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Ricardo NitriniGrupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do
Departamento de Neurologia da FMUSPCEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos
do Hospital das Clínicas da FMUSP
Ricardo NitriniGrupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do
Departamento de Neurologia da FMUSPCEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos
do Hospital das Clínicas da FMUSP
I I SEMINÁRIO ESTADUAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS PRIÔNICAS NO SEMINÁRIO ESTADUAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS PRIÔNICAS NO ESTADO DE SÃO PAULOESTADO DE SÃO PAULO
6 de novembro de 2006 Vila Mariana, São Paulo, SP.
PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de 2000.
Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda.
PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de 2000.
Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda.
Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica.
A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo.
Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica.
A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo.
Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20)
TC do crânio: normal.
EEG: normal
LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal.
Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20)
TC do crânio: normal.
EEG: normal
LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal.
Ressonância magnética (RM) do crânio: lesões isquêmicas (?) subagudas de limites imprecisos biparieto-occipitais, frontais e dos núcleos caudados e putâmens. Discreta dilatação não-hipertensiva do sistema ventricular supra-tentorial, alargamento dos sulcos e cisternas cerebrais.
Ressonância magnética (RM) do crânio: lesões isquêmicas (?) subagudas de limites imprecisos biparieto-occipitais, frontais e dos núcleos caudados e putâmens. Discreta dilatação não-hipertensiva do sistema ventricular supra-tentorial, alargamento dos sulcos e cisternas cerebrais.
Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais.
Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado.
Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais.
Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos.
Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais.
Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado.
Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais.
Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos.
Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de 2001.
Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito.
Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de 2001.
Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito.
Ao exame, foram observados movimentos
distônicos dos membros superiores e
movimentos involuntários bruscos (abalos), de
pequena ou média amplitude nos quatro
membros, síncronos ou assíncronos, por vezes
de modo maciço, que se repetiam com alta
freqüência, de modo arrítmico.
Ao exame, foram observados movimentos
distônicos dos membros superiores e
movimentos involuntários bruscos (abalos), de
pequena ou média amplitude nos quatro
membros, síncronos ou assíncronos, por vezes
de modo maciço, que se repetiam com alta
freqüência, de modo arrítmico.
EEG revelou paroxismos de ondas agudas trifásicas repetidos a intervalos regulares de 1 por segundo, aproximadamente, com depressão da atividade de base (atividade periódica curta).
EEG revelou paroxismos de ondas agudas trifásicas repetidos a intervalos regulares de 1 por segundo, aproximadamente, com depressão da atividade de base (atividade periódica curta).
RM: presença de hipersinal em gânglios da base e em áreas corticais mais facilmente visíveis com técnica de difusão.
RM: presença de hipersinal em gânglios da base e em áreas corticais mais facilmente visíveis com técnica de difusão.
Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal).
Mioclonias freqüentes.
LCR: presença da proteína 14-3-3.
Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas.
Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal).
Mioclonias freqüentes.
LCR: presença da proteína 14-3-3.
Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas.
Anatomia Patológica: DCJ
Anatomia Patológica: DCJ
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB
• PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína 14-3-3 no LCR e pelo menos 2 dos abaixo:
– mioclonias;
– sinais cerebelares e/ou visuais;
– sinais piramidais e/ou extrapiramidais
– mutismo acinético.
• PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína 14-3-3 no LCR e pelo menos 2 dos abaixo:
– mioclonias;
– sinais cerebelares e/ou visuais;
– sinais piramidais e/ou extrapiramidais
– mutismo acinético.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB
• POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos
• DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrPRES
no exame neuropatológico
• POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos
• DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrPRES
no exame neuropatológico
Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica
Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica
– 85 -90% casos de DCJ
– Igual prevalência entre os sexos
– Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano
– Idade média de início: 60 anos
– Duração média: 8 meses
– 85 -90% casos de DCJ
– Igual prevalência entre os sexos
– Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano
– Idade média de início: 60 anos
– Duração média: 8 meses
Insônia
Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica
Quadro ClínicoPródromos Astenia
Anorexia
Sd. Pseudobulbar
MutismoIncoordenação
cerebelar
Hiperreflexia Demência global
Tremor
Alt. Comp.e memória
AtaxiaNistagmo
Diplopia Alucinações
Sd de Parinaud
Cegueira CorticalMioclonias
Dist. do Moviment
o
Disartria
EEG típico de DCJ:
Atividade
periódica curta
ENCEFALOPATIAS SUBAGUDAS COM ATIVIDADE PERIÓDICA NO EEG
• P.E.S.A.• Alzheimer• Men-encefalite herpet.• Enc. Hepática• Enc. Anóxica• Enc. de Hashimoto• Enc. Límbica• Deg. estriatonigral• Gliose subcortical
• P.E.S.A.• Alzheimer• Men-encefalite herpet.• Enc. Hepática• Enc. Anóxica• Enc. de Hashimoto• Enc. Límbica• Deg. estriatonigral• Gliose subcortical
• Glioblastoma
• Metástases
• Abscessos
• Neurossífilis
• Men. Criptocócica
• Hematoma intracraniano
• Hiperparatiroidismo, hipercalcemia
• Li, tricíclicos, Bi
Anatomia Patológica: DCJ
Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis
Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis
• Grupo de doenças caracterizadas por:
1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a
hipertrofia e proliferação glial
2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso)
de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente
a proteases denominada prion (pronuncia-se príon)
• Grupo de doenças caracterizadas por:
1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a
hipertrofia e proliferação glial
2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso)
de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente
a proteases denominada prion (pronuncia-se príon)
DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICAS• Acometem animais e seres humanos
• Transmissíveis
• Material transmissor não é inativado por
processos que inativam ácidos nucleicos
• Podem ser hereditárias
– (e, simultaneamente, transmissíveis)
• Acometem animais e seres humanos
• Transmissíveis
• Material transmissor não é inativado por
processos que inativam ácidos nucleicos
• Podem ser hereditárias
– (e, simultaneamente, transmissíveis)
DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS
DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS
• Kuru
• Doença de Creutzfeldt-Jakob
• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Fatal Familial
• Kuru
• Doença de Creutzfeldt-Jakob
• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Fatal Familial
D. Carleton Gajdusek (1923- )
Prêmio Nobel 1976
Stanley B. Prusiner (1942- )
Prêmio Nobel 1997
DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICASA principal hipótese patogênica baseia-se na
transformação de uma proteína normal (PrPC) em
uma isoforma estruturalmente anormal (PrPSc),
parcialmente resistente a proteases. A PrPSc atua
como uma fôrma (template), transformando mais
unidades de PrPC em PrPSc, que se acumulam no
interior da célula, destruindo-a.
A principal hipótese patogênica baseia-se na
transformação de uma proteína normal (PrPC) em
uma isoforma estruturalmente anormal (PrPSc),
parcialmente resistente a proteases. A PrPSc atua
como uma fôrma (template), transformando mais
unidades de PrPC em PrPSc, que se acumulam no
interior da célula, destruindo-a.
DOENÇAS PRIÔNICAS EM ANIMAIS
DOENÇAS PRIÔNICAS EM ANIMAIS
• Scrapie (ovinos)
• Encefalopatia do mink (Mustela vison)
• Chronic wasting disease (Cervidae)
• Encefalopatia espongiforme bovina (BSE)
• Encefalopatia espongiforme de felinos
• Encefalopatia espongiforme de ruminantes
selvagens em cativeiro
• Scrapie (ovinos)
• Encefalopatia do mink (Mustela vison)
• Chronic wasting disease (Cervidae)
• Encefalopatia espongiforme bovina (BSE)
• Encefalopatia espongiforme de felinos
• Encefalopatia espongiforme de ruminantes
selvagens em cativeiro
Classificação das Doenças Priônicas Humanas
Classificação das Doenças Priônicas Humanas
• Esporádicas
• Hereditárias
• Adquiridas
• Esporádicas
• Hereditárias
• Adquiridas
Doenças Priônicas Humanas Esporádicas
Doenças Priônicas Humanas Esporádicas
Esporádicas:
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Insônia Fatal - Forma esporádica
Esporádicas:
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Insônia Fatal - Forma esporádica
Doenças Priônicas Humanas Hereditárias
Doenças Priônicas Humanas Hereditárias
• D. de Creutzfeldt-Jakob familial
• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Fatal Familial
• Atípicas
• D. de Creutzfeldt-Jakob familial
• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
• Insônia Fatal Familial
• Atípicas
Doença de Creutzfeldt-Jakob Familiar
Doença de Creutzfeldt-Jakob Familiar
10 - 15% casos
Autossômica dominante
• Início mais precoce
• Duração mais longa
10 - 15% casos
Autossômica dominante
• Início mais precoce
• Duração mais longa
Doença de Creutzfeldt-Jakob Familial
Doença de Creutzfeldt-Jakob Familial
R.Nitrini
Codon 183
Início 44 anos
Duração de 4 anos
Alteração precoce da personalidade
Demência fronto-temporal
R.Nitrini
Codon 183
Início 44 anos
Duração de 4 anos
Alteração precoce da personalidade
Demência fronto-temporal
Anatomia Patológica:
DCJ (mutação T183A)
Anatomia Patológica:
DCJ (mutação T183A)
Predominância de homozigose Predominância de homozigose
Está relacionado com a variabilidade do quadro
clínico, da evolução e dos achados anatomo-
patológicos.
Está relacionado com a variabilidade do quadro
clínico, da evolução e dos achados anatomo-
patológicos.
