raros casos de contraindicação (alergia ou into-lerância, sangramento ativo, hemofilia e úlcera péptica ativa) ou alta probabilidade de sangramento gastrointestinal ou geniturinário. A aspirina está indicada para todos os pacientes.

A "American Diabetes Association" (ADA) recomenda o uso da Aspirina na dose de 75 a 162 mg/dia para todos os pacientes diabéticos com história de IAM, revascularização vascular, doença cérebro vascular isquêmica, doença arterial periférica, claudicação ou angina.

Derivados tienopiridínicosO clopidogrel é um antagonista da ativação plaquetária

mediada pela adenosina difosfato (ADP), importante via para agregação plaquetária. Também reduzem ao nível de fibrino-gênio circulante e bloqueiam parcialmente os receptores de glicoproteína IIb/IIIa, impedindo sua ligação ao fibrinogênio e ao fator von Willebrand.


171

Estudos que compararam os efeitos antiagregantes desse medicamento aos da aspirina incluíram somente pacientes com IAM, AVC e/ou doença arterial periférica porém não avaliaram especificamente os portadores de doença coro-nariana crônica.25

Tratamento da dislipidemia:Várias são as evidências clínicas e epidemiológicas que

sustentam o conceito de que indivíduos com DMT2 apre-sentam risco cardiovascular aumentado. O fenótipo lipídico frequentemente encontrado nesta população consiste de hipertrigliceridemia e HDL-c baixo. A concentração média do LDL-c não apresenta diferenças quantitativas, distinguin-do-se, entretanto, pelo perfil de alta aterogenicidade pela presença de partículas pequenas e densas. Metanálise do CTT, de 2008,26 com a inclusão de 14 ensaios clínicos ran-domizados envolvendo 18.686 participantes com DMT2, evidenciou redução do risco relativo proporcional ao nível de redução de LDL-c. Para cada 1 mmol/L de redução do LDL-c, as estatinas reduziram a mortalidade global em 9% nos diabéticos e em 13% nos não diabéticos, com o mesmo benefício entre diabéticos e não diabéticos. Houve redução de 21% nos eventos cardiovasculares maiores em diabéticos e não diabéticos. Nos diabéticos, houve redução do IM, da revascularização coronária e do AVC, concluindo-se que os efeitos das estatinas em diabéticos são semelhantes aos observados nos não diabéticos e independem da existência de eventos cardiovasculares prévios, ou de características basais destes pacientes.

EstatinasAté o presente, a redução do LDL-c por inibidores da

HMG-CoA redutase (estatinas) permanece a terapia mais validada por estudos clínicos para diminuir a incidência de eventos cardiovasculares.

Em metanálise com 170 mil pacientes e 26 estudos clíni-cos, para cada 40 mg/dL de redução do LDL-c com estatinas, ocorreu diminuição da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo, em grande parte, a redução no número de mortes por DAC (−20%).27

Os estudos mostram redução também dos eventos is-quêmicos coronários agudos, da necessidade de revascula-rização do miocárdio e do AVC. Com base nestas evidências, o uso de estatina está indicado em terapias de prevenção primária e secundária como primeira opção.

As estatinas devem ser indicadas a pacientes diabéticos por este ser um grupo de alto risco e com benefício inequívoco do tratamento medicamentoso com estatinas, pela recente Atualização da Diretriz Brasileira de Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da SBC os pacientes diabéticos com DAC crônicas são pacientes de muito alto risco, devendo ter como meta primária o LDL < 50 mg/dl e secundária o Não HDL < 80 mg/dl, para isto deverão estar em uso de estatinas po-tentes como atorvastatina 40 ou 80 mg ou rosuvastatina 20 ou 40 mg/dia isoladas ou associadas ao ezetimiba 10 mg/dia.28

Ezetimiba Inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intes-

tino delgado, atuando seletivamente nos receptores NPC1-L1 e inibindo o transporte intestinal de colesterol. A inibição

da absorção de colesterol (em grande parte do colesterol biliar) leva à diminuição dos níveis de colesterol hepático e ao estímulo à síntese de LDLR, com consequente redução do nível plasmático de LDL-c de 10 a 25%. Em comparação com monoterapia com sinvastatina, o estudo IMPROVE-IT mostrou redução significativa de eventos cardiovasculares após síndrome coronária aguda com uso da associação estatina e ezetimiba,29 no subgrupo pré-especificado de participantes com diabetes melito tipo 2 apresentou benefício adicional quando comparado ao grupo de participantes sem diabetes melito tipo 2, em relação aos desfechos primários compostos (morte cardiovascular, infarto do miocárdio, an-gina instável documentada requerendo nova hospitalização, revascularização coronaria ≥ 30 dias ou AVC)

FibratosOs estudos clínicos disponíveis demonstraram resultados

inconsistentes com relação ao benefício da monoterapia com fibrato na redução dos eventos cardiovasculares. Em metanálise com 18 estudos e 45.058 participantes, a terapia com fibratos reduziu o risco relativo de eventos cardiovas-culares em 10%, eventos coronários em 13%, sem benefício em mortalidade. Análises retrospectivas destes estudos indicaram haver benefício maior quando foram selecionados pacientes com TG plasmáticos elevados (> 204 mg/dL) e HDL-c baixo (< 34 mg/dL). No entanto, esta informação requer confirmação em estudos prospectivos.

Os efeitos do fenofibrato sobre a doença microvascular do paciente com diabetes melito tipo 2 foram examinados em dois grandes estudos de forma isolada ou associado com a sinvastatina. O tratamento reduziu a incidência e a progressão da retinopatia, diminuiu micro e macroalbuminúria, e retardou a perda de função renal. Além disso, diminuiu as amputações, principalmente distais.30

Inibidores da PCSK-9 Sabe-se que a funcionalidade e o número de LDLR expres-

sos na superfície dos hepatócitos constitui fator determinante dos níveis plasmáticos de LDL. A PCSK9 é uma enzima que desempenha um papel importante no metabolismo lipídico, modulando a densidade de LDLR.31 A inibição da PCSK9 previne a ligação do LDLR à PCSK9 e a subsequente de-gradação lisossomal do LDLR, aumentando a densidade de receptor na superfície do hepatócito e a depuração das partículas circulantes de LDL. Dois inibidores da PCSK9 totalmente humanos foram aprovados no Brasil para co-mercialização em 2016, o alirocumabe e o evolocumabe. Ambos são aplicados por meio de injeção subcutânea − o alirocumabe a cada duas semanas, na dose de 75 mg ou 150 mg, enquanto o evolucumab com injeção de 140 mg, a cada duas semanas, ou 420 mg, uma vez ao mês.

Esta classe farmacológica reduz de forma bastante in-tensa as concentrações de LDL-c em comparação ao pla-cebo (redução média de 60%). O estudo FOURIER ("Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk trial")32 avaliou mais de 27.500 pa-cientes de muito alto risco (infarto agudo do miocárdio prévio, AVC, ou doença arterial periférica − DAP sintomatica) sob tratamento hipolipemiante de alta ou moderada intensidade, com estatinas e/ou ezetimiba, que foram aleatorizados para



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receber evolocumabe (em um regime de 140 mg a cada 15 dias, ou 420 mg uma vez por mês), ou placebo (a cada 15 dias, ou uma vez por mês), com o objetivo primário de ava-liar mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio, AVC, angina instável requerendo hospitalização ou revascu-larização coronária, e objetivo secundário chave de avaliar morte cardiovascular, infarto agudo do miocárdio ou AVC. Os pacientes foram seguidos por 2,2 anos (mediana), houve redução de 59% no LDL-c comparado ao placebo, partindo de um LDL-c de 92 mg/dL no período basal e alcançando 30 mg/dL aos 48 meses (p < 0,001). Relativo ao placebo, evolocumabe reduziu o desfecho primário em 15% (1.344 pa-cientes − 9,8% vs. 1.563 pacientes − 11,3%; "Hazard Ratio"− HR 0,85; Intervalo de confiança de 95% − IC95% 0,79-0,92; p < 0,001) e o desfecho secundario chave em 20% (816 − 5,9% vs. 1.013 − 7,4%; HR: 0.80; IC95%: 0,73-0,88; p < 0,001). Os resultados foram consistentes entre os subgrupos, in-cluindo aqueles nos quartis inferiores dos valores basais de LDL-c (mediana, 74 mg/dL). Não houve diferenças entre os grupos quanto à ocorrência de eventos adversos (incluindo novos casos de diabetes e eventos neurocognitivos), com exceção de reações no local de injeção, que foram mais frequentes com o evolocumabe (2,1% vs. 1,6%).

Foi recentemente publicado a avaliação dos pacientes com DAP do estudo Fourier que representavam 13,2% da população do estudo, onde 43,4 % dessa população era portadora de diabetes demonstrando que o grupo evolucu-mabe teve uma redução de eventos vasculares periféricos RR 27 %, RA 4,1 % e NNT de 25.33

Já o estudo ODYSSEY Outcomes ("Evaluation of Car-diovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab"), o alirocumabe, ava-liará os desfechos cardiovasculares em mais de 18 mil pacientes pós-síndrome coronária aguda com resultado previsto em breve.33

Quanto à indicação dos inibidores da PCSK9 (evolo-cumabe e alirocumabe) no tratamento das dislipidemias, só se recomenda a utilização somente em pacientes com risco cardiovascular elevado, em tratamento otimizado com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à eze-timiba, e que não tenham alcançado as metas de LDL-c ou não HDL-c recomendadas.

BLOQUEIO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

Os benefícios dos IECAs no tratamento da DAC foram comprovados a partir de ensaios clínicos que incluíram pa-cientes assintomáticos com FE reduzida e indivíduos com disfunção ventricular após IAM.34

Nos indivíduos com maior risco, houve benefício de re-dução de mortes e eventos, especialmente na presença de diabetes mellitus.35 A melhora do perfil hemodinâmico, da perfusão subendocárdica e da estabilização de placas ateroscleróticas justificaria seu uso de rotina em todos os pa-cientes com DAC, independentemente de infarto do miocárdio prévio, de diabetes melito ou disfunção ventricular. O estudo EUROPA,36 randomizado e duplo-cego, mostrou que o IECA perindopril reduziu o desfecho primário combinado (morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou parada cardíaca), além dos secundários (AVC e a piora da função renal) em

pacientes com DAC e também na ausência de insuficiência cardíaca, de disfunção ventricular, independentemente de outros fatores presentes, como doença vascular periférica. Mais de 60% deles usavam betabloqueadores, a metade usava estatina e 92% usavam antiagregante plaquetário. O desfecho maior do estudo reduziu de 10%, no grupo pla-cebo, para 8%, no grupo perindopril, com necessidade de tratar 50 pacientes por quatro anos para evitar um desses eventos. Assim, confirma-se o benefício dos IECAs mesmo em população com DAC considerada de risco menor. Os be-nefícios são expressivos para os IECAs como classe e assim consideramos. De rotina, quando há disfunção ventricular, e/ou insuficiência cardíaca e/ou diabetes melito.

BLOQUEADORES DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA

São alternativas para os pacientes que não toleram IECA, uma meta análise recente com 24 estudos randomizados com 61,961 pacientes em pacientes com DAC estável sem IC, demonstrou redução do RR 26% e da mortalidade RR 16 %, além de terem menor incidência de AVCi, IAM, IC e angina.37

BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS Isoladamente ou em associação com outros agentes an-

tianginosos, os bloqueadores beta-adrenérgicos constituem os medicamentos de primeira escolha no tratamento da angina estável, além de benefícios quanto à mortalidade e à redução de infarto após evento agudo coronário, situações nas quais, nos dias de hoje, com toda a terapêutica atual do infarto, é possível determinar uma redução em torno de 13% do risco de morte cardiovascular e reinfarto, considerando o estudo COMMIT,38 eles são as únicas drogas antianginosas que provaram prevenir o reinfarto e melhoram a sobrevida nos pacientes pós IAM. São efetivos em reduzir a intensidade e frequência dos episódios anginosos e aumentar a tolerância aos esforços, entretanto nos pacientes com DAC crônica na ausência de IAM recente ou IC não há grandes evidências que diminuam a mortalidade.39

Estudos clínicos randomizados que avaliaram os efeitos dos bloqueadores beta-adrenérgicos no tratamento da DAC em vigência de sintomas ou de isquemia mensuraram a redução do número de crises de angina, do grau de isque-mia e o aumento da tolerância ao esforço físico. No estudo ASIST ("Atenolol Silent Ischemic Study"),40 a incidência de episódios isquêmicos registrados pelo ECG contínuo de 48 horas pelo sistema Holter, após quatro semanas de tratamento com atenolol, foi significativamente menor do que no grupo placebo. No grupo atenolol, houve redução significativa de episódios isquêmicos, menor incidência de arritmias ventri-culares complexas, menor número de internações, infarto do miocárdio e necessidade da CRM, em pacientes portadores de doença coronariana crônica.

O estudo TIBBS (Total Ischemia Burden Bisoprolol Study)41

comparou os efeitos do bisoprolol aos da nifedipina em pa-cientes com isquemia miocárdica silente e/ou sintomática. O número total de episódios isquêmicos, sintomáticos ou assintomáticos, registrados pelo Holter de 48 horas, foi signi-ficativamente menor nos pacientes medicados com bisoprolol.

Davies e cols.42 compararam os efeitos do atenolol aos do anlodipino na redução da isquemia miocárdica sintomática


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e assintomáticas. Nos episódios isquêmicos sintomáticos registrados pelo Holter, os efeitos de ambos os medicamentos foram satisfatórios e semelhantes; no entanto, o atenolol foi mais eficaz na redução da frequência cardíaca. Durante o TE, o anlodipino foi mais efetivo, retardando significativamente o tempo para o aparecimento das mesmas alterações isquê-micas. A terapêutica combinada trouxe benefícios adicionais.

BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO Em geral são usados em combinação com os betablo-

queadores ou os substituindo em caso de contraindicação ou eventos adversos. Sua ação na vasodilatação coronariana e periférica e na redução da contratilidade de alguns deles contribuem para melhora da sintomatologia anginosa.

O diltiazem de longa ação, verapamil ou os dihidropiridí-nicos de segunda geração (anlodipina e felodipina) são os mais indicados.

A combinação de betabloqueadores com antagonista de cálcios já demonstrou ser mais efetivo na duração da tolerân-cia ao exercício e melhor tolerado do que a monoterapia.43

Os derivados diidropiridínicos (nifedipina, anlodipino e ou-tros), os benzotiazepínicos (diltiazem) e as fenilalquilaminas (vera-pamil) constituemos os três principais subgrupos de antagonistas dos canais de cálcio que bloqueiam especificamente os canais de cálcio tipo L. Os efeitos farmacológicos diferenciam esses três subgrupos quanto às suas capacidades vasodilatadora, redutora da contratilidade miocárdica e redutora da velocidade de condução do impulso no nó atrioventricular.

O verapamil reduz a condução atrioventricular, tem efeito inotrópico negativo e relaxa a musculatura lisa vascular, aumentando o fluxo coronariano e reduzindo a pós-carga.

As diidropiridinas relaxam a musculatura lisa vascular, não modificam a velocidade da condução atrioventricular e, por mecanismos reflexos, aumentam a frequência cardíaca.

O diltiazem tem efeitos similares aos do verapamil, exceto a depressão miocárdica, que é menos intensa no subgrupo benzodiazepínico. Distintamente dos bloqueadores beta-adre-nérgicos, os antagonistas dos canais de cálcio não reduziram a mortalidade, quando utilizados após o infarto do miocárdio, embora se mostrem bastante eficazes na redução da isque-mia miocárdica, tanto a angina do peito, quanto a isquemia silenciosa,44 e também na angina vasoespástica45 O uso de diltiazem ou verapamil, associado a betabloqueadores, deve ser evitado, pelo risco de bradicardia grave, diante de outras opções disponíveis. Por outro lado, estão contraindicados na presença de disfunção ventricular.

NITRATOS DE AÇÃO PROLONGADA Apesar de largamente utilizados, descreveu-se piora da dis-

função endotelial como potencial complicação do uso crônico dos nitratos de ação prolongada por ativação do sistema ner-voso simpático e do sistema renina-angiotensina-aldosterona, além de aumento da produção de endotelina, da produção de superóxido e da atividade da fosfodiesterase. Em relação a pro-teção quanto a eventos cardiovasculares, nos estudos ISIS-446 e GISSI-3,47 os nitratos não modificaram a morbimortalidade quatro a seis semanas após o infarto do miocárdio. Extensa revisão dos efeitos dos nitratos,48 especificamente da nitrogli-cerina IV, do mononitrato e do dinitrato de isosorbitol, colocam em cheque o uso de nitrato de ação prolongada e ao longo do

tempo para tratar pacientes com DAC crônica.49 Esses estudos demonstram que a tolerância que se instala rapidamente com o uso mantido está relacionada a tais alterações.

Trimetazidina: é uma substância com efeitos metabólicos e anti-isquêmicos sem qualquer efeito na hemodinâmica cardiovascular. Seus benefícios têm sido atribuídos a: pre-servação dos níveis intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP) e da fosfocreatina, com o mesmo oxigênio residual; redução da acidose, sobrecarga de cálcio e acúmulo de radicais livres induzidos pela isquemia, e preservação das membranas celulares. A administração desse agente não modifica a frequência cardíaca e a pressão arterial durante o repouso ou esforço físico.50

Vários estudos mostraram que sua associação com blo-queadores beta-adrenérgicos ou antagonistas dos canais de cálcio reduziu a angina e a isquemia induzida pelo esforço físico. Estudo recente, retrospectivo, observacional, mostrou que o uso de trimetazidina, associado à terapia otimizada, em pacientes com insuficiência cardíaca, promoveu redução do risco de mortalidade cardiovascular e mortalidade global.51 A redução de hospitalizações por causas cardiovasculares em pacientes com disfunção de VE e em uso de trimetazidina foi demonstrada em recente meta-análise.52

Ivabradina é um inibidor específico da corrente If no nó sinusal. Como resultado, trata-se de uma droga exclu-sivamente redutora da frequência cardíaca, sem afetar os níveis pressóricos, a contratilidade miocárdica, a condução intracardíaca e a repolarização ventricular.

Seu efeito ocorre ao esforço e no repouso. Em estudos de não inferioridade, sua eficácia antianginosa foi semelhante à do atenolol e à do anlodipino.53

O estudo BEAUTIFUL54 demonstrou que a ivabradina reduz a ocorrência de infarto, bem como a necessidade de revascu-larização, em um subgrupo de pacientes − aqueles com DAC associada à disfunção ventricular e com frequência cardíaca em repouso ≥ 70 bpm. A ivabradina pode ser utilizada como alternativa em pacientes que não toleram betabloqueadores e naqueles com diabetes, pois não interfere no metabolismo da glicose, e também como associada a betabloqueador.

Ranolazina é um derivado da piperazina. Semelhante à trimetazidina, também protege da isquemia por meios do aumento do metabolismo da glicose em relação aos ácidos graxos. Porém, seu maior efeito parece ser a inibição da cor-rente tardia de sódio. Essa corrente é ativada em situação de isquemia, levando a uma sobrecarga de cálcio intracelular no tecido isquêmico e aos consequentes aumento da rigidez da parede ventricular, redução da complacência e compressão dos capilares. Dessa forma, a inibição dessa corrente pela ranolazina, durante o insulto isquêmico, melhora a função miocárdica. Sua eficácia antianginosa foi demonstrada com seu uso em monoterapia, bem como em associação com outros fármacos anti-isquêmicos. Há incremento na tolerância ao exercício, redução do número de episódios isquêmicos e redução do consumo de nitratos. A metabolização dessa droga ocorre no fígado (citocromo CYP3A4), motivo pelo qual se recomenda cautela com potenciais interações me-dicamentosas (sinvastatina, digoxina, diltiazem, verapamil, entre outros). Também pode ocorrer aumento do intervalo QT. Semelhantemente à trimetazidina, a ranolazina não reduz as principais complicações cardiovasculares.55



174

O MOMENTO DE INTERVENÇÃO A intervenção de revascularização (percutânea ou ci-

rúrgica) na DAC crônica do diabético, seja percutânea ou cirúrgica, não deve ser considerada como alternativa e sim como complementar ao tratamento medicamentoso otimi-zado. O momento dessas intervenções ainda é motivo de muitas controvérsias dentro da cardiologia, mas deve ser considerado quando da ineficácia desse tratamento medi-camentoso otimizado. Essa ineficácia pode acontecer por tratamento medicamentoso inadequado (falta de aderência ou esquema terapêutico não otimizado) ou por falência do mesmo. A falência desse tratamento surge por progressão da doença aterosclerótica ou ainda por não aderência às recomendações de mudança de estilo de vida.

Dois grandes estudos controlados em pacientes com angina estável de grau leve a moderado (COURAGE56 e BARI-2D57) mostraram que pacientes selecionados e rando-mizados para intervenção percutânea não mostraram dife-renças significativas nas taxas de óbito e infarto do miocárdio

quando comparados com aqueles pacientes que receberam tratamento farmacológico otimizado.

Portanto, a estratégia terapêutica invasiva dependerá da severidade da sintomatologia e da área isquêmica bem como na tolerância dos pacientes aos fármacos antianginosos, da idade e presença de comorbidades e na qualidade e perspectivas de vida dos pacientes.

A decisão de intervenção diagnóstica e terapêutica inva-siva vai depender principalmente do risco a que o paciente esta submetido que dependerá da presença e extensão da isquemia miocárdica e da severidade da sintomatologia de dor ou outro sintoma que possa expressar um equivalente isquêmico (disfunção ventricular e/ou arritmia).



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176

REVISÃO/REVIEW

RESUMOA doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de mortalidade e morbidade

entre os portadores de diabetes mellitus (DM). O DM aumenta o risco de DAC e é um preditor independente dos piores resultados após qualquer método de revascularização coronária: intervenção coronária percutânea (ICP) ou cirurgia de revascularização mio-cárdica (CRM). O tratamento da DAC em diabéticos possui características importantes e sua respectiva presença deve ser utilizada na escolha do método de intervenção, especialmente nos pacientes multiarteriais e/ou com lesão de tronco de coronária esquerda. Além da terapia medicamentosa rigorosa ser um dos pilares fundamentais, a decisão sobre a estratégia de revascularização deve ser tomada por uma equipe multiprofissional e multidisciplinar (“Heart Team”), baseando-se em elementos do qua-dro clínico, da anatomia coronária, carga isquêmica, função ventricular esquerda, risco cirúrgico hospitalar e do próprio paciente.

Descritores: Diabetes mellitus; Angioplastia; Doenças das coronárias; Revascularização miocárdica.

ABSTRACTCoronary artery disease (CAD) is the leading cause of mortality and morbidity among

patients with Diabetes Mellitus (DM). DM increases the risk of CAD and is an independent predictor of poorer outcomes after any method of coronary revascularization: percutaneous coronary intervention (PCI) or coronary artery bypass grafting (CABG). The treatment of CAD in diabetics has important characteristics, and its presence should not be used in the choice of intervention method, especially in multiarterial patients and/or patients with unprotected left main stem disease. In addition to rigorous drug therapy being one of the fundamental pillars, the decision on the type of revascularization strategy should be made by a multiprofessional and multidisciplinary team (“Heart Team”), based on the clinical pre-sentation, coronary anatomy, ischemic burden, left ventricular function, in-hospital surgical risk and individual patient risk.

Keywords: Diabetes mellitus, Angioplasty; Coronary disease, Myocardial revascularization.

Marco Túlio de Souza1

Adriano Henrique Pereira Barbosa1

Adriano Caixeta1,2

1. Universidade Federal de Sao Paulo, Escola Paulista de Medicina, Unifesp/EPM. Setor de Cardiologia Invasiva, Sao Paulo, SP, Brasil2. Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, SP, Brasil

Correspondência:Adriano CaixetaHosp. Sao Paulo - Setor de Hemodinamica. R. Napoleao de Barros, 715 - Vila Clementino, Sao Paulo, SP, Brasil. [email protected]


INTERVENÇÃO PERCUTÂNEA E REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE COM DM - ELEMENTOS

QUE DEVEM SER CONSIDERADOS

PERCUTANEOUS INTERVENTION AND MYOCARDIAL REVASCULARIZATION IN PATIENTS WITH DM - ELEMENTS THAT SHOULD BE CONSIDERED

INTRODUÇÃOO diabetes mellitus (DM) é uma doença altamente pre-

valente e sua importância reside não somente em relação a sua incidência aumentada, mas também como sua relação direta com doença aterosclerótica.1

A doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de mortalidade e morbidade entre os portadores de DM, sendo responsável por mais de 75% dos óbitos nessa população, além de elevar em duas a quatro vezes o risco de doença cardiovascular e piora o prognóstico dos indivíduos tratados, in-dependentemente da modalidade de revascularização coronária instituída, quando comparados aos pacientes não diabéticos.2

O tratamento da DAC nos diabéticos possui particulari-dades importantes. A terapia medicamentosa rigorosa é um dos pilares fundamentais ao tratamento e a decisão sobre a estratégia de revascularização (percutânea ou cirúrgica) deve se basear no quadro clínico, anatomia coronária, na carga isquêmica, na função ventricular esquerda, comorbidades e preferência do paciente, desde que previamente orientados sobre as vantagens e desvantagens das opções terapêuticas (tratamento exclusivamente medicamentoso, medicamento-so associado ao tratamento percutâneo e medicamentoso associado ao tratamento cirúrigico.3


177

PAPEL DO “HEART TEAM” NA TOMADA DE DECISÃO

O conceito de “Heart Team” ou a tomada de decisão por uma equipe colegiada multidisciplinar e multiprofissional tem se tornado um tema importante e central no tratamento de doenças cardiovasculares, em especial a doença arterial coro-nariana em pacientes complexos (multiarteriais e diabéticos). A equipe é composta por cardiologista clínico, cardiologista intervencionista e cirurgião cardíaco, entre outros.

A discussão ocorre baseada no risco individual do pa-ciente, no risco hospitalar, no escore de SYNTAX anatômico e clinico, julgamento clínico de cada especialista e baseadas em evidências dos estudos em coronariopatia, visando um objetivo comum: a melhor estratégia de tratamento para o paciente (percutâneo, cirúrgico ou mesmo clínico) e a busca pela melhora da qualidade de vida. Desta forma, as diretrizes atuais3 recomendam como Classe I a realização de "Heart Team" nesses grupos de pacientes.

EVIDÊNCIAS SOBRE OS DIFERENTES MEIOS DE REVASCULARIZAÇÃO

Os diabéticos representam em torno de 30% de todos os pacientes submetidos a procedimentos de revascularização, cirúrgico ou percutâneo e apresentam evolução clínica mais desfavorável quando comparado aos pacientes não diabéticos.

O estudo BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization In-vestigation 2 Diabetes)4 avaliou 2.368 pacientes com DAC estável e portadores de DM tipo 2. Os pacientes foram randomizados para revascularização intervenção coronária percutânia (ICP) ou cirurgia de revascularização miocárdia (CRM) associado a terapia médica otimizada vs terapia médica otimizada isolada. No seguimento de cinco anos não houve diferença nas taxas de sobrevivência (88,3 vs 87,8%; p=0,97) ou sobrevida livre de eventos cerebrovasculares e cardiovasculares maiores (77,2 vs 75,9%; p=0,7) entre os grupos. Nota-se que este não foi um estudo comparando diretamente a ICP vs CRM; além disso, mais de 80% dos pacientes eram assintomáticos, com equi-valente isquêmico ou angina classe funcional I ou II. Ao final de cinco anos, 42,1% dos pacientes do grupo terapia médica isolada foram submetidos a revascularização miocárdica (ICP ou CRM). Quando os pacientes foram analisados de forma separada quanto à estratégia de revascularização, no subgrupo de indivíduos submetidos à cirurgia, observou-se significativa redução no desfecho combinado de óbito ou infarto agudo do miocárdio (IAM) não-fatal e acidente vascular cerebral (AVC) quando comparados aos pacientes mantidos em terapia far-macológica apenas. Este benefício não foi identificado entre os pacientes submetidos à ICP. Cabe, entretanto, ressaltar que, de um modo geral, os pacientes para os quais a cirurgia foi a opção de revascularização selecionada apresentavam DAC mais extensa, o que foi posteriormente consubstanciado pela análise do escore de risco angiográfico do BARI-2D e seu impacto nos desfechos clínicos. Além disso, o uso de stents farmacológicos entre os pacientes tratados com ICP neste estudo foi baixo (35%, sendo restrito aos stents de primeira geração).

Uma metanálise com 10 estudos randomizados5, mais de 7.800 pacientes com doença multiarterial foram comparados para CRM ou ICP. No acompanhamento médio de cinco,nove anos, a mortalidade entre os pacientes foi semelhante (15 vs

16%, HR 0,91; IC95% 0,82-1,02; p=0,12), respectivamente. Nos pacientes diabéticos houve uma menor mortalidade nos submetidos a CRM vs ICP; no entanto, as formas de ICP es-tiveram aquém das preconizadas pelas atuais diretrizes (ICP com balão apenas foi a prática realizada em seis estudos e stents convencionais no restante).

O Estudo FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Manage-ment of Multvessel Disease),6 randomizou 1.900 pacientes com DM e presença de doença multiarterial (pelo menos duas lesões com >70% pela angiografia coronária) para o tratamento pela CRM ou ICP. Pacientes com lesões de tronco de coronária esquerda (TCE) foram excluídos. Em torno de 80% eram pacientes triar-teriais e mais de 65% possuíam escore SYNTAX moderado a alto risco, idade média de 63 anos, 25% apresentavam IAM previamente. Menos de 4% possuíam disfunção ventricular significante (<40%). O euroscore médio era de 2,7 (baixo risco de complicações peri-operatória). O desfecho primário composto (mortalidade por todas as causas, IAM não fatal ou AVC) aos cinco anos ocorreu com maior frequência no grupo ICP (26,6% vs 18,7%, p<0,001). O benefício da CRM foi impulsionado pelas taxas de IAM (13,9 vs 6%, p=0,049) e pela mortalidade por todas as causas (16,3 vs 10,9%, p=0,049). O AVC foi mais frequente no grupo CRM (2,4 vs 5,2%, p=0,03). Taxas de nova revascularização também foi maior no grupo ICP (12,6 vs 4,8%; HR 2,74; IC95% 1,91-3,89; p<0,001). Duas limitações e críticas a este estudo podem ser destacadas: 1) as elevadas taxas de exclusão de pacientes do estudo: de um total de 32.966 elegíveis apenas 1.900 (menos de 6%) foram randomizados, o que limita sua aplicabilidade no mundo real e validade externa. 2) Apesar dos stents utilizados serem farmacológicos (SF), eram de primeira geração, os quais, não são utilizados atualmente devido aos resultados inferiores em termos de trombose, MACE, reestenose e novas revascularizações comparados aos SFs de última geração.

Embora no estudo FREEDOM a superioridade da cirurgia tenha sido demostrada em todos os tercis do escore SYNTAX, cabe lembrar que a análise de escore não foi previamente planejada e nem realizada por laboratório angiográfico indepen-dente, o que pode interferir significativamente nos resultados.

No estudo SYNTAX7 quando se analisa o subgrupo de pacientes diabéticos (n=452), ambas as estratégias de re-vascularização demonstraram similar ocorrência do desfecho combinado de óbito, IAM não-fatal ou AVC no tercil de baixa complexidade angiografica (escore SYNTAX ≤ 22). Nos tercis de média e alta complexidade houve benefício favorável à cirurgia. Em todos os subgrupos a cirurgia demostrou supe-rioridade em reduzir necessidade de novos procedimentos de revascularização.

A Tabela 1 compara os diferentes meios de revasculariza-ção (ICP vs CRM na DAC multiarterial). Até o momento, não existem estudos randomizados comparando as estratégias de revascularização (CRM vs stents farmacológicos de nova geração). Os estudos em andamento ISCHEMIA e FAME 3 deverão responder essa questão em um futuro próximo.

ESCORE SYNTAXO estudo prospectivo, multicêntrico SYNTAX (Synergy

Between PCI with Taxus and Cardiac Surgery)7 comparou a ICP vs. CRM em pacientes multiarteriais complexos com


INTERVENÇÃO PERCUTÂNEA E REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE COM DM - ELEMENTOS QUE DEVEM SER CONSIDERADOS

178

ou sem comprometimento do TCE. O escore SYNTAX foi desenvolvido com o objetivo de quantificar a complexidade angiográfica, levando em consideração (além do número de localização das lesões) a morfologia de cada estenose. Neste sentido, adaptou várias classificações, definições, e escores prévios para criar um algoritmo abrangente, prático e com-preensivo. De maneira geral, o escore SYNTAX se diferencia dos demais por proporcionar valor aditivo a características de complexidade como tortuosidade, calcificação, bifurcação, oclusão, trombo, entre outras; no entanto, a contribuição de cada segmento coronário para o suprimento sanguíneo do ventrículo esquerdo é usada como fator multiplicador. Foram consideradas estenoses ≥50% localizada em qualquer vaso coronario ≥1,5 mm de diâmetro, sendo que as estenoses foram diferenciadas em não-oclusivas (50-99%) e oclusivas (100%). No caso de oclusão, avaliou-se ainda a presença (e grau) de circulação colateral. No seguimento clínico de cinco anos, o escore SYNTAX não interferiu de maneira significativa nos desfechos clínicos do braço da CRM; todavia, naqueles submetidos à ICP, a taxa de ECAM (e acidente vascular ence-fálico) foi de 32,1% no grupo com escore baixo (0-22) vs. 36% no escore intermediário (23-32) vs. 44% no escore alto (≥33).

Dessa forma, o escore SYNTAX se mostrou útil na guia de decisão clínica, além de descrever em detalhe a comple-xidade da DAC. Ademais, o escore SYNTAX II, que combina fatores angiográficos aos clínicos, mostra-se ferramenta dis-criminatória e preditora de mortalidade no seguimento tardio do estudo SYNTAX. As variáveis clínicas que compõem os SYNTAX II são: idade, clearance de creatinina, função ventri-cular esquerda, gênero, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença vascular periférica. Estudos recentes demonstraram que o escore SYNTAX II teve melhor valor preditivo que o escore SYNTAX anatômico isolado em pacientes complexos com doença multiarterial e/ou tronco de coronária esquerda.8

A diretrizes atuais recomendam como classe I a utiliza-ção dos escores SYNTAX I e II na estratificação de pacien-tes doença multiarterial e/ou tronco de coronária esquerda submetidos a ICP.

INTERVENÇÃO CORONÁRIA PERCUTÂNEA (ICP) EM PACIENTES DIABÉTICOS

As características angiográficas dos portadores de DM estão expressas na Tabela 2. Além dessas características, estes pacientes possuem mais frequentemente outras co-morbidades associadas em relação aos não diabéticos: hi-pertensão arterial, dislipidemia, doença renal crônica, doença vascular periférica e insuficiência cardíaca.

Mais da metade dos pacientes com quadro de IAM não sabem que são diabéticos. A prevalência de DM na popula-ção geral é em torno de 10%, enquanto, nos laboratórios de cardiologia intervencionista, estima-se que aproximadamente 25% dos pacientes tratados com intervenção coronária per-cutânea (ICP) sejam diabéticos.9 Além disso, a presença de DM eleva o risco de injúria renal após intervenção coronária percutânea e aumento de complicações pós ICP.10

Intervenção coronária percutânea (ICP) completa ou incompleta. Imediata ou estagiada.

A revascularização completa sempre que possível tecnica-mente deve ser realizada, independentemente do tipo de abor-dagem (ICP ou CRM). Um sub estudo do estudo SYNTAX11 evidenciou, no seguimento de quatro anos, o benefício des-ta estratégia: pacientes multiarteriais foram randomizados para tratamento de ICP ou CRM. Revascularização completa angiográfica foi obtida em 52,8% do grupo ICP e 66,9% no grupo CRM. Eventos cardíacos maiores ocorreram mais frequentemente nos revascularizados de forma incompleta, tanto no grupo ICP (39,9 vs 26,6%; p=0,02) quanto nos cirúrgicos (27,8 vs 18,7%; p=0,01).

O provável benefício da ICP de todos os vasos no procedimento índice ou durante a mesma internação é no cenário da SCA. A frequência de pacientes multiarteriais está aumentando, em torno de 50% dos casos de IAMCSSST possuem lesões em outras artérias além da artéria relacionada ao infarto. Quatro estudos randomizados foram feitos: PRAMI com 465 pacientes e 23 meses de seguimento, CvLPRIT com 296 pacientes e 12 meses de seguimento, DANAMI-3/PRIMULTI com 627 pacientes e 27 meses de seguimento e o mais recente Compare-Acute com 885 pacientes acompa-nhados por 12 meses. ICP do vaso não culpado foi realizado no procedimento índice no PRAMI e Compare-Acute, durante a internação no DANAMI-3 ou em qualquer momento no CvLPRIT. A indicação para lesão não culpada foi de >50% no PRAMI, >70% no CvLPRIT ou guiada por reserva fracio-nada de fluxo coronário (do inglês fraction flow reserve, FFR) no DANAMI-3 e Compare-Acute. O desfecho primário, im-pulsionada principalmente pela necessidade de nova re-vascularização foi inferior nos quatros estudos a favor da

Tabela1. Comparação entre ICP e CRM no tratamento de DAC multiarterial.

Vantagens

ICP CRM

Menos invasivo Revascuiarizaçãocompleta

Melhora dos sintomas Possibilidade derevascularização de lesões mais complexas(ex: oclusões crônicas)

Menor tempo de internaçãoMenor risco complicaçõesPossibilidade de repetição Melhora dos sintomas

Desvantagens

Maiores taxas de novas revascularizações

Maior invasividade

Reestenose/trombose intra-stent

Maior risco de morbirnortalidade

Revascularizaçã o imcompleta

Maior tempo de internaçãoMaior custo inicial

ICP: Intervenção coronária percutânia; CRM: cirurgia de vascularização miocárdica.

Tabela 2. Características angiográficas dos portadores de DM.

Maior prevalência de lesões multivascularesMaior prevalência de lesões de tronco de coronária esquerda (TCE)Maior prevalência de lesões totaisPlacas ateroscleróticas mais graves e difusasMaiores acometimentos de vasos distaisMenor formação de colateraisMenor diâmetro de referência do vasoMaior prevalência de placas vulneráveis

DM: Diabetes Mellitus.


179

INTERVENÇÃO PERCUTÂNEA E REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA NO PACIENTE COM DM - ELEMENTOS QUE DEVEM SER CONSIDERADOS

revascularização completa. A principal questão é sobre o momento de realizá-la, durante o procedimento índice ou durante a fase hospitalar. A diretriz europeia recomenda revascularização completa durante a internação (classe IIa, nível de evidência A).12

TIPOS DE STENTS UTILIZADOS NA ICPNa cardiologia intervencionista contemporânea vários es-

tudos e metanálises demonstraram a superioridade dos stents farmacológicos (SF) de nova geração quando comparados aos SF de primeira geração e aos stents não farmacológicos (SNFs), especialmente em portadores de DM, tanto em termos de eficácia como em segurança, com marcante redução da ocorrência de eventos adversos, incluindo IAM não fatal, trombose e nova revascularização da lesão alvo, em todos os cenários clínicos.13,14 Em um estudo recentemente publicado, no seguimento de cinco anos, SF de nova geração eluídos com everolimus apresentou menores taxas de mortalidade do que os SNFs.15 Esses SF de nova geração possuem polímeros biocompatíveis ou biodegradáveis, combinados a plataforma metálicas, com hastes mais finas.

Recente metanálise envolvendo 3.582 pacientes diabéti-cos tratados com ICP e SNF ou SFs, demonstrou que o uso destes últimos reduziu em mais de 60% a necessidade de novas intervenções na lesão-alvo.16 Outra metanálise, também bastante recente, envolvendo 42 estudos randomizados e 22.844 pacientes diabéticos, demonstrou que, comparados aos stents não-farmacológicos, os stents farmacológicos de nova geração reduziram as taxas de reestenose entre 37 e 69%.17

Duração da dupla-antiagregação plaquetária (DAPT) em pacientes DM com DAC submetidos a ICP.

A duração de DAPT após a ICP tem sido motivo de discus-são e a presença de DM deve ser levado em consideração na duração. Em 2016 foi publicada a diretriz americana18 e em 2017 a Europeia.19 De um modo geral as atuais diretrizes recomendam como Classe 1: pacientes estáveis após implante de SFs DAPT por seis meses e SNF por 30 dias. Nos pacientes em SCA com ou sem supra e independente do tipo de tratamento (clínico, ICP ou CRM) recomenda-se DAPT por 12 meses.

A duração pode ser prolongada ou reduzida de acordo com risco isquêmico/hemorrágico do paciente e a decisão sobre o tempo ideal baseia-se principalmente no risco in-dividual. Dois escores foram desenvolvidos para auxiliar na decisão do tempo. DAPT-score 2016:18 fundamental em prever o risco isquêmico do paciente, engloba nove variáveis (idade, tabagismo, diabetes, IAMCSSST na apresentação, IAM/stent previamente, SF primeira geração, diâmetro stent <03mm, IC/FE<30%, ICP em safena). Cada variável re-cebe pontos variando de (-2 a +2), caso paciente possua um total ≥ 2 e tolerar e ter tolerado a DAPT por 12 meses pode-se prolongar por até 30 meses com um benefício em diminuir eventos isquêmicos (NNT=34) as custas de um aumento leve no sangramento (NNT para danos 227). Caso o escore for < 02 mantem-se DAPT por 12 meses, pois nestes pacientes ao prolongar o risco isquêmico permanece igual e risco de sangramento aumenta significantemente (NNT para danos = 64).

PRECISE-DAPT score 2017:19 desenvolvido para estimar o risco hemorrágico. Possui cinco variáveis (nível de hemo-globina, glóbulos brancos, idade, clearance de creatinina e

histórico de sangramentos prévios) totalizando um total de 0 a 100 pontos. Pacientes com valores ≥ 25 a DAPT pode ser usada por um tempo mais curto (três-seis meses), pois caso prolonga-se neste caso além de não reduzir eventos isquêmicos, aumenta o risco de sangramentos (NNT para danos 38). Se o score for < 25, pode-se prolongar a DAPT por 12-24 meses, as custas de diminuição e eventos isquêmicos (NNT 65) sem aumentar o risco de sangramentos.

CIRURGIA DE REVASCULARIZAÇÃO MIOCÁRDICA (CRM) EM PACIENTES DIABÉTICOS

Os pacientes diabéticos apresentam maior morbidade peri-operatória, como insuficiência renal e infecção de ferida operatória. A sobrevida também é menor nesse subgrupo de pacientes. Em diferentes estudos, o DM apresenta maior mortalidade em 30 dias (5 vs 2,5%), cinco anos (22 vs 12%) e em dez anos (50 vs 29%) quando comparado aos não dia-béticos.20 O risco cirúrgico pode ser predito pelo euroscore ou STS. As taxas de mortalidade cirúrgica locais devem ser levadas em conta para decisão deste tipo de revascularização.

Uma das complicações mais graves da CRM é o acidente vascular encefálico (AVE). Esta complicação cursa com taxas de mortalidade de 21%, o dobro de tempo de internação e maior necessidade de cuidados domiciliares. Os principais preditores são: diabetes (OR 2,59), HAS (OR 2,31), idade avançada (OR 1,75 por década), doença neurológica prévia (OR 3,19).

A revascularização cirúrgica apresenta benefício, se com-parada ao tratamento clínico, quanto à redução de mortalida-de em subgrupos de pacientes com grande carga isquêmica, como a presença de estenose de tronco de coronária esquer-da, envolvimento da artéria descendente anterior proximal, disfunção ventricular esquerda, grande massa de miocárdio isquêmica e baixo limiar isquêmico. Os estudos geradores dessa hipótese apresentam confundidores comuns à maio-ria dos estudos pragmáticos. Pouca utilização de enxertos arteriais, significativo cruzamento de pacientes clínicos para o braço cirúrgico, pequenos tamanhos amostrais. O estudo MASS II seguiu pacientes por 10 anos e demonstrou redução de morte cardíaca, infarto e angina. No estudo STICH, 1.212 pacientes com fração de ejeção menor que 35%, excluindo-se estenoses do tronco da coronária esquerda, a cirurgia foi superior ao tratamento clínico ao reduzir mortalidade global ou hospitalização, não reduzindo a mortalidade na população global. Mas, sob análise “por protocolo”, excluindo-se os pacientes alocados para tratamento clínico, mas cruzados para revascularização cirúrgica (17%) ou percutânea (6%), houve redução da mortalidade com o tratamento cirúrgico (HR 0.70; 95% CI 0.58-0.84; P<0.001). Nos pacientes com síndrome coronariana aguda e submetidos a CRM o escore SYNTAX tem seu papel limitado.

Em resumo, se o tratamento cirúrgico for o escolhido, deve-se tentar utilizar pelo menos um enxerto arterial, de preferência a mamária interna esquerda para a artéria des-cente anterior. A utilização de dupla mamária no diabético é controversa devido ao risco aumentado de complicações infecciosas no esterno. Uma alternativa seria o emprego da artéria radial naqueles com risco elevado de infecção, pois estudos revelam melhor sobrevida aos enxertos venosos.


180

CONCLUSÃOA presença do DM aumenta o risco de DAC e é re-

conhecido como um preditor independente de piores desfechos clínicos após qualquer método de revascula-rização coronária (ICP ou CRM). A presença de Diabetes isoladamente não deve ser o divisor de águas na escolha do tipo de intervenção nos pacientes multiarteriais e/ou lesão de TCE. A decisão sobre qual o método utilizar,

deve ser feita de maneira colegiada por um “Heart Team”, utilizando o escore SYNTAX I e II, risco cirúrgico hospitalar e individual do paciente.



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181

REVISÃO/REVIEW

RESUMOO diabetes mellitus (DM) é um importante e crescente problema de saúde, sendo que

a doença aterosclerótica é uma importante comorbidade. Além do uso de fármacos, a prevenção da aterosclerose envolve mudança do estilo de vida como exercícios, nutrição, controle do peso e interrupção do tabagismo. O uso da aspirina possui papel bem estabe-lecido na prevenção secundária da doença cardiovascular (DCV) em pacientes com DM2, porém, o seu uso na prevenção primária permanece controverso e ainda com estudos em andamento. O objetivo desse estudo consistia em realizar uma revisão na literatura sobre as principais indicações para o uso da terapia de antiagregação plaquetária nos pacientes diabéticos. Já na prevenção secundária, o uso da aspirina é um consenso e a dupla terapia é indicada após síndromes coronárias agudas. As diretrizes não trazem informações específicas aos pacientes diabéticos, assim como, suas indicações clássicas na anticoagulação.

Descritores: Diabetes mellitus; Prevenção primária; Prevenção secundária.

ABSTRACTDiabetes mellitus (DM) is an important and growing health problem, with atheroscle-

rotic disease being an important comorbidity. In addition to the use of drugs, prevention of atherosclerosis involves changes of lifestyle such as exercise, nutrition, weight control, and stopping smoking. The use of aspirin has a well established role in the secondary prevention of cardiovascular disease (CVD) in patients with DM2. However, its use in primary prevention remains controversial, and studies are still in progress. The objective of this study was to carry out a literature review on the main indications for the use of platelet antiaggregation therapy in diabetic patients. In secondary prevention, the use of aspirin is a consensus and dual antiplatelet therapy indicated after acute coronary syndromes. The guidelines do not provide specific information for diabetic patients, or their classic indications for anticoagulation.

Keywords: Diabetes mellitus; Primary prevention; Secondary prevention.

Pedro Silvio Farsky1 Natasha Soares Simões dos Santos1 Mariana Oliveira Rezende1 Ricardo Pavanello1

1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Av. Dante Pazzanese, 500, Ibirapuera, Sao Paulo, SP, Brasil. [email protected]


TERAPIA DE ANTIAGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA,

PECULIARIDADES NA ANTICOAGULAÇÃO DO PACIENTE COM DM

PLATELET ANTIAGGREGATION THERAPY: PRIMARY AND SECONDARY PREVENTION, PECULIARITIES IN ANTICOAGULATION OF THE PATIENT WITH DM.

PREVENÇÃO PRIMÁRIA NO DIABETES

INTRODUÇÃOAntes do uso de fármacos, não podemos deixar de enfati-

zar a importância da prevenção da aterosclerose no diabético com mudanças do estilo de vida, como exercícios, nutrição, controle do peso e interrupção do tabagismo.

Apesar de já alcançada redução na mortalidade cardio-vascular, a incidência de obesidade, síndrome metabólica e diabete continua a aumentar, e estimativas Norte Americanas prevêem que no ano de 2050, aproximadamente um em três americanos terão diabetes tipo 2.

Apesar do comprovado benefício da aspirina na preven-ção secundária de doença Cardiovascular (DCV) em pacientes DM2, o seu uso na prevenção primária permanece controver-so e ainda com estudos em andamento. Várias estratégias farmacológicas, nutricionais, controle de fatores de risco e estilo de vida apresentam importante redução na prevenção primária no diabetes, conforme mostrado na Figura 1.

Três estudos avaliaram especificamente a prevenção de DCV em pacientes portadores de DM2,1-3 sendo que apenas o estudo Japonês foi um estudo de prevenção primária. O estudo ETDRS randomizou mais de 3700 participantes com DM1 e DM2, e retinopatia, sendo que aproximadamente um


182

terço eram portadores de DCV, para aspirina 650 mg ao dia ou placebo. O uso de aspirina foi associado com uma redução significativa de 17% no IM fatal ou não fatal (HR: 0,83; IC95%: 0,65 a 1,03; p = 0,04) e um aumento não significativo do AVC. O POPADAD2 (Prevenção de Doenças Arteriais e Diabetes) usou um planejamento fatorial para investigar se aspirina diária 100 mg com ou sem terapia antioxidante foi mais eficaz do que placebo na redução de DCV em 1.276 participantes do Reino Unido maiores que 40 anos de idade com diabetes e doença arterial periférica assintomática, definida por um índice de tornozelo braquial. Após um acompanhamento mediano de 6,7 anos, o des-fecho primário cardiovascular foi de 18,2% em pacientes randomizados para aspirina ou placebo. O estudo Japonês foi um estudo aberto, de prevenção primária avaliando aspirina na dose de 81 a 100mg entre 2.539 participantes japoneses com DM2,3 26% dos quais também estavam tomando estatinas. Apesar de desfecho amplo, que incluiu angina, múltiplas formas de doença vascular periférica e outros desfechos incluídos na prevenção secundária, a taxa anual de eventos foi quase 50% menor quando comparado aos estudos ETDRS e POPADAD. Após 4,4 anos não hou-ve diferença no desfecho CV primário composto entre os participantes do grupo aspirina (68 eventos, 5,4%) versus nenhum grupo aspirina (86 eventos, 6,7%; HR: 0,80; IC 95%: 0,58 a 1,10). A incidência de eventos coronarianos e cerebrovasculares fatais, pré-especificados no desfecho secundário, foi significativamente reduzido no grupo aspirina em baixas doses (p = 0,0037).

Várias metanálises estudaram os efeitos da aspirina na prevenção primária de DCV em pacientes portadores com diabetes.4-6 Embora essas metanálises diferem nos critérios de inclusão dos ensaios, os resultados gerais sugerem uma modesta redução relativa de 10% nos eventos de DCV e um aumento em duas vezes do risco relativo de hemorragia, predominantemente gastrointestinal (GI) na origem, com doses baixas (75 a 162 mg) aspirina por dia.

Segundo as diretrizes da ACC/AHA, aspirina nas doses e 75 – 162 mg é razoavel para pacientes diabéticos ≥ 50 anos com ao menos um fator de risco CV (risco em 10 anos> 10%), sem aumento do risco de sangramento gastrointestinal (Classe II-A nível evidência B).7

Aspirina pode ser razoável para diabéticos < 50 anos com ao menos mais um fator de risco CV e sem aumento do risco de sangramento gastrointestinal (Classe II-B nível evidência C).7

Isso inclui a maioria dos homens e mulheres diabéticos, maiores de 50 anos de idade, com pelo menos mais um fator de risco importante para DCV. Baixas doses de aspirina pode ser razoável para pacientes em risco intermediário de DCV (5% a 10% de risco em 10 anos).8

Entretanto, a diretriz da Sociedade Europeia de Cardio-logia, de 2016, sobre prevenção em DCV,9 não recomenda o uso de terapia antiplaquetária na prevenção primária de indivíduos diabéticos. (Classe III-A).

PREVENÇÃO SECUNDÁRIA COM ANTIAGREGANTES

Pacientes com diabetes mellitus (DM) no contexto de DAC estável e instável têm um pior prognóstico a curto e a longo prazo de eventos isquêmicos fatais e não fatais, além de apresentarem maior risco de sangramento pós-síndrome coronariana aguda (SCA). Isso ocorre devido ao aumento da ativação, reatividade e agregação plaquetária, assim como um estado de hipercoagulabilidade encontrada nesse grupo de pacientes.10 Sendo assim, existe um maior risco de aterotrombose, sendo necessário definir a melhor escolha da dupla antiagregação plaquetária (DAPT) em pacientes nesse contexto.

No estudo CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Pre-vent Recurrent Events), o clopidogrel não demonstrou signi-ficância estatística na redução de eventos cardiovasculares maiores em pacientes diabéticos.11

Uma importante subanálise do estudo TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis In Myocardial Infarction) estratificou os pacientes pelo status de DM. Essa análise mostrou que após o tratamento com prasugrel, a taxa de incidência de morte cardiovascular (MCV), infarto do miocárdio (IM) não fatal e acidente vascular cerebral (AVC) não fatal em pacientes com DM foi significativamente reduzido, em comparação ao clopidogrel. (Figura 2)12

Tal como acontece com os resultados da população total do estudo, a redução no desfecho primário em pacientes com DM foi impulsionado principalmente por uma redução na taxa de IM. A taxa de IM em pacientes com DM tratados com prasugrel

Figura 1. Prevenção primária de DCV em pacientes portadores de DM2.

Figura 2. Eficácia e seguraça do uso de prasugrel e clopidogrel em pacientes diabéticos em 15 meses de seguimento (estudo TRITON – TIMI 38).

Modificado de Newman, J Am Coll Cardiol. 2017;70:883-893.

Aspirina (28)*

Farmacológico Fisiológico Estilo de vida

% d

e re

duçã

o de

eve

ntos

na

DCV

(CI d

e 95

%) 0

-20

-40

-60

-10%(-19,0)

-11%(-17,-5)

-29%(-47,-4)

-53%(-76,-27)

-5%(-17,9)

-21%(-28,-14)

Estatina(53)†

Nutrição (15)

Estilo de vida (5)‡

Estilo de vida + Trat. Clínico (7)‡

PAS<140 mm/Hg

(40)†

ClopidogrelPrasugrel

Tempo (dias)

TIMI = thrombolysis in myocardial infarctation (escore); CABG = revascularização de artéria coronária.

0 30 60 90 180 270 380 450

17,018

16

14

12

10

8

6

4

2

0

12,2

2,62,5

p = 0,001RRR = 30%Morte CV/IM/AVC

Risco de sangramento maior (TIMI) não CABG

Inci

dênc

ia d

e en

dpoi

nt (%

)


183

TERAPIA DE ANTIAGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA, PECULIARIDADES NA ANTICOAGULAÇÃO DO PACIENTE COM DM

foi de 8,2 vs. 13,2% em doentes tratados com clopidogrel (P= 0,001).12 Na população total do estudo, o aumento da eficácia do prasugrel, em comparação ao clopidogrel, foi rea-lizado à custa de um aumento da taxa de sangramento. Nesta subanálise dos pacientes diabéticos, o uso do prasugrel com-parado ao clopidogrel não aumentou a taxa de sangramentos maiores não relacionados à cirurgia de revascularização do miocárdio: 2,5 vs. 2,6%; P = 0,81 respectivamente.13

No ensaio PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes), o ticagrelor reduziu o desfecho composto pri-mário de MCV, IM ou AVC, mas com taxas semelhantes de sangramento maior em comparação com o clopidogrel.14

Uma subanálise deste estudo, teve como objetivo investi-gar o resultado com o ticagrelor vs clopidogrel em pacientes com DM ou controle glicêmico inadequado. Foram analisa-dos, pacientes com DM pré-existente (n = 4662), incluindo 1036 pacientes dependentes de insulina, e pacientes sem DM (n = 13 951); além de subgrupos com base nos níveis de hemoglobina A1c da admissão (HbA1c; n = 15.150). Em pacientes com DM, a redução no desfecho composto primário (HR: 0,88, 95% IC: 0,76-1,03), mortalidade por todas as causas (HR: 0,82, 95% IC: 0,66-1,01) e trombose de stent (HR: 0,65, IC 95%: 0,36-1,17) sem aumento de sangramento maior (HR: 0,95, 95% IC: 0,81-1,12) com o ticagrelor foi con-sistente com a coorte geral e sem interações significativas com o tratamento do diabetes. Não houve diferença entre pacientes com ou sem tratamento com insulina em curso. O ticagrelor reduziu o desfecho primário, mortalidade por todas as causas e trombose de stents em pacientes com HbA1c acima da média (HR: 0,80; IC95%: 0,70-0,91; HR: 0,78; IC95%: 0,65-0,93; e FC: 0,62 , IC 95%: 0,39-1,00, respectivamente) com taxas de sangramento semelhantes (HR: 0,98, IC 95%: 0,86-1,12)(14). Concluiu-se portanto que o ticagrelor, quando comparado ao clopidogrel, reduz eventos isquêmicos em pacientes com SCA, independentemente do controle glicê-mico, sem aumento dos eventos hemorrágicos importantes.14

Portanto levando-se em consideração uma análise global desses estudos, a ESC (European Society of Cardiology) não orienta a tomada de decisão com relação à escolha dos inibidores P2Y12 baseada na presença de diabetes.15

Quanto à duração da dupla antiagreagação plaquetária, nenhuma diferença em relação à presença ou ausência de diabetes foi observada para o desfecho primário de eficácia no estudo PEGASUS.8 O estudo DAPT encontrou uma ligeira redução no risco relativo para o desfecho de IAM em pacien-tes com diabetes em comparação àqueles sem diabetes. No entanto não foi encontrada significância estatística nos desfechos isquêmicos ou de segurança.14 Assim, evidências atuais sugerem que o diabetes mellitus não deve ser a única característica específica do paciente avaliada para decidir sobre o tipo ou duração do DAPT.

Além do uso dos tienopiridínicos e bloqueadores do receptor P2Y12, o ácido acetilsalicílico (AAS) possui sua indicação em casos de prevenção secundária e terciária já bem consolidada na literatura, tanto nos pacientes diabéti-cos como na população não diabética. O estudo Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) avaliou o uso isolado do AAS ou da estreptoquinase ou sua associação. O uso isolado do AAS reduziu a mortalidade por todas as causas em 23% e uma redução de mortalidade por todas

as causas de 42% quando associado à estreptoquinase. Houve uma diminuição da mortalidade de 25±7%, quando utilizado nas primeiras 0-4 horas do início dos sintomas, de 21±7% entre 5-12 horas, de 21±12% entre 13-24 horas. Metanálises posteriores reforçaram o papel fundamental do AAS na redução de mortalidade e eventos cardiovasculares, tanto no uso precoce quanto a longo prazo.

No que se refere à dose, o estudo CURRENT-OASIS-78 avaliou em um de seus braços a hipótese do uso de dose de manutenção de AAS dobrada em pacientes com SCA (29% dos quais com IAMCEST submetidos à intervenção coronária percutânea primária). Tal estudo não evidenciou diferença entre a dose de manutenção habitual (75 – 100mg por dia) em relação à dose elevada (300 – 325mg por dia) na prevenção de eventos cardiovasculares (MCV, IM ou AVC em 30 dias – P= 0,61, com IC 0,86 a 1,09); além disso, não foi observada diferença na incidência de sangramentos maiores (P = 0,90, com IC 0,84 a 1,17).16

Outro estudo importante em que se empregou o AAS foi o Antiplatelet Trialist Collaboration (APT). Esse estudo com metanálise foi realizado em homens e mulheres que tiveram IM, AVC, ataque isquêmico transitório ou história de DCV (cirurgia vascular, angioplastia, angina etc.). A redução de eventos vasculares foi de 25% em homens e mulheres, e não menos importante foi a diminuição do risco em pessoas dia-béticas em comparação com as não diabéticas. Neste estudo, a dose de AAS empregada variou entre 75 e 325 mg/dia, cuja eficácia foi igual à de altas doses.

Já o artigo Bezafibrate lnfarction Prevention (BlP), compa-rou os efeitos do tratamento com AAS em 2.368 pacientes DM2 com doença coronariana com 8.586 não diabéticos. Cerca de 52% daqueles com diabetes e 56% dos não diabéti-cos usaram AAS. Após cinco anos de seguimento verificou-se que os benefícios dos tratados com AAS mostraram-se maio-res em relação aos dos não tratados. Quanto à mortalidade entre pacientes diabéticos e não diabéticos tratados com AAS, os percentuais foram, respectivamente, 10,9% contra 15,9%. Levando-se em conta todas as causas de morte, o percentual foi de 18,4% e 26,2%, respectivamente. Os autores concluíram que a significante redução 138 de morte verificada entre pacientes cardíacos e DM2 com DAC está relacionada com o emprego do AAS.17

ANTICOAGULAÇÃO EM PACIENTES DIABÉTICOS

A fibrilação atrial (FA) que é a arritmia cardíaca mais comum e está associada a um aumento de cinco vezes no risco de acidente vascular cerebral. O diabetes tipo 2 é um fator de risco independente para ocorrência de AVC e de fibrilação atrial. Em pacientes com FA, o diabetes tipo 2 é fator independentemente associado com um aumento de 2% a 3,5% na taxa anual de AVC. Entre os pacientes com FA, o diabetes é associado a um maior numero de sinto-mas, pior qualidade de vida e aumento do risco de morte e hospitalizações, não especificamente relacionadas a even-tos tromboembólicos ou hemorrágicos. Por outro lado nos estudos com os anticoagulantes orais diretos o subgrupo de pacientes diabéticos não foi especificamente estudado. Entretanto a sobreposição nas fisiopatologias da FA e do diabetes tipo 2 não é bem compreendida.


184

No território venoso, uma subanálise do estudo RECORD18 identificou a hiperglicemia em pacientes submetidos a cirurgia de quadril, como um fator de risco para tromboembolismo.

Ao uso da varfarina em associação com fármacos hipo-lipemiantes foi analisada retrospectivamente em uma coorte que incluiu 465.918 pacientes com diabetes que receberam glipizida ou glimepirida entre 2006 e 2011; 71.895 (15,4%) também foram prescritos com varfarina. O desfecho principal foi a visita ao departamento de emergência ou internação hospitalar com diagnóstico primário de hipoglicemia em pacientes em uso de varfarina e glipizida / glimepirida em comparação com pacientes em uso isolado de glipizida / glimepirida. Regressão logística multivariada foi usada para ajustar para características individuais. Os desfechos secundários incluíram fratura relacionada à queda e consciên-cia alterada / estado mental. Pacientes em uso de glipizida / glimepirida, tiveram menos internações hospitalares ou atendimentos em pronto-socorro por hipoglicemia do que os com uso concomitante de varfarina em comparação com trimestres sem uso de varfarina. O risco de hipoglicemia associado ao uso concomitante foi maior entre pessoas que usavam varfarina pela primeira vez, assim como na-quelas entre 65 e 74 anos. O uso concomitante de varfarina e glipizida / glimepirida também foi associado à internação hospitalar ou à consulta no departamento de emergência para fraturas relacionadas à queda (3919/416 479 v 20 759/3 938 939; odds ratio ajustada de 1,47, 1,41 a 1,54) e alteração do estado mental / consciência (2490/416 479 v 14 414/3 938 939; odds ratio ajustada 1,22, 1,16 a 1,29). O estudo adiciona uma associação positiva substancial entre o uso de varfarina com glipizida / glimepirida e visitas ao departamento de admissão hospitalar / emergência para hipoglicemia e diagnósticos relacionados, particularmente em pacientes que iniciavam a varfarina, mais recentemente. Tais achados sugerem a possibilidade de uma interação medicamentosa significativa entre esses medicamentos.

Samos19 e colaboradores, publicaram um estudo piloto avaliando o impacto do diabetes no efeito dos ACODs. Este estudo prospectivo envolveu 65 pacientes com FA não valvar (20 tratados com dabigatrana, 110mg / duas vezes ao dia; 28 tratados com rivaroxaban, 15mg / dia; 17 tratados com apixabana, 5mg / duas vezes ao dia). Destes, 25 pacientes eram portadores de diabetes tipo 2 (8 tratados com dabigatrana, 11 tratados com rivaroxabana e 6 trata-dos com apixabana). A atividade dos anticoagulantes foi testada com o ensaio Hemoclot® Inhibitor de trombina em doentes tratados com dabigatrana e com análise cromogé-nica anti-Xa calibrada com factor Xa em doentes tratados com rivaroxabana e apixabana antes e duas horas após a administração do fármaco. Os investigadores concluíram, nesse estudo piloto, que não se detectou diferença na atividade dos ACODs (dabigatrana p = 0,76; rivaroxabana p = 0,19; apixabana p = 0,24) em pacientes com diabetes tipo 2. Coleman e cols.20 avaliaram 5517 pacientes em uso de rivaroxabana (20% receberam a dose reduzida) e 5515 usuários de varfarina com fibrilação atrial não-valvular e diabetes (97% com diabetes tipo 2). Nesse grupo de pa-cientes a rivaroxabana teve eficácia e segurança tão boa quanto a varfarina.

Brambatti e cols.21 avaliaram pacientes diabéticos e não--diabéticos com fibrilação atrial e a eficácia relativa de cada dose de dabigatrana (150 mg duas e 110 mg duas vezes) versus varfarina foi avaliada. Dos 18.113 pacientes incluídos no estudo RE-LY, 4221 pacientes (23,3%) tinham DM. Os pacientes com DM eram mais jovens (70,9 vs. 71,7 anos), mais propensos a ter hipertensão (86,6% vs. 76,5%), doença arterial coronariana (37,4% vs. 24,9%) e doença vascular periférica (5,6% vs. 3,2%); (todos p <0,01). O tempo na faixa terapêutica para pacientes tratados com varfarina foi de 65% para diabéticos versus 68% para pacientes não diabéticos (p <0,001). Independentemente do tratamento designado, acidente vascular cerebral ou em-bolia sistêmica foi mais comum entre os pacientes com DM (1,9% ao ano vs. 1,3% ao ano, p <0,001). O DM também foi associado a um risco aumentado de morte (5,1% ao ano vs. 3,5% ao ano, p <0,001) e sangramento maior (4,2% ao ano vs. 3,0% ao ano, p <0,001). A redução absoluta no aciden-te vascular cerebral ou embolia sistêmica com dabigatrana comparado a varfarina foi maior entre os pacientes com DM do que naqueles sem DM (dabigatrana 110 mg: 0,59% ao ano vs. 0,05% ao ano; dabigatrana de 150 mg: 0,89% ao ano vs. % por ano. Os autores concluíram que em comparação com pacientes sem DM, os pacientes diabéticos e com FA tem maior redução do risco absoluto em eventos embólicos quando tratados com dabigatrana.

Ezekowitz e cols.22 compararam os desfechos clínicos em pacientes com FA com e sem diabetes anticoagulados com apixabana. Os principais parâmetros de eficácia foram eventos adversos e mortalidade; desfechos de segurança foram hemorragia grave clinicamente relevante e não grave. Um total de 4547/18 201 (24,9%) pacientes tinham diabetes que eram mais jovens (69 versus 70 anos), tinham mais doen-ça arterial coronariana (39 vs. 31%) e média score CHADS (2,9 vs. 1,9) e scores HAS -BLED (1,9 vs. 1,7) mais altos (todos P <0,0001) do que pacientes sem diabetes. Pacientes com diabetes em uso de apixabana tiveram menores taxas de eventos adversos [razão de risco (RR) 0,75, intervalo de confiança de 95% (IC) 0,53–1,05), mortalidade por todas as causas (HR 0,83, IC 95% 0,67–1,02), mortalidade cardiovas-cular (HR 0,89, 95% IC 0,66–1,20), hemorragia intracraniana (HR 0,49, 95% CI 0,25-0,95) e uma taxa semelhante de infarto do miocárdio (HR 1,02, IC 95% 0,62–1,67) em comparação com a varfarina. Para o sangramento maior, foi observada uma interação quantitativa (P = 0,003) com uma redução maior no sangramento maior em pacientes sem diabetes, mesmo após ajuste multivariado. Os autores concluíram que a apixabana tem benefícios semelhantes na redução do AVC, diminuindo a mortalidade e causando menos sangramento intra-craniano do que a varfarina tanto em diabéticos quanto nos pacientes sem diabetes.

Para elucidar os eventuais benefícios do uso da rivaro-xabana em cenário semelhante Bansilau e cols.23 avaliaram sua segurança e eficácia em comparação com a varfarina em pacientes com FA não valvular e DM em uma análise secundária pré-especificado do estudo ROCKET AF. Dos 5.695 pacientes com DM (40%) sendo estes mais jovens, mais obesos e apresentavam mais FA persistente. A eficá-cia relativa de rivaroxabana e varfarina para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica (P = 0,53) foi semelhante. A segurança da rivaroxabana vs varfarina


185

em relação ao sangramento maior (P = 0,43), sangramento importante ou não significativo clinicamente (P = 0,17); he-morragia intracerebral (P = 0,67) também foram semelhantes. Entretanto análises exploratórias ajustadas sugeriram ao final de dois anos, taxas de AVC 1,3, 1,5 e 1,9 vezes maiores, e mortalidade vascular e infarto do miocárdio nos pacientes com DM. A eficácia relativa e segurança de rivaroxaban vs varfa-rina foi semelhante em pacientes com e sem DM, apoiando o uso de rivaroxaban como uma alternativa à varfarina em pacientes diabéticos com FA.

Recentemente o estudo Compass,24 no qual 38% dos pacientes eram diabéticos, acrescentou importante contri-buição no campo do tratamento da doença arterial coronária crônica, demonstrando benefícios no uso da aspirina em doses habituais em associação com a rivaroxabana em baixa dose, reduzindo de eventos maiores e mortalidade cardiovascular. Tal conceito poderá representar quebra de paradigma no manuseio clínico desses pacientes, uma vez que até então, o uso prolongado e exclusivo de antiplaque-tários era a conduta recomendada.

Embora as Diretrizes ainda tenham recomendações pouco específicas para os diabéticos com fibrilação atrial, paradoxal-mente na estratificação de risco para eventos embólicos, os especialistas recomendam como ferramentas mais indicadas na atualidade os scores CHADs e CHDsVasc, nos quais a presença do diabetes, tem peso idêntico a hipertensão arte-rial, a insuficiência cardíaca e a idade > 75 anos. (Quadro 1)

O emprego de anticoagulantes em pacientes diabéticos com ou sem doença aterosclerótica obstrutiva, será crescente, uma vez que o envelhecimento populacional, e a consequente cada vez maior incidência de fibrilação atrial, acabarão por fazer com que o cardiologista seja desafiado a lidar com pacientes com maior complexidade e gravidade. Tanto para eventos embólicos como para sangramentos, idosos com muitas comorbidades associadas, como o diabetes, tam-bém em crescimento, será rotina em nossa prática clínica diária. A necessidade de reavaliações periódicas, controles bioquímicos, e exames de alta complexidade, elevarão os custos e certamente esse será um dos principais desafios da cardiologia no futuro.

CONCLUSÃOO uso de antiagregantes e anticoagulantes em pacientes

diabéticos apresenta um número crescente de indicações, além dos casos de prevenção secundária já bem estabele-cidos na literatura, a recomendação na prevenção primária vem sendo alvo de pesquisas. Por outro lado, existe o risco de sangramentos com o uso desses fármacos, visto que muitos pacientes são idosos e com diversas comorbidades associadas. Sendo assim, a literatura vem como uma fer-ramenta para a melhor condução e indicação, porém cada caso deve ser individualizado para uma melhor prática clínica. Na prevenção secundária o uso da aspirina é um consenso, e a dupla terapia indicada após síndromes coronárias agu-das. As diretrizes não trazem informações específicas aos pacientes diabéticos, assim como suas indicações clássicas na anticoagulação.



Quadro 1. Score CHADs para estratificação de risco para TE.

Fator de Risco ScoreIdade > 75 anos 1HAS 1Insuficiência cardíaca 1Diabetes 1AVC ou AIT prévios 2

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187

REVISÃO/REVIEW

RESUMOO diabetes mellitus (DM) tem incidência de 2 a 5% nas populações ocidentais, além

disso, 40 a 45% de todos os amputados são diabéticos. O DM consiste em fator de risco para aterosclerose e apresenta alta prevalência de doença arterial oclusiva. A ma-croangiopatia é acometida de forma mais difusa, mais grave e em idade mais precoce, conforme os mecanismos: alteração dos lipídeos e lipoproteínas, alteração da função plaquetária e alteração da função endotelial. O quadro clínico é variável e depende do nível de acometimento vascular e nervoso, podendo variar de claudicação intermitente à isquemia crítica (dor de repouso e lesão trófica). A anamnese e o exame físico são sufi-cientes para determinarem a lesão arterial, o grau de neuropatia periférica e se há ou não infecção. Os exames complementares são importantes para o planejamento da conduta terapêutica: detector ultrassônico de fluxo para mensuração de índice pressórico tornoze-lo-braço (ITB), ecografia doppler, angiorressonância nuclear magnética, angiotomografia e arteriografia. O tratamento é baseado no quadro clínico e pode variar entre tratamento clínico, tratamento das feridas e tratamento cirúrgico para revascularização do membro.

Descritores: Diabetes mellitus; Doença arterial periférica; Claudicação intermitente.

ABSTRACTDiabetes mellitus (DM) has an incidence of 2 to 5% in Western populations, and 40 to 45%

of all amputees are diabetic. DM is a risk factor for atherosclerosis and presents with a high prevalence of occlusive arterial disease. Macroangiopathy is more diffuse, more severe, and presents at an earlier age, depending on the mechanisms: changes in lipids and lipoproteins, changes in platelet function and changes in endothelial function. The clinical symptoms are variable and depend on the level of vascular and nerve involvement, and may range from intermittent claudication to critical ischemia (resting pain and trophic lesion). Anamnesis and physical examination are sufficient to determine the arterial lesion, the degree of peripheral neuropathy and whether or not there is infection. Complementary exams are important for planning the therapeutic management: ultrasound flow detector for measuring the ankle bra-chial index (ABI), Doppler ultrasound, magnetic resonance angiography, angiotomography and arteriography. Treatment is based on the clinical symptoms, and may range from clinical treatment, wound treatment, and surgical treatment to limb revascularization.

Keywords: Diabetes mellitus; Peripheral arterial disease; Intermittent claudication.

Nelson Wolosker1,2

Carolina Brito Faustino3

1. Faculdade de Medicina do Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, SP, Brasil.2. Faculdade de Medicina da USP, Sao Paulo, SP, Brasil.3. Programa de Cirurgia Vascular do Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Av Albert Einstein, 627, bloco A1,Sala 423. Morumbi, Sao Paulo, SP, Brasil. [email protected]


ABORDAGEM DO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS

TERRITÓRIOS: MEMBROS INFERIORES

APPROACH TO THE PATIENT WITH DIABETES MELLITUS AND ATHEROMATOUS DISEASE IN OTHER TERRITORIES: LOWER LIMBS

INTRODUÇÃOO diabetes mellitus (DM) tem incidência de 2 a 5% nas

populações ocidentais e 40 a 45% de todos os amputados de membro inferior são diabéticos.1 A DM cursa com alta prevalência de doença arterial oclusiva (cinco a 10 vezes maior do que em não diabéticos), isoladamente ou em associação com outras complicações, são comuns lesões tróficas nos pés acompanhadas ou não de infecções graves, que interferem na vida do paciente diabético, por períodos

frequentemente prolongados e, muitas vezes, levando a perda do membro.2-4

Diabéticos com doença arterial obstrutiva periférica, quando comparados com não diabéticos com o mesmo acometimento, apresentam chance de amputações dez vezes maiores.1 Aproxi-madamente 20% das internações clínicas e 50% das internações cirúrgicas de diabéticos são devidas a problemas nos pés. Dessa forma, a compreensão da fisiopatologia e do tratamento, são fundamentais para diminuir mortalidade e morbidade.5


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ETIOPATOGENIA A DM consiste em fator de risco maior no desenvolvimento

de aterosclerose, que acometem todo o organismo, mas se manifestam com maior frequência nos membros inferiores. As complicações vasculares características são as oclusões arteriais, que podem ser de dois tipos: as que comprometem os vasos de grande calibre como coronárias e circulação periférica (macroangiopatia), e as que comprometem os vasos de pequeno calibre, como capilares e arteríolas dos rins, retina e nervos periféricos (microangiopatia).

MicroangiopatiaA microangiopatia é caracterizada pelo aumento da es-

pessura da camada intimal da parede arteriolar observada principalmente nas arteríolas e capilares. Quando estudada pela microscopia, verifica-se aumento da membrana basal dos capilares com deposição de material hialino, de natureza ainda não bem esclarecida, embora seja considerado por muitos autores como sendo produtos de glicolisação das proteínas circulantes.6

Macroangiopatia A macroangiopatia do diabético é mais difusa, mais grave

e se manifesta em idade mais precoce. Há um característico acometimento dos vasos infrapoplíteos (40% dos pacientes diabéticos com gangrena tem pulso poplíteo palpável), mas pode acometer frequentemente também a aorta abdominal, ilíacas e femorais.

Várias teorias foram propostas para explicar o apare-cimento da placa de ateroma e duas hipóteses são mais aceitas.7 A teoria da insudação, ou filtração de lipoproteínas através do endotélio, é baseada em estudos experimentais de injeções endovenosas de substâncias vasoativas (histamina, adrenalina e outras) que geram edema intimal da parede arterial, facilitando a insudação de lipoproteínas de baixa densidade nas áreas afetadas. Já a teoria de lesão endote-lial, é baseada na observação do aparecimento de ateroma em locais da árvore arterial submetidas a maior tensão pela dinâmica do fluxo sanguíneo, nestes locais ocorre espessa-mento do endotélio em resposta à agressão, facilitando o depósito de lipídeos.

Nos indivíduos normais, há um equilíbrio entre as con-centrações de lípides no plasma e na parede arterial; entre ambos, existe a membrana endotelial. Havendo alteração em um ou mais destes componentes, ocorre predisposição à aterosclerose. Nos diabéticos existem alterações em todos eles, o que explica a ocorrência de lesões ateros-cleróticas difusas e frequentes. Conforme os mecanismos descritos a seguir:

1. Alterações dos lipídeos e das lipoproteínasAs concentrações de proteínas de baixa densidade

(LDL e VLDL) são elevadas em pacientes diabéticos não controlados adequadamente. Além disso, produtos resul-tantes da agregação plaquetária induzem a modificações das VLDL. A glicolisação não-enzimática das lipoproteínas leva a modificação da sua atividade biológica, diminuin-do a degradação das VLDL por fibroblastos, prolongando sua meia-vida plasmática.8 Demonstrou-se em diabéticos, que as VLDL apresentam composição anormal, o que as

tornariam altamente aterogênicas. Assim sendo, a relação entre diabetes e aterosclerose pode também ser explicada por anormalidades não apenas quantitativas de lipoproteínas, mas também qualitativas.

2. Alteração da função plaquetáriaA reação ao trauma da parede arterial compreende

também a deposição de fibrina e plaquetas na superfície endotelial; plaquetas produzem um fator de desenvolvimento da musculatura lisa em culturas de tecidos (PDGF - “platelet derived growth factor”) e este fator pode ser responsável pelo aparecimento de fibras musculares lisas como componente do ateroma.7 Foram demonstradas alterações da função plaquetária em diabéticos, entretanto ainda não se consegue relacionar adequadamente à origem do ateroma.

Estudos in vitro demonstraram que há aumento da sen-sibilidade das plaquetas, obtidas de diabéticos, aos agentes agregantes (ADP, adrenalina, colágeno, ácido araquidônico). Estas alterações são detectadas antes que ocorram as obs-truções arteriais o que sugere que sejam produzidas pelas alterações metabólicas.

Estudos in vivo demonstraram aumento das concen-trações do fator 4 plaquetário e das tromboglobulinas no plasma, substancias que são produzidas na segunda fase da agregação, e também demonstraram que a meia-vida das plaquetas é reduzida no diabético.8

3. Alterações da função endotelialNo diabético, observa-se aumento do fator de von Wille-

brand, que é uma glicoproteína plasmática produzida pela célula endotelial e está relacionada a adesividade plaquetária e alterações de permeabilidade.

A aterosclerose periférica tem características próprias do diabético, principalmente quanto à sua localização. Estão comprometidas mais frequentemente as artérias de médio e grande calibres desde a aorta até as poplíteas, como em qualquer doente aterosclerótico, mas, no diabético, há tam-bém o comprometimento das artérias da perna, ou a doença arterial obstrutiva tibioperoneira (DAOTP). As artérias do pé são frequentemente poupadas das lesões oclusivas.9

O ateroma inicia-se com deposição de lipídeos e evolui para a fase fibrosa. Há proliferação de células musculares lisas e sua migração para a camada intimal. Estas células seriam responsáveis pela deposição de colágeno na lesão.10 Três tipos de evolução podem ocorrer na evolução do ate-roma fibroso ou mole. A progressão lenta do acúmulo de lípides e outros tecidos no interior da parede arterial, levando a uma diminuição crônica do diâmetro da luz arterial; a diminuição aguda do diâmetro da luz arterial causada por uma hemorragia intraplaca e por fim a trombose secundária, que pode limitar-se a extensão da lesão da parede arterial ou ser mais disseminada.11,12

Não raramente observam-se obstruções periféricas al-cançando níveis distais, como as artérias da perna, causadas pela extensão da trombose secundária a doença parietal circunscrita ao nível ilíaco-femoral.

QUADRO CLÍNICOO quadro clínico é variável e depende do nível de aco-

metimento vascular e nervoso.No início do quadro a queixa costuma ser a claudicação

intermitente (CI), que se caracteriza por dor ao esforço


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ABORDAGEM DO PACIENTE COM DIABETES MELLITUS E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS TERRITÓRIOS:MEMBROS INFERIORES

durante a marcha, frequentemente localizada na pantur-rilha, que melhora algum tempo após o término do esfor-ço. Esta dor pode evoluir, em tempos variáveis, surgindo após esforços cada vez menores até o aparecimento da dor isquêmica de repouso, que costuma acompanhar as queixas de esfriamento do membro, palidez e atrofia de músculos, pele e anexos.4

A intensidade da CI é variável, dependendo da extensão do segmento arterial acometido e da capacidade desenvol-vida pela circulação colateral. As distâncias percorridas sem dor, bem como o tempo de recuperação após interrupção da marcha, dependem da intensidade da isquemia. Nas obstruções aorto-ilíacas e nas fêmoro-poplíteas a localização mais frequente da dor é na panturrilha. Se a obstrução arterial estiver localizada no segmento aorto-ilíaco, além da panturri-lha, a dor pode se manifestar na coxa e na região glútea. Nas obstruções distais de artérias da perna, a claudicação pode se manifestar na região plantar. Apesar de a dor sugerir o nível de obstrução, variações podem ser encontradas devido à presença de circulação colateral.13

Numa fase tardia da evolução, a dor passa a ser contínua e sem melhora com o repouso. A dor é intensa, localizada na região isquêmica da extremidade, geralmente nos dedos ou porções distais do pé, que aumenta durante a noite.14

A dor isquêmica de repouso na maioria das vezes está acompanhada de lesões tróficas dos membros, caracterizadas por úlceras e gangrenas, e é uma situação de risco de perda de membro.15 Com o intuito de diminuir a dor, o paciente adota posições em que a perna fica pendente, o que determina estase venosa edema (fatores agravantes para isquemia e rigidez). Além disso, muitos doentes referem extremidades permanentemente frias e úmidas.

Dependendo da fase evolutiva da DAO podem-se obser-var alterações da cor da pele, permanente ou provocadas por determinadas posições. Quando se eleva o membro afetado, a pele vai-se tornando lívida e pálida, fator esse dependente da intensidade da isquemia. Na posição pen-dente, a pele do membro adquire rubor intenso, podendo chegar a eritrocianose. A rapidez do aparecimento da hiperemia, sua extensão e intensidade são, até certo ponto, dependentes do desenvolvimento da circulação colateral e indicativos do grau de compensação clínica da isquemia provocada pela obstrução arterial troncular: eritrocianose intensa e de rápida instalação sugere boa compensação, e reação hiperêmica lenta e pouco acentuada indica com-pensação deficiente.

Na evolução da insuficiência arterial crônica surgem alterações tróficas. A atrofia da pele é mais intensa nos pés e pernas, onde se torna fina e pouco resistente aos traumas e infecções. Pode-se observar também queda de pelos das pernas e dorso dos pés além de atrofia muscular.

As gangrenas caracterizam a fase mais grave da doença, aparecem espontaneamente ou são provocadas por traumas ou infecções. As úlceras são do tipo atônico, profundas, cir-cundadas por halo de pele isquêmica e cobertas por crostas necróticas. São muito dolorosas e atingem grandes tamanhos. A gangrena limita-se, nestes casos, aos dedos do pé e região metatarsiana, e raramente atinge as partes mais proximais dos membros inferiores. Pode ser seca ou úmida, quando existir edema ou infecção secundária (Figura 1).

DIAGNÓSTICOA anamnese e o exame físico são suficientes para de-

terminar a lesão arterial, o grau de neuropatia periférica e se há ou não infecção. Os exames complementares são importantes para o planejamento de conduta terapêutica.16

A redução da amplitude dos pulsos indica a presença de estenose ou oclusão completa da artéria proximal associada à presença de circulação colateral bastante desenvolvida. A ausência do pulso geralmente indica oclusão completa do vaso. A presença de sopro sistólico à ausculta ou de frêmito na palpação do trajeto arterial também são indicativos de estenose arterial.

Em casos de CI leve, os sinais clínicos podem ser pouco evidentes ou ausentes. Nessa situação, o exame físico ao repouso pode ser normal, porém os sinais de DAO podem aparecer imediatamente após o esforço físico.

1. Detector ultrassônico de fluxo para mensuração de índice pressórico tornozelo-braço (ITB) Baseado nas medidas de pressão arterial dos membros

inferiores em relação à medida de pressão nos membros superiores, índice tornozelo-braço (ITB), medida com detec-tor ultrassônico de fluxo. Nos diabéticos estas medidas de pressão arterial podem perder o valor quando calcificação arterial está presente, impedindo a obtenção de valores reais para esse índice: a pressão sistólica aferida nesses membros pode ser, falsamente, até maior que a dos membros supe-riores, mesmo havendo diminuição de fluxo sanguíneo.17-22

2. ITB em teste de esforçoMedida do ITB realizada após esforço físico de intensidade

controlada. O exercício físico provoca vasodilatação muscular, gerando aumento proporcional de fluxo para os membros inferiores. Diante de uma estenose arterial, ocorre também aumento do fluxo nessa região e também pela circulação colateral; porém, a perda de energia leva à diminuição da pressão sistólica nos segmentos arteriais distais à lesão.

Esse efeito permite ao médico avaliar a importância das obstruções arteriais no quadro geral do doente; e permite diferenciar se a limitação ao exame físico é realmente causada por DAO ou por outras causas, comorbidades frequentes no paciente DM.

3. Ecografia-dopplerCombina o ultrassom modo B em tempo real com o

Doppler pulsado, permite o exame da parede arterial, do lúmen e das estruturas adjacentes, além de revelar o padrão de fluxo sanguíneo.

Figura 1. Paciente com DM e lesão trófica infectada.


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Atualmente, a precisão deste método é muito grande, pode ser comparável à da angiografia. Na avaliação de rotina dos portadores de CI, lesões arteriais podem ser identificadas e quantificadas, sendo possível estudar sua evolução durante o acompanhamento clínico.

Embora se trate de um exame útil, a alteração evolutiva dos seus resultados não implica necessariamente modifi-cações dos sintomas. Existem indivíduos que apresentam estenoses arteriais cada vez mais intensas, mas, apesar disso, andam distâncias cada vez maiores, enquanto outros, apesar de terem estabilidade da lesão, têm diminuição nas distâncias de marcha.

4. Angiorressonância nuclear magnética (ARM)A angiorressonância nuclear magnética é um exame pouco

invasivo, que fornece informações a respeito da morfologia da parede arterial, das estruturas adjacentes e da fisiologia do fluxo arterial, sem efeitos adversos da radiação, dos contrastes radiopacos e das punções dos cateterismos arteriais.

Baseia-se na capacidade do gadolínio (contraste para-magnético) de aumentar o sinal emitido pelo fluxo sanguíneo, proporcionando imagens melhores que no exame sem con-traste, em longos segmentos de vasos (50 cm) em períodos curtos de tempo.23

5. Angiotomografia Pode avaliar com precisão a aorta abdominal, as artérias

ilíacas, e as artérias dos membros inferiores no mesmo exame e com a mesma injeção de contraste. Caracteriza o grau de estenose e a extensão segmento acometido, de forma confiá-vel. Em comparação com a ARM, as referências anatômicas ósseas são melhor visibilizadas. A avaliação das artérias mais distais de pernas é mais limitada, principalmente quando há calcificação ateromatosa importante. Fornece, dessa forma, informações necessárias para a decisão e planejamento terapêutico, podendo prescindir a arteriografia diagnóstica.24

6. Arteriografia (AG) Ela é utilizada nos casos em que a operação esteja in-

dicada, para um planejamento cirúrgico prévio. Pode-se visualizar a luz das artérias tronculares e de pequenos ramos musculares e colaterais, tornando possível constatar alte-rações mínimas. O objetivo da deste exame é verificar as condições arteriais proximais e distais a obstrução.25,26 Por oferecer as melhores imagens da luz arterial, a AG continua sendo considerada o padrão de comparação (padrão ouro) para as outras modalidades de imagem. (Figura 2)27

7. Medidas de avaliação de distância de marchaA avaliação objetiva das distâncias de marcha é um dos

pontos mais importantes no estudo da CI.28

Existem duas modalidades de teste de marcha: os de pista e os de esteira.

7.1. Teste de pistaOs testes de pista o paciente caminha com velocidade

constante, em terreno plano e as distâncias são medidas objetivamente. São métodos adequados, com bons índices de reprodutibilidade. Entretanto, dependem totalmente de um examinador especializado e de local apropriado.

7.2. Testes de esteiraNos testes de esteira os pacientes andam em velocidades

e tempo pré-determinados sobre uma esteira motorizada até que a dor máxima ocorra, quando então é medida a distância máxima de marcha.

Dois tipos de testes em esteira são utilizados em pacientes com CI: os (testes de esteira) de carga fixa (inclinação de 12 graus a uma velocidade de duas milhas por hora, preconiza-do pela Sociedade Americana de Cirurgia Vascular) e os de carga progressiva (realizados em esteira com velocidade fixa, porém com elevação progressiva da inclinação da mesma, apresentam melhor reprodutibilidade que o anterior).

Como os valores numéricos para avaliar a melhora e a piora ainda não foram estabelecidos objetivamente, eles são arbitrários e definidos por cada investigador.

TRATAMENTOO tratamento do paciente diabético depende fundamen-

talmente do reconhecimento das complicações vasculares e neurológico, com o objetivo de controlar ou mesmo reverter as manifestações clínicas causadas por estas alterações.9,29

1. Tratamento da CIO tratamento das obstruções sem isquemia grave (clau-

dicação intermitente) consiste inicialmente na marcha forçada e o que frequentemente torna a claudicação cada vez menos restritiva. Em situações de piora, podem vir a ser tratados cirurgicamente (revascularização), após período mínimo de tratamento de seis meses.30,31

O objetivo do tratamento clínico na CI é aumentar distância de marcha com utilização de exercícios físicos. A caminhada deve ser realizada na forma de sessões diárias, com duração mínima de 40 minutos. Nessas sessões, o paciente anda até atingir dor de intensidade submáxima, quando o exercício deve ser interrompido. Ocorre, então, alívio progressivo da dor até que a caminhada possa ser reiniciada. Os protocolos de treinamento em que a marcha é realizada até ou além do ponto em que a dor surge oferecem melhores resultados. Além disso, deve-se cuidar bem dos pés para a profilaxia da isquemia grave, visto que se trata de membros com diminuição global de fluxo sanguíneo para o membro, e traumatismos podem gerar descompensação do quadro e progressão da doença para a isquemia grave.32,33

Figura 2. Arteriografia de paciente com DM e DAOP, mostrando múltiplas oclusões e extenoses em artérias infra poplíteas, com extensa rede de colatera.


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O paciente deve ser orientado no sentido de manter os pés e pernas em boas condições de higiene, prevenir ou tratar precoce-mente infecções cutâneas e micoses interdigitais e evitar traumas. Recomenda-se cuidado com as unhas, o uso de calçados sufi-cientemente folgados a fim de não exercerem compressão sobre a pele isquêmica dos pés. Aconselha-se ao doente proteger-se contra as baixas temperaturas, pois o frio determina vasoconstrição que agrava as condições circulatórias periféricas, agasalhando não só as extremidades como toda superfície corporal.

Têm sido usados empiricamente dois tipos de tratamento farmacológico para CI: os vasodilatadores arteriais periféricos e os agentes hemorreológicos.

Os vasodilatadores até o presente momento não tiveram sua real eficácia confirmada no tratamento da CI. Isso se deve ao fato de que não existe vasoconstrição nos tecidos isquêmicos, não havendo, então, justificativa para utilização dessas drogas. Provavelmente os vasodilatadores ainda desviam sangue para tecidos normais, que têm a capaci-dade de se vasodilatar, o que poderia ocasionar diminuição ainda maior do fluxo arterial para tecidos isquêmicos. Os agentes hemorreológicos atuam na redução da viscosidade sanguínea, reduzindo sua influência no fluxo arterial. Sua eficácia tem sido comprovada, em maior ou menor grau, em diversos estudos. A droga mais representativa desse grupo é a pentoxifilina. Entretanto, os dados disponíveis para consagrar seu uso ainda não são suficientemente sólidos.

2. Tratamento da isquemia graveDiante de um paciente com isquemia grave (lesão trófica

ou dor isquêmica de repouso), o tratamento cirúrgico torna--se mandatório visto que a evolução natural para perda de membro é inexorável.

2.1. Tratamento local das feridasA manipulação das úlceras e gangrenas, e a ressecção

dos tecidos necrosados devem ser feitas com extremo cuida-do, evitando-se traumatizar as áreas de pele sã, para evitar a progressão da necrose. Medicação tópica deve ser aplicada com cuidado, reduzindo-se ao mínimo o uso de pomadas, particularmente as que contêm antibióticos ou sulfas que, com frequência, provocam sensibilização local, e aquelas com anestésicos locais, que são fagedênicos. As lesões devem ser tratadas preferentemente com curativos oclusivos úmidos com soro fisiológico ou solução de Dakin diluída.

Referente ao componente infeccioso da lesão trófica de membros inferiores, alguns conhecimentos e atitudes terapêuticas estão bem estabelecidos; a. No paciente com DM a DAP a flora patogênica costuma ser

mista, composta por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas e eventualmente anaeróbias. Tal observação leva ao uso de antibióticos ou associações de antibióticos com amplo espectro.

b. O processo infeccioso de extremidade inferior com lesão trófica e acumulo de material purulento deve sempre ser drenado, sem exceção, o mais precocemente possível. É frequente a necessidade de amputações de dedos e incisões amplas e profundas nos pés, durante estes desbridamentos. (Figuras 3 e 4)

c. Se o processo infeccioso já significa risco à vida do paciente ou se a extensão da lesão necrótico-infecciosa torna o membro inviável, impõe-se a amputação primária ao nível de perna ou coxa, aberta, acompanhada de antibioticoterapia.

2.2. Tratamento cirúrgicoA correção da oclusão ou suboclusão arterial responsável

pela diminuição do fluxo sanguíneo para a extremidade deve ser utilizada para o tratamento dos pacientes com isquemia grave. A aterosclerose do paciente diabético, tende a ser dis-seminada, apesar de mais prevalente no território infrainguinal.

Mesmo considerando algumas peculiaridades especificas do paciente com DM, as mesmas técnicas de cirurgia conven-cional e endovascular são empregadas nesses pacientes.34

Para o território aortoilíaco as operações em derivação mais comuns são os enxertos aortoilíacos e aortofemorais. Essas operações são individualmente consideradas para a necessidade de cada paciente, dependendo da localização e extensão da doença, e dos riscos associados. As opções endovasculares são representadas por angioplastia com balão acompanhadas ou não de stent; são em geral indicadas para doença mais focal.35

Para o território infrainguinal e infrapoplíteo a utilização da veia safena ou outras veias autógenas, como substituto arterial nas derivações continua sendo muito empregada. Há opção de utilizar outros substitutos, como PTFE, o que demanda menor tempo cirúrgico e menor número de incisões; porém o

Figura 3. Paciente com DM e lesão trófica infectada.

Figura 4. Pós-operatório imediato de desbridamento de Lesão trófica infectada em paciente com DM.


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funcionamento não é comparável ao da veia safena, no território infrapoplíteo. A terapêutica endovascular com balão de angio-plastia e stent, é também uma opção cada vez mais utilizada, que tem como vantagem menor tempo cirúrgico, possibilidade de anestesia local e possibilidade de repetir o procedimento na recidiva; entretanto algumas lesões, como as oclusões muito extensas, não costumam ter bom resultados com esta técnica.5,34

PREVENÇÃOPlanos de educação do diabético permitem diminuir a

incidência destas complicações. O paciente deve ser informado dos riscos de vir a ter

estas complicações desde o momento em que descobre ser diabético. O controle rigoroso da glicemia parece diminuir o risco de desenvolvimento da neuropatia, mas o mesmo

não se pode dizer ainda a respeito do desenvolvimento da doença obstrutiva arterial periférica.2,8,36

O trauma é o grande fator desencadeante das ulceras de pés e pernas. O uso de sapatos adequados, que permitam bom apoio plantar, evitando a formação de calosidades e o cuidado ao cortar unhas dos pés deve ser enfatizado.

A reabilitação do diabético amputado é difícil pela con-comitância de problemas visuais e no membro contralateral e, nesta fase, os cuidados devem ser redobrados.



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193

REVISÃO/REVIEW

RESUMOA doença ateromatosa carotídea é responsável por até 15% de todos os acidentes

vasculares cerebrais (AVC). O diabetes é um dos fatores de risco cardiovasculares mais importantes para o início e progressão da aterosclerose carotídea. O controle precoce do diabetes e dos demais fatores de risco cardiovasculares concomitantes constituem-se na intervenção mais custo-efetiva para prevenir o AVC nesses casos. O tratamento clínico, atualmente, é considerado como primeira escolha para os pacientes com estenoses carotídeas assintomáticas. Entretanto, nos pacientes com estenoses sintomáticas supe-riores a 70%, a endarterectomia apresenta alto impacto no desfecho cardiovascular. O procedimento endovascular com stent com filtro para neuroproteção é uma opção quando a cirurgia convencional não é possível.

Descritores: Estenose carotídea; Acidente vascular cerebral; Diabetes mellitus.

ABSTRACTCarotid atheromatous disease is responsible for up to 15% of all strokes. Diabetes is

one of the most important cardiovascular risk factors for the onset and progression of carotid atherosclerosis. Early control of diabetes and other concomitant cardiovascular risk factors is the most cost-effective intervention to prevent stroke in these cases. Clinical treatment is currently considered the first choice for patients with asymptomatic carotid stenoses. However, in patients with symptomatic stenosis with more than 70% of obstruction, endarterectomy has a high impact on the cardiovascular outcome. The endovascular procedure with stent with filter for neuroprotection is a good option when conventional surgery is not possible.

Keywords: Carotid stenosis; Stroke; Diabetes mellitus.

Alexandre Pieri1,2

1. Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia, Sao Paulo, SP, Brasil.2. Hospital Israelita Albert Einstein, Sao Paulo, SP, Brasil.

Correspondência:Av. Dr. Dante Pazzanese, 500,Sao Paulo, SP, [email protected]


ABORDAGEM DO PACIENTE COM DM E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS TERRITÓRIOS: CARÓTIDAS

APPROACH TO THE PATIENT WITH DM AND ATHEROMATOUS DISEASE IN OTHER TERRITORIES: CAROTID ARTERIES

DOENÇA ATEROMATOSA CAROTÍDEAA doença ateromatosa carotídea (DAC) está associada

a cerca de 15% de todos os acidentes vasculares cerebrais isquêmicos (AVCi).1,2 Diabetes é um fator de risco indepen-dente para estenose carotídea de alto grau.3

FISIOPATOLOGIAA progressão da DAC está fortemente associada ao

diabetes tipo 2 e pode ser mensurada pela avaliação do aumento da espessura da camada médio intimal.4,5 Em um estudo recente avaliando a espessura da camada médio intimal, a progressão da doença aterosclerótica ocorreu em 87% dos pacientes com diabetes tipo 2. Esse aumento da camada média intimal foi mais comum nos pacientes com HDL (High density lipoprotein) baixo e doenças arterial periférica associada.6 O descontrole glicêmico é um impor-tante indutor de aterosclerose. A superprodução de espécies reativas de oxigênio (ERO) induzida pela hiperglicemia inibe a ação da gliceraldeído 3 fosfato desidrogenase (GAPDH),

uma enzima chave para glicólise. Quando radicais livres induzem a quebra do DNA, ERO ativam a enzima repara-dora de DNA, Poli-ADP ribose- polimerase (PARP). A PARP ativada modifica a GAPDH resultando em comprometimento endotelial. A doença vascular induzida pela lesão endotelial relacionada à hiperglicemia crônica resulta em aceleração da aterosclerose inerente ao diabetes.7,8

ABORDAGEM CLÍNICA

Controle glicêmicoA intervenção agressiva sobre a glicemia de forma isolada

apresenta eficácia modesta na redução de eventos cardio-vasculares maiores.9 Uma meta-análise com 27.049 partici-pantes do UKPDS, ACCORD, ADVANCE e VADT sugeriu uma pequena redução em eventos cardiovasculares maiores, mas sem diferença na mortalidade cardiovascular e total.10 Esses resultados nos levam a ter cautela quanto à intensificação do controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular pré-existente. Ao invés de tratar um único fator, a


194

intervenção intensiva deve incluir o manejo de múltiplos fatores de risco cardiovasculares. O conceito de redução de desfechos, através de ações de prevenção cardiovascular combinadas, tem se sobressaído em relação ao simples controle glicêmico. Com o surgimento de novos antidiabéticos orais e injetáveis para o manejo do diabetes tipo 2, o uso dos agentes mais antigos com risco de hipoglicemia, como as sulfonilureias e glinidas, é desfavorecido atualmente. Enquanto a metformina e a pioglitazona demonstraram benefícios cerebrovasculares em pacientes resistentes à insulina, os inibidores da SGLT2 (empagliflozina e canagliflozina) e os análogos do GLP1 (li-raglutida e semaglutida) provaram eficácia na redução de desfechos cardiovasculares associada à perda de peso e redução da pressão arterial.11-14 Esses estudos mostraram também benefícios renais, que podem se traduzir em melhora nos desfechos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia diabética. Os estudos LEADER e SUSTAIN-6, com análogos de GLP1, mostraram redução do risco de AVC e eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 e muito alto risco cardiovascular.13,14 A recomendação atual é de que em pacientes com doença aterosclerótica, incluindo carotídea, o controle dos níveis glicêmicos deve ser otimizado (classe I; nível C).15

Controle dos demais fatores de risco cardiovasculares

O tabagismo ativo e passivo está fortemente associado à doença aterosclerótica carotídea. Evidências atuais suportam que a cessação do tabagismo é associada à redução de desfechos cardiovasculares, especialmente na prevenção de AVCi recorrente em pacientes com estenose de carótidas16,17 - Classe I; nível B. Em pacientes diabéticos com doença ateros-clerótica carotídea, recomenda-se otimizar o controle dos níveis de LDL (low density lipoprotein) colesterol (Classe I; nível A). Nesses pacientes, níveis de LDL abaixo de 70 mg/dl são re-comendados (Class I; Nível C). Em pacientes diabéticos com doença carotídea recomenda-se manter a pressão arterial diastólica abaixo de 85 mmHg. O controle da pressão sistólica deve ser estimulado, porém com cautela em idosos e pacientes com estenoses carotídeas acentuadas. Níveis sistólicos abaixo de 110 mmHg foram associados a aumento de desfechos cardiovasculares, principalmente AVCi, em pacientes com doença carotídea.18 Os estudos Heart Outcomes Prevention Trial (HOPE) e Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) mostraram redução significativa de desfechos cardiovasculares em pa-cientes com aterosclerose.19,20 Com base nesses estudos, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECAS) e os bloqueadores dos receptores de angitensina (BRA), podem ser considerados como opções de primeira escolha nos pacientes com diabetes e doença aterosclerótica carotídea (Classe IIa; Nível B).21 O estudo INTERSTROKE mostrou que 10 fatores de risco cardiovasculares modificáveis relacionam-se a 90% dos AVCi. Além de diabetes, os demais fatores associados foram: hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, sedentaris-mo, tabagismo, excesso de álcool, dieta pobre em verduras e legumes, razão circunferência entre cintura e quadril aumen-tada, estresse/depressão e doenças cardíacas.22 Atenção especial deve dada ser dada a esses fatores nos pacientes com diabetes e doença carotídea.

ANTITROMBÓTICOS

MonoterapiaNão há evidência para redução de desfechos cardiovas-

culares com monoterapia antitrombótica em pacientes com estenoses assintomáticas maiores que 50%.23 Entretanto, pacientes com doença aterosclerótica carotídea apresentam risco duas vezes maior de infarto agudo do miocárdio.24 Mo-noterapia antitrombótica pode ser usada em pacientes com estenoses assintomáticas maiores que 50% e baixo risco de sangramento (Classe IIa; Nível C). Em pacientes com doença aterosclerótica carotídea sintomática recomenda-se baixa dose (100 mg) de ácido acetilsalicílico (Classe I; Nível A). Clopidogrel (75 mg) é uma opção nos casos de intolerância.25

Dupla terapiaNo estudo randomizado CHARISMA (Clopidogrel for High

Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) 7% dos pacientes tinham doença carotídea assintomática. Nesse subgrupo, não houve diferença nos desfechos cardiovasculares entre mono e dupla terapia, mesmo em diabéticos.26 O estudo CARESS (Clopidogrel and Aspirin for the Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis) em pacientes com estenose carotídea sintomática mostrou redução de 37% na ocorrência de microembolia silenciosa em 7 dias comdupla terapia, quando comparada à monoterapia antitrombótica.27 Em pacientes submetidos a procedimento endovascular recomenda-se dupla terapia com ácido acetilsalicílico 100 mg e clopidogrel 75 mg por, pelo menos, 30 dias após o procedimento (Classe I; Nível B).28,29

TRATAMENTO CIRÚRGICO E ENDOVASCULAR

Doença carotídea assintomáticaO Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study (ACAS)

e o Asymptomatic Carotid Surgery Trial (ACST-1) comparou endarterectomia carotidea (EC) com tratamento clínico em pacientes assintomáticos com estenoses carotídeas de 60–99%.30-32 No ACAS, a taxa de AVC ipsilateral ou morte em cinco anos foi 5,1% com EC contra 11,0% com tratamento clínico (p=0,0001, NNT=18). Em 10 anos de seguimento, o risco de AVC foi 13,4% para EC e 17,9% para tratamento clínico (p=0,009, NNT=22). O ACST-1 reportou uma taxa de AVC em cinco anos de 6,4% para EC e 11,8% para tratamento clínico (P<0,0001, NNT=19). AVC fatal/incapacitante ocorreu em 3,5% e 6,1%, respectivamente (P=0,004, NNT=38). Mulheres tiveram menor benefício com EC em uma análise combinada desses estudos.33 Dados atuais são consistentes com uma metanálise de 41 estudos que demonstram importante redu-ção na taxa de AVC em pacientes submetidos a tratamento clínico nos últimos anos.34 Em estudos completados antes do ano 2000, a taxa de AVC com tratamento clínico era de 2,3 por 100 pessoas/ano comparada a uma taxa de 1 por 100 pessoas/ano nos estudos completados entre 2000 e 2010 (p<0,001).35 Apesar de um significante benefício co EC comparada ao tratamento clínico a redução do risco absoluto de um AVC foi de apenas 4,6% em 10 anos.31,36 Evidência atual sugere que a taxa anual de AVC em estenoses carotí-deas assintomáticas é menor que 0,5%, sendo semelhantes


195

ABORDAGEM DO PACIENTE COM DM E DOENÇA ATEROMATOSA EM OUTROS TERRITÓRIOS: CARÓTIDAS

às observadas nos pacientes tratados de forma invasiva.34 Presença de oclusão da carótida contralateral ou grau de estenose mais graves (70-99%) não aumentaram o benefício da EC quando comparada ao tratamento clínico.31,32,37 Os pacientes muito idosos parecem ter um benefício ainda menor com a EC, como observado nos pacientes com mais de 75 anos no estudo ACST-1.35 Para pacientes com estenoses assintomáticas de 60-99%, expectativa de vida maior que cinco anos, risco de complicações < 3% e evidência de imagem sugerindo chance aumentada de AVC a EC pode ser indicada (Classe IIa;Nível B).21 O procedimento endovascular com stent para estenoses assintomáticas foi comparado à EC em 5 grandes estudos.38-40 Dados atuais sugerem que o procedimento endovascular com stent com proteção de embolização distal é uma alternativa à endarterectomia em pacientes assintomáticos com risco periprocedimento < 3% (Classe IIb; Nível B).38-40

Doença carotídea sintomáticaDesde a publicação do estudo NASCET há fortes evi-

dências para indicação da EC nos pacientes com doença carotídea sintomática com grau de estenose entre 70 e 99% e risco de complicações menor que 6% (Classe I; Nível A e Classe IIa; Nível A para estenoses entre 50 e 99%). Essas recomendações permanecem, apesar do tratamento clínico ter melhorado muito nos últimos 30 anos.41,42 O tratamento endovascular com stent é uma alternativa em pacientes com contraindicação à EC. Uma metanálise com pacientes sintomáticos dos estudos CREST, EVA-3S, SPACE e ICSS mostrou taxas maiores de AVC até 30 dias com o tratamento endovascular em pacientes com mais de 70 anos. Na sua maioria os AVC foram não incapacitantes. O uso de stent com proteção de embolia minimiza esse risco.43-45 Para pacientes

com estenose sintomática de carótida e contraindicação para EC, o tratamento endovascular pode ser uma opção (Classe IIa; Nível B).44,46,47 Ainda é controverso o momento atual para indicar da EC ou tratamento endovascular, mas quando indicados, recomenda-se em até 14 dias após os sintomas (Classe I; Novel A).2,48,49 Nenhum tratamento invasivo deve ser realizado em pacientes com estenoses menores que 50% (Classe III; Nível A).48

IMPACTO DO DIABETES NO TRATAMENTO INVASIVO

Diabéticos com estenose sintomática de carótida maior que 70% apresentam benefício com a EC. Nos pacientes com diabetes e estenose sintomática de carótida < 70% o benefício é reduzido.50 Um estudo recente mostrou que a presença de diabetes com complicações crônicas aumentou o risco de infarto do miocárdio, AVC, infecção perioperatória, maior tempo de internação e mortalidade nos pacientes submetidos à EC.51

CONCLUSÕESDiabetes é associada à aterosclerose que constitui a

principal causa de doença carotídea. O diagnóstico pre-coce da DAC em diabéticos é de fundamental importância para a abordagem agressiva dos múltiplos fatores de risco cardiovasculares modificáveis. Em pacientes selecionados, uma estratégia invasiva, preferencialmente EC, está indicada para prevenir AVC recorrente.



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197

REVISÃO/REVIEW

RESUMONos últimos anos, os avanços nas descobertas da terapêutica para o DM2 entusias-

maram os clínicos e especialistas no que diz respeito à redução dos eventos cardiovascu-lares, internações e mortalidade. Outros estudos ainda estão em andamento e prometem fortalecer a expectativa de mudança nos desfechos cardiovasculares dessa população. O objetivo dessa revisão consiste em reunir os principais estudos clínicos que demons-traram a segurança e/ou redução na ocorrência de eventos cardiovasculares com uso de fármacos anti-hiperglicemiantes.

Descritores: Diabetes mellitus tipo 2, Doenças cardiovasculares, Insulina.

ABSTRACTIn recent years, breakthroughs in therapeutic findings for DM2 have encouraged phys-

icians and specialists with regards to the reduction of cardiovascular events, hospitalization and mortality. Other studies are underway, and promise to strengthen the prospects of change in cardiovascular outcomes for this population. The goal of this review is to bring together the most important clinical trials that have demonstrated safety and/or a decrease in cardiovascular events with the use of antihyperglycemic drugs.

Keywords: Diabetes mellitus type 2, Cardiovascular risk, Insulin.

José Francisco Kerr Saraiva1

Nathália dos Reisde Moraes1

1. Pontifícia Universidade Catolica de Campinas (PUC), Campinas, SP, Brasil.

Correspondência:Instituto de Pesquisa Clínica de Campinas. Rua Oswaldo Oscar Barthelson, 1209, Jardim Pauliceia, Campinas, SP. [email protected]


GRANDES ESTUDOS CLÍNICOS QUE DEMONSTRARAM REDUÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR ATRAVÉS

DO USO DE ANTIDIABÉTICOS

LARGE CLINICAL TRIALS THAT DEMONSTRATED A DECREASE IN CARDIOVASCULAR RISK THROUGH THE USE OF ANTIDIABETICS

INTRODUÇÃODesde a descoberta da insulina há mais de um século, cujo

uso terapêutico aumentou de maneira significativa a sobrevida da população de indivíduos portadores de diabetes mellitus, é conhecida a relação que essa enfermidade guarda com a doença cardiovascular (DCV). Essa relação ao longo das últimas décadas ganhou forte evidência, de tal forma que a presença de diabetes classifica o indivíduo como um portador de elevado risco de mortalidade cardiovascular.1 A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tem aumentado em todo o mundo nos últimos anos e, junto com ela, as doenças cardiovasculares (DCV), incluindo doença arterial coronariana, acidente vascular encefálico e doença arterial periférica, que constituem a principal causa de morte nessa população.2 Comparados à população geral, indivíduos diabéticos apresentam risco aumentado de três a quatro vezes de sofrer evento cardiovascular e o dobro do risco de óbito por causas cardiovasculares.3

O controle glicêmico adequado na população diabética demonstrou, ao longo dos anos, benefícios mais significativos na redução de eventos microvasculares em comparação à redução de desfechos macrovasculares. Importante ressaltar que na maioria dos estudos de eficácia e proteção cardiovas-cular, administrou-se metformina, associada ou não a outras classes de fármacos anti-hiperglicemiantes.4-13

O desenvolvimento de novos fármacos, sustentado pelo aumento no conhecimento fisiopatológico do DM2, trouxe um novo alento na perspectiva de que os anti-hiperglicemiantes pudessem ir além do controle glicêmico e conferir uma maior proteção cardiovascular. Entretanto apesar de todo um en-tusiasmo inicial, observaram-se problemas relacionados à segurança cardiovascular desses fármacos. Em 2007, uma metanálise focando o uso de rosiglitazona em mais de 14 mil pacientes portadores de DM2, gerou grande controvérsia ao demonstrar aumento de 43% no risco de infarto do miocárdio nos pacientes diabéticos em uso dessa medicação14 Outra meta-análise, que incluiu outras tiazolidinedionas, revelou um aumento na taxa de piora clinica em pacientes portadores de in-suficiência cardíaca.15,16 Em relação às sulfonilureias, diferentes meta-análises e revisões passaram a questionar a segurança cardiovascular do seu uso na prática clínica. Ressalte-se que muitas dessas publicações envolveram análises retrospectivas e uso de diversas formulações, limitando, portanto, a inter-pretação definitiva desses achados. Diante disso, em 2008, o órgão regulatório americano Food and Drug Administration (FDA) determinou que os novos antidiabéticos passassem a ser adequadamente avaliados quanto a sua segurança car-diovascular, em especial, em pacientes portadores de DM2 de alto risco cardiovascular. Em 2012, a agência médica europeia (EMA) também aderiu à mesma recomendação.


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PRINCIPAIS TRIALS EM DIABETES E DOENÇA CARDIOVASCULAR

MetforminaProduzida em meados de 1950, a metformina foi uma

importante descoberta para o tratamento do DM2, e tor-nou-se o fármaco de primeira linha na terapia do DM2 até os dias atuais.

Embora estudos de segurança não tenham sido requeridos para a metformina, existe larga experiência clinica e de farma-covigilância com essa droga, que apontam para um potencial benefício protetor deste fármaco quando utilizado em longo prazo.

O UKPDS (The UK Prospective Diabetes Study), da década de 1990, mostrou que a introdução precoce de metformina em portadores de DM2 reduziu a incidência de complicações vasculares relacionadas ao DM em 32%, de infarto do miocárdio em 39%, de mortes relacionadas ao diabetes em 42% e de mortalidade por todas as causas em 36%.4 Estudos subse-quentes também mostraram efeitos similares, comprovando que metformina oferece efeito protetor contra desfechos car-diovasculares em portadores de DM2.6 O mecanismo provável desse efeito pode ser justificado pela melhora do perfil das lipoproteínas, diminuição da concentração plasmática de áci-dos graxos livres, colesterol total e LDL, além do aumento do HDL colesterol. Além disso, a metformina demonstrou reduzir a hipercoagulação, além de aumentar a fibrinólise em estados de resistência à insulina. Ainda, a metformina pode reduzir agregação plaquetária, inflamação em placas de ateroma e estresse oxidativo das células endoteliais.

Inibidores de DDP-4Os estudos clínicos que avaliaram eventos cardiovascu-

lares com uso dos inibidores de DDP-4 foram: SAVOR – TIMI (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Thrombolysis in myocardial infarction) em 2013, EXAMINE (Examination of CV Outcomes with alogliptin versus Standard of Care) em 2013 e TECOS (Trial Evaluating CV Outcomes with Sitagliptin) em 2015, que avaliaram saxagliptina, alogliptina e sitagliptina, respectiva-mente, em pacientes diabéticos de alto risco cardiovascular. Apresentavam doença cardiovascular pré-existente 78% dos pacientes do estudo SAVOR – TIMI, e 100% dos pacientes dos estudos EXAMINE e TECOS.

O estudo SAVOR – TIMI randomizou 16.492 pacientes com DM2 com história prévia ou risco aumentado de doença cardiovascular para receber saxagliptina ou placebo, por tempo médio de 2,1 anos. Não houve redução significativa de desfecho primário (morte cardiovascular, infarto do mio-cárdio ou acidente vascular encefálico isquêmico) no grupo saxagliptina em comparação ao placebo: 7.3% e 7.2%, res-pectivamente, relação de risco (RR) com saxagliptina 1.00; 95% intervalo de confiança (IC), 0.89 a 1.12; p=0.99 para superioridade; p<0.001 para não inferioridade. O desfecho secundário (composto por morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, hospitalizações por angina instável, revascularização coronariana ou insuficiência cardíaca) ocorreu em maior número no grupo saxagliptina em relação ao placebo: 12.8% e 12.4%, respectivamente, RR, 1.02; 95% IC; 0.94 a 1.11; p=0.66. Houve maior núme-ro de hospitalizações por insuficiência cardíaca no grupo saxagliptina comparado ao grupo placebo (3.5% vs. 2.8%; RR, 1.27; 95% IC, 1.07 a 1.51; p= 0.007).17,18

Um total de 5.380 pacientes portadores de DM2 e história recente de infarto agudo do miocárdio ou angina instável foi randomizado no estudo EXAMINE para uso de alogliptina

ou placebo associado, ao tratamento convencional. Foi um estudo de não inferioridade com desfecho primário composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal. O desfecho primário ocorreu em 11.3% do grupo alogliptina comparado a 11.8% do grupo placebo: RR, 0.96; limite máximo do IC 1.16; p<0.001 para não inferioridade, p = 0.32 para superioridade.19

O estudo TECOS avaliou um total de 14.671 portadores de DM2 e doença cardiovascular estabelecida, alocados para uso de sitagliptina ou placebo, e demonstrou não inferioridade em desfecho primário composto por morta-lidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, aci-dente vascular encefálico não fatal ou hospitalização por angina instável (RR, 0.98; 95% CI, 0.88 a 1.09; P<0.001). Diferentemente dos dois estudos anteriores, o estudo TE-COS mostrou maior segurança cardiovascular com uso da sitagliptina para o tratamento do DM2 em não aumentar o risco de parada cardíaca.20

Todos estes estudos clínicos com inibidores do DPP-4 alcançaram não inferioridade em relação ao placebo no que diz respeito a eventos cardiovasculares maiores, sugerindo que a saxaglitpina, alogliptina e sitagliptina são fármacos neutros do ponto de vista cardiovascular. A superioridade em proteção de eventos cardiovasculares maiores não foi alcançada com nenhuma destas drogas, sendo questionado se um estudo com maior duração (>3 anos) poderia eviden-ciar algum benefício. Em 2016 o FDA alertou sobre eventuais riscos do uso da alogliptina e saxagliptina para o aumento do risco de insuficiência cardíaca.

Agonistas da GLP-1Em relação aos agonistas da GLP-1, há pelo menos duas

décadas vem se estudando potenciais efeitos benéficos dessa classe de fármacos sobre o aparelho cardiovascu-lar.21 Estudos recentes avaliaram os fármacos lixinetadida, exenatida, liraglutida e semaglutida.

O estudo ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabe-tes and Acute Coronary Syndrome), em 2015, avaliou o efeito da lixisenatida comparado ao placebo em 6.068 pacientes portadores de DM2 após síndrome coronariana aguda. O desfecho primário foi composto de ocorrência de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, aciden-te vascular encefálico não fatal ou hospitalização por angina instável, e ocorreu em 13,4% no grupo lixisenatida versus 13,2% no grupo placebo (RR 1.02; 95% IC: 0.89 a 1.17 – p < 0,001 para não inferioridade e p=0,81 para superioridade). Esse dado indica que, em portadores de DM2 e síndrome coronariana aguda prévia, o uso de lixisenatida não foi inferior ao placebo. Enquanto esse fármaco falhou em demonstrar superioridade comparada ao placebo, neste estudo, a segurança cardio-vascular foi alcançada, com efeito neutro no que diz respeito a hospitalizações por insuficiência cardíaca.22

O estudo EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascu-lar Event Lowering trial), em 2017, comparou o efeito da administração semanal de exenatide (2 mg subcutâneo) associada ao tratamento usual ao tratamento usual isolado. O estudo avaliou o desfecho composto de mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular encefálico não fatal em adultos portadores de DM2 em pacientes com potencial risco cardiovascular. O uso de exenatide não aumentou a incidência de eventos cardiovasculares maiores, desfecho composto de morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular encefálico não fatal, comparado ao uso de pla-cebo (RR, 0,91; 95% IC: 0,83 – 1,0; p< 0,001 para não


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GRANDES ESTUDOS CLÍNICOS QUE DEMONSTRARAM REDUÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR ATRAVÉS DO USO DE ANTIDIABÉTICOS

inferioridade). Entretanto o estudo EXSCEL falhou ao de-monstrar benefício cardiovascular em relação à placebo.24

O Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Dia-betes (SUSTAIN 6) avaliou segurança cardiovascular em 3.297 pacientes diabéticos tipo 2 randomizados para uso de semaglutida versus placebo. Oitenta e três por cento (n = 2.735) dos pacientes apresentavam doença car-diovascular estabelecida e/ou doença renal crônica. O semaglutida demonstrou tanto não inferioridade quanto superioridade em endpoint primário composto de morte cardiovascular, IAM não fatal, AVC não fatal (6.6% versus 8.9%; HR, 0.74; 95% IC, 0.58-0.95; p < 0.001 para não inferioridade; p = 0.02 para superioridade), sendo a re-dução suportada pela menor taxa de AVC não fatal (1,6% no grupo do semaglutida vs.2,7% no grupo placebo, HR 0,61, IC95% 0,38-0,99, P=0,04). O risco de morte car-diovascular foi semelhante (2,7% no grupo tratado vs.2,8% no grupo placebo; HR 0,98, IC95% 0,65-1,48). No endpoint secundário composto de morte cardiovascular, IAM não fatal, AVE, revascularização (coronária ou periférica) ou hospita-lização por AI ou IC, o semaglutida foi superior ao placebo (HR, 0.74; 95% CI, 0.62-0.89). Não houve diferença entre os grupos com relação à mortalidade por todas as causas ou por causas cardiovasculares (HR, 1.05; 95% CI, 0.74-1.50; e HR, 0.98; 95% CI, 0.65-1.48, respectivamente), assim como hos-pitalizações por IC (HR, 1.11; 95% CI, 0.77-1.61). Nefropatia ocorreu em 3,8% no grupo recebendo semaglutida vs.6,1% no grupo placebo (HR 0,64, IC95% 0,46-0,88, P=0,005).28

O estudo LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Out-comes in Type 2 Diabetes), em 2016, foi desenhado com o objetivo de avaliar a segurança cardiovascular da liraglutida em uma população diabética de alto risco cardiovascular. Foi um estudo de longo prazo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. O desfecho composto primário foi ocorrência de morte por doença cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral (AVC) não fatal. A primeira hipótese verificada foi a de não inferioridade hierarquizada para a hipótese de superiorida-de entre liraglutida e placebo. Foram randomizados 9.340 pacientes, dos quais mais de 10 % (por volta de 900 indi-víduos) que foram acompanhados por uma média de 3,8 anos. Os resultados mostraram uma redução significativa de 13 % (IC 95%, 0,78 a 0,97, p<0,001 para não inferiori-dade; p=0,01 para a superioridade) no risco do desfecho primário no grupo liraglutida quando comparado ao grupo placebo. Além disso, houve uma redução de morte por causa cardiovascular de 22% no grupo de pacientes que recebeu liraglutida (IC 95% 0,66-0,93; p = 0,007). Houve redução em 15% de mortalidade por todas as causas no grupo liraglutida quando comparados ao grupo placebo (IC 95%, 0,74-0,97; P = 0,02). Observou-se também uma redução significativa de ocorrência de eventos microvascu-lares de 16% (IC 95 % 0,73-0,97; p=0,02). Essa redução se deu principalmente à custa de primeiro evento renal onde houve uma redução de 22% (IC 95% 0,67-0,92; p=0,003). Recentemente foram publicados dados dos subgrupos de pacientes do estudo LEADER com insuficiência renal crônica, e de indivíduos com idade acima de 75 anos. Em ambos os subgrupos houve consistência em relação à manutenção da segurança e redução de desfechos cardiovasculares. É possível que a diferença na redução de eventos cardiovas-culares observada nos estudos LEADER e SUSTAIN esteja relacionada à homologia que essas moléculas guardam com o GLP-1 humano (acima de 90%).23

Inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT-2)

Em 2015, o uso de uma nova classe de antidiabéticos, os inibidores do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT-2) no túbulo renal, trouxe resultados animadores. O estudo O Empagliflozin Cardiovascular Outcomes and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME) avaliou os efeitos da empa-gliflozina, nas doses de 10 e 25mg comparados ao placebo, sobre a mortalidade cardiovascular e global em 7.020 pacientes portadores de DM2 com alto risco de eventos cardiovasculares e taxa de filtração glomerular de pelo menos 30 ml por minuto estimadas por MDRD e que vinham recebendo tratamento anti-hiperglicemiante padrão. O desfecho composto primário foi morte de cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, e AVC não fatal. O tempo mediano de observação foi de 3,1 anos. Os resultados do EMPA-REG mostraram uma redução de 14% dos desfechos primários no grupo de pacientes que receberam empagliflozina comparados ao placebo (IC 0,74-0,99; p=0,04 para a superioridade). Além disso, no grupo que recebeu empagliflozina houve uma taxa significativamente menor de mortalidade cardiovascular (3,7%, contra 5,9% no grupo de placebo; 38% redução do risco relativo) e redução de mortalidade por todas as causas em 32%. Em relação à insuficiência cardíaca, o uso de empagliflozina quando com-parado ao placebo, associou-se à: redução na hospitalização por insuficiência cardíaca (2,7% e 4,1%, respectivamente, 35% redução do risco relativo), e mortalidade por todas as causas (5,7 e 8,3% respectivamente; 32% redução de risco relativo). Não houve diferenças significativas entre os grupos em as taxas de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Houve um aumento da taxa de infecção genital, mas nenhum aumento em outros eventos adversos.25

Ressalte-se que esses benefícios foram observados numa população com doença cardiovascular estabe-lecida, recebendo em sua maioria tratamento adequa-dos para o controle de fatores de risco para a doença cardiovascular, na qual o controle da pressão arterial e dislipidemia encontravam-se próximos às metas estabe-lecidas pelas diretrizes.

Dois anos após, em agosto de 2017, foi publicado o CANVAS (Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes) que comparou o uso de canaglifozina com placebo em 10.142 pacientes portadores de DM2 com alto risco cardiovascular. O desfecho primário foi morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular encefálico não fatal. Cerca de 65% dos pacientes apresentavam história prévia de doença cardiovascular e 14% de insuficiência cardíaca. A taxa de desfecho primário foi menor no grupo canaglifozina comparada ao grupo placebo (26.9 vs. 31.5 participantes por 1000 pacientes-ano; RR, 0.86; 95% IC 0.75 a 0.97; p<0.001 para não inferioridade; p=0.02 para superioridade). Demonstrou-se também possível benefício na progressão de albuminúria (RR 0.73; 95% IC 0.67-0.79), e no desfecho composto de redução da taxa de filtração glomerular, necessidade de terapia de substituição renal ou morte por causas renais (RR 0.60; 95% IC 0.47-0.77), e hospitalização por insuficiência cardíaca (RR 0.67; 95% IC 0.52-0.87). Entretanto o estudo CANVAS demonstrou aumento em quase o dobro do número de amputações, em sua maioria na altura do metatarso (6.3 vs 3.4 casos por 1000 pacientes-ano; RR, 1.97).26

De forma interessante, a redução da HbA1c com uso da empaglifozina e da canaglifozina foi modesta, em torno de 0,5% e 0,58% respectivamente. Muitos outros estudos clíni-cos não foram capazes de demonstrar redução em eventos cardiovasculares maiores com o controle glicêmico intenso.


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Portanto, ainda não está claro o real mecanismo que levou a benefícios cardiovasculares com uso dos inibidores do SGLT2.

Baseados nos resultados dos observados nos estudos EMPAREG e LEADER, as diretrizes de várias sociedades interna-cionais e também a Diretriz Conjunta das Sociedades Brasileiras de Endocrinologia, Diabetes e Cardiologia recomendam a uti-lização de empagliflozina e liraglutida em pacientes diabéticos de alto risco para a redução de mortalidade cardiovascular.27

CONCLUSÃOA decisão sobre qual classe de anti-hiperglicemiante

usar deve se basear em diversos aspectos como contra indicações, efeitos adversos, facilidade posológica, custo, entre outros. Desde a controvérsia das rosiglitazonas em 2008, que demonstraram aumento do risco de insuficiência cardíaca, a comunidade médico científica atentou-se para a segurança cardiovascular dos anti-hiperglicemiantes. Assim, no paciente com DM2 e doença cardiovascular a escolha do

fármaco deve priorizar aqueles associados à prevenção de desfechos de interesse clínico, como morte, infarto do mio-cárdio e insuficiência cardíaca. Considerando as evidências atuais, há embasamento científico que assegure a segurança com o uso de novas classes de anti-hiperglicemiantes em portadores de doença cardiovascular. Dentre as medica-ções estudadas, a empaglifozina, canaglifozina, liraglutida e semaglutida demonstraram não apenas segurança como redução em eventos cardiovasculares e morte. Estas evidên-cias mudaram paradigmas no tratamento do diabetes em portadores de doença cardiovascular trazendo perspectivas de aumento do sobrevida nesta população.



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