Polimorfismo no codon 129
Pop. Caucasiana: 37% M/M
51% M/V
12% V/V
Polimorfismo no codon 129
Pop. Caucasiana: 37% M/M
51% M/V
12% V/V
DCJ esporádico
DCJ iatrogênico
DCJ esporádico
DCJ iatrogênico
Dois subtipos moleculares de proteína priônica
• Tipo 1 – cerca de 2/3 dos casos (casos mais típicos)
• Tipo 2 – menos de 1/3 –exames (14-3-3, EEG, MRI) menos conclusivos ou negativos; clinicamente atípicos; evolução mais longa
Exames (%) de acordo com subtipo de PrP e polimorfismo no códon 129
EEG TÍPICO 14-3-3 +
MM1 72,8 91,2
MV1 52,9 86,2
VV1 41,7 90,0
MM2 44,4 60,9
MV2 17,5 70,6
VV2 12,8 95,2
Doenças Priônicas Humanas Adquiridas
Doenças Priônicas Humanas Adquiridas
Adquiridas
Kuru
Doença de Creutzfeldt-Jakob
- forma iatrogênica
Nova variante da doença de Creutzfeldt-
Jakob
Adquiridas
Kuru
Doença de Creutzfeldt-Jakob
- forma iatrogênica
Nova variante da doença de Creutzfeldt-
Jakob
Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica
Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica
Transplante de córnea
Hormônio de crescimento de cadáveres
Aloenxertos de dura-máter
Eletrodos intracorticais
Transplante de córnea
Hormônio de crescimento de cadáveres
Aloenxertos de dura-máter
Eletrodos intracorticais
NOVA VARIANTE DA
DOENÇA DE
CREUTZFELDT - JAKOB
NOVA VARIANTE DA
DOENÇA DE
CREUTZFELDT - JAKOB
Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ
• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia
espongiforme bovina (BSE)
• 1988 - proibido uso de ração com proteína
animal; notificação compulsória de BSE
• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia
espongiforme bovina (BSE)
• 1988 - proibido uso de ração com proteína
animal; notificação compulsória de BSE
Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ
• 1990 - Centro de controle de unificado para
doenças priônicas humanas na GB
• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)
• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE
• 1990 - Centro de controle de unificado para
doenças priônicas humanas na GB
• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)
• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE
Will, R. World Congress of Neurology, Sydney, November 2005.
vDCJna Grã-Bretanha (até setembro de 2006) N=156
1995 3
1996 10
1997 10
1998 18
1999 15
2000 28
2001 20
2002 17
2003 18
2004 9
2005 5
2006 (até 29/09) 3
vDCJ fora da Grã-Bretanha (até outubro de 2005)
Outros 10 países:
França (9) USA
Portugal Itália
Holanda Irlanda
Espanha Japão
Canadá Ar. Saudita
Transmissão da vDCJ
• Não há evidência de transmissão placentária: 9 casos de parto na vigência de vDCJ. Crianças sem a doença, com idades < 10 anos (Will, 2005)
• Um caso de vDCJ pós-transfusão (Llewelyn et al., Lancet 2004)
• Outro caso pós-transfusão com PrPSc no baço e linfonodo cervical (sem doença clínica; era heterozigoto no codon 129)
Diferenças entre a DCJ esp. e a nvDCJESPORÁDICA NOVA
VARIANTEMédia de idade de óbito
66 anos 29 anos
Mediana da duração
4 meses 13 meses
Hipersinal na RM
Caudado e putâmen (60%)
Tálamo (pulvinar) (90%)
14-3-3 no LCR Mais de 90% 50%Imunohistoquím. (Tonsilas)
Negativa Positiva
EEG Típico (70%) Típico (0%)
Will, R. World Congress of Neurology, 2005
Collie et al. AJNR, 2003
TRATAMENTO
• Não há tratamento recomendado para as doenças priônicas. Para as adquiridas, prevenção é essencial
• Tem sido proposto o emprego de quinacrina e flupirtina para a DCJ mas os efeitos são muito discretos e/ou duvidosos
TRATAMENTO
• Maleato de Flupirtine– Analgésico não-opióide– Efeito citoprotetor in vitro e in vivo sobre
neurônios que foram induzidos à apoptose.
• Quinacrina + Clorpromazina na DCJ
CONCLUSÕESCONCLUSÕES
Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:
• são encefalopatias transmissíveis, geralmente são encefalopatias transmissíveis, geralmente
espongiformes espongiformes
• podem ser esporádicas, adquiridas ou podem ser esporádicas, adquiridas ou
hereditáriashereditárias
• são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ
Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:
• são encefalopatias transmissíveis, geralmente são encefalopatias transmissíveis, geralmente
espongiformes espongiformes
• podem ser esporádicas, adquiridas ou podem ser esporádicas, adquiridas ou
hereditáriashereditárias
• são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ
CONCLUSÕESCONCLUSÕES
Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:• Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.• A nova variante da DCJ merece cuidados A nova variante da DCJ merece cuidados
especiais de acompanhamento epidemiológicoespeciais de acompanhamento epidemiológico• Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico• Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar
Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:• Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.• A nova variante da DCJ merece cuidados A nova variante da DCJ merece cuidados
especiais de acompanhamento epidemiológicoespeciais de acompanhamento epidemiológico• Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico• Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar