Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Unidade de Pediatria e Neonatologia Caso Clínico: teratogenicidade da isotretinoína

Secretaria de Estado de Saúde do Distrito FederalHospital Regional da Asa Sul

Unidade de Pediatria e Neonatologia

Caso Clínico: teratogenicidade da isotretinoína (RoacutanR)

Apresentação: Juliana Lobato, Tiago Freire de PaivaCoordenação: Paulo R. Margotto

Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) – Internato Pediatria

Brasília, 19 de setembro de 2011.www.paulomargotto.com.br

http://www.paulomargotto.com.br/

Identificação:• Filha de LAL,• DN: 25/07/2011,• Sexo: feminino,• IG: 31semanas e 6dias,• Parto normal,• PN: 1.726 g,• Chorou ao nascer,• Apgar :6/8,• Est: 45 cm,• PC: 31 cm.

Antecedentes maternos:

• 23 anos, • G1P0A0,• 3 consultas de pré-natal,• USO DE ROACUTAM por 22 dias,• TS: A negativo / CI negativo,• Sorologias: VDRL: NR (1° e 2°T) / HIV: NR (1°T) /

Hepatite B e C: NR (1°T) / Toxoplasmose: negativo (1°T) / CMV: imune (1°T).

Exames de imagem no PN:

• ECO GESTACIONAL: ventrículos laterais 2,5mm / 4° ventrículo aumentado / Ausência de vermix cerebelar ( sínd. de Dandy-Walker?)

• ECOCARDIO FETAL: Grande CIV / Provável atresia pulmonar com vasos transpostos.

Parto:

• Dia 25/07/11: "Paciente admitida com quadro de trabalho de parto franco (polidrâmnio, sindrome de Dandy-Walker, Cardiopatia complexa - CIV grande e atresia de artéria pulmonar), evoluiu com rotura de membranas ovulares.”

Exame físico: RN corado, hidratado, esforço respiratório moderado, anictérico, acrocianose, hipoativo, reativo;

• FA: plana, normotensa;• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente / Microtia;• Microstomia;• Aparelho respiratório: MV+, simétrico, sem RA;• Aparelho cardiovascular: RCR, 2T, sem sopros. Pulsos

cheios.• Abdome: Semi-globoso, depressível, sem MP, indolor,

RHA+.• Perfusão periférica: OK.• Capurro: 32semanas

Condutas:

• Dieta zero• VPM / Cateterismo umbilical• Prostaglandina - Prostin (0,01)• Fentanil (0,5)• TH 80 / TIG: 5,2• Rx tórax/abdome• Ecocardiograma.

Radiografias:

Observem a dextrocardia

Ecocardiograma

Cardiopatia dependente de canal (atresia aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar);

Ecotransfontanela:

Dr. Paulo R. Margotto

2/8/2011 9/8/2011

Hidrocefalia; Malformação de Dandy-Walker

Diagnósticos:• RNPT (32 semanas), AIG, BAIXO PESO (PN:

1.726 g)• Teratogênese: - mãe usou ROACUTANR por 22

dias (início: 15/01/11)-usou entre 4ª-5ª sem gestação

• Hidrocefalia;• Cardiopatia dependente de canal (atresia

aórtica + CIV +CIA + hipertensão pulmonar);• Desconforto respiratório;• Icterícia (Mãe A-/ RN O+). Início dia 27/07/11.

• Convulsão em 27/08/11: -Fenobarbital 4mg/Kg/dia.

Evolução:• 28/07/11:• RN segue estável com SOG com boa digestibilidade,

sem resíduos. Diurese presente, não evacuou. Em fototerapia azul, cateter umbilical com NPT em curso. Sem intercorrências no período.

Exame físico: • REG, normocorado, ictérico zona II, hidratado,

hipoativo, reativo ao manuseio, bem perfundido;• FA: plana, normotensa;• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente;• Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com

ventilador;• Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS

3+/6+, pulsos amplos e palpáveis;• Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm

BCD, baço impalpável, RHA+;• EXT: boa perfusão.

Exames laboratoriais:28/07/2011 • BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES-Bilirrubina Total: 9,36 mg/dL-Bilirrubina Direta: 0,35 mg/dL-Bilirrubina Indireta: 9,01 mg/dL• Ca: 7,5 mg/dL• Cl: 98 mEq/L• Mg: 2,4 mg/dL• K: 4,4 mEq/L• Na: 137 mEq/L• HEMOGRAMA COMPLETO:-Hemácias: 3,80 x106/uL; VCM: 97,9 fl;-Hemoglobina: 13,5 g/dL; HCM: 35,5 pg;-Hematócrito: 37,2 %; CHCM: 36,3 g/dL;-RDW: 15,9 %.

Leucograma: • Leucócitos: 5,7 x103/uL • Neutrófilos Totais: 43,0 % • Bastonetes: 1,0 % • Segmentados: 42,0 % • Eosinófilos: 0,0 % • Basófilos: 0,0 % • Monócitos: 4,0 % • Linfócitos: 53,0 % • Plaquetas: 187 x103/uL

Gasometria venosa:

• 28/07/2011 :• PH: 7,27• PCO2: 49• PO2: 23,9• HCO3: 20• BE: -3,7• SAT: 57,8%

Evolução – 29/07/11• RN segue estável, em BA, sem distermias, sob VM,

em dieta por SOG com boa digestibilidade, deixou resíduo de 2ml 2x ontem. Diurese presente, ainda não evacuou. Em fototerapia azul, cateter umbilical com NPT em curso. Sem intercorrências no período.

• Ficou em fototerapia por 5 dias. (até dia 30/07/11)

Exame físico: • REG, normocorado, subictérico, hidratado,

hipoativo, hiporreativo, bem perfundido;• FA: plana, normotensa;• Pavilhão auricular rudimentar bilateralmente;• Ap resp: MVF, simétrico, sem RA, sincrônico com

ventilador, expansibilidade diminuída;• Ap card: BRNF 2T melhor audível no HTD, com SS

3+/6+, pulsos amplos e palpáveis;• Abdome: Semi-globoso, depressível, fígado a 2 cm

BCD, baço impalpável, RHA+;• EXT: boa perfusão.

Evolução – 29/07/11• Em uso de:- LHB 1 ml 3/3h SOG- NPT (TIG 4,5, AA 2, LIP 2, THT 100) - D3 cateter umbilical- Prostin (0,01)- Fenobarbital (5 mg/kg/dia)- Frutovitam, leucovorin, kanakion- VM: FiO2 21%, pressões 18x4, MAP 6, Tins 0,35 , FR 40- Fototerapia• Controles:- Tax: 35 - 36.6°C- SatO2 93-100%- Diurese: 2,5 ml/kg/h- Fezes: não evacuou- SOG: 2ml às 21h e 2ml às 24h- Dx: 85 mg/dL

Gasometria :

• 04/08/11:• PH 7.32,• pO2: 74, • pCO2: 41,• HCO3: 20, • BE: -5, • Sat O2: 93%.• Em VM , FR 45irpm, FiO2 30% .

Hemograma:

• Hemácias: 2,91 x10 6/uL , VCM: 97,3 fl ,• Hemoglobina: 10,6 g/dL, HCM: 36,4 pg ,• Hematócrito: 28,3 %, CHCM: 37,5 g/dL .• RDW: 15,5 % .• BILIRRUBINAS TOTAL E FRAÇÕES• Valores de Referência• Bilirrubina Total : 0,18 mg/dL • Bilirrubina Direta : 0,02 mg/dL • Bilirrubina Indireta: 0,16 mg/dL

Leucograma:• Leucócitos: 25,9 x10 3/uL • Neutrófilos : 55,0 % • Bastonetes: 3,0 % • Segmentados: 52,0 % • Eosinofilos: 2,0 % • Basófilos: 0,0 % • Monócitos: 2,0 % • Linfócitos: 41,0 % • Plaquetas: 311 x10 3/uL

• Bioquímica:• Ca: 8,8 mg/dL,• Cl: 86 mEq/L,• Cr: 1,0 mg/dL, • Ur: 167 mg/dL,• P: 6,3 mg/dL,• Mg: 3,5 mg/dL,• K: 7,5 mEq/L,• Na: 119 mEq/L,• TGO: 18 U/L,• TGP: 4 U/L.

Evolução:

• 09/08/2011: • RN segue gravíssimo, sob VPM com FiO2 100%

/ P 35x7 / FR 60 / TI 0,40. SatO2 70%. Dieta por sonda enteral (5mL) - sem vômitos. Recebe NPT com TIG: 2,0mg/kg/min. Em uso de prostaglandina (0,01), dobutamina (10), adrenalina (0,3). Hoje iniciado Meropenem + Teicoplanina. Hoje iniciou quadro de hemorragia pulmonar.

Exame físico:• 09/08/11:• RN gravíssimo, sob VM com FiO2=100%, P=37,

PEEP=7, FR=60, TI=0,40. SatO2=56%. Dieta zero, sem vômitos. Recebe NPT com TIG=2,0mg/kg/min.

• Em uso de prostaglandina (0,01), dobutamina (10), adrenalina (0,3).

• Meropenem + Teicoplanina. Persiste a hemorragia pulmonar. Não conseguimos medir a PA. FC=64bpm (na ausculta).

• RN pálido (+/4+), hidratado, anictérico, cianose geral, apático.

• FA: plana, normotensa.• AP: MV+, simétrico, com crépidos bilaterais. TSC

leve.• AC: RCR 2T, BHF, sopro sistólico (++/4+). Pulsos OK.

FC=64bpm.• Abdome: Globoso, endurecido, com edema de

parede.• Extremidades: Perfusão periférica ruim, edema

duro discreto.• Edema de cabeça, tronco e MMSS.

• 09/08/2011 • Radiografia de tórax: infiltrado bilateral

compatível com hemorragia pulmonar.

Hemorragia pulmonar

Óbito:

• 10/08/2011 • Constatado o óbito às 00:30 hs.• CD: Comunicação aos familiares. Preenchido

boletim de óbito e documentações.• Não autorizada necrópsia

•DISCUSSÃO

Síndrome de Dandy-Walker:• Faz parte de um grupo de malformações relacionadas as disgenesias

do paleocerebelo.• É caracterizada por:

1. dilatação cística do quarto ventrículo;2. hipoplasia do vermis cerebelar;3. Hidrocefalia;4. fossa posterior ampla;5. atresia dos forames de Luschka e Magendie.

O complexo Dandy-Walker inclui:a malformação clássica Dandy-Wlaker, a variante Dandy-Walker e

mega cisterna magna, cada uma associada com defeito no desenvolvimento do teto do 4º ventrículo e está frequentemente

associada com outras anomalias intracranianas (agenesia do corpo caloso, holoprosencefalia, esquisencefalia e cefaloceles posteriores)

Margotto,PR. Neurossonografia Neonatal, ESCS, 2012 (no prelo)

Aspecto ultrassonográficos/Tomográficos

Em (A), plano coronal e em (B), plano sagital evidenciando formação cística na fossa posterior (setas) e dilatação biventricular (Margotto, Castro). Em (C), tomografia computadorizada mostrando fossa posterior aumentada e quase totalmente ocupada por formação cística que determina a elevação do tentório; os hemisférios cerebelares são hipoplásicos e há agenesia do vermix cerebelar, permitindo a livre comunicação entre o quarto ventrículo e o cisto de fossa posterior; discreta hidrocefalia supratentorial; parênquima encefálico com coeficiente de atenuação normal; sulcos cerebrais com dimensões e aspectos normais; tronco encefálico sem anormalidades. O aspecto é compatível com malformação de Dandy-Walker associada a discreta hidrocefalia supratentorial.

A ultra-sonografia cerebral revela nitidamente grande fossa posterior, pequeno resquício cerebelar e um exuberante 4º ventrículo


• A estimativa de incidência é de 1/30.000 nascidos, sendo responsável por 4-12% dos hidrocéfalos infantis. Os fatores genéticos desempenham importante papel. A recorrência é de 1-5%.

• Outras malformações podem ser encontradas (50 a 70% dos casos), como a agenesia do corpo caloso, cistos porencefálicos, encefaloceles e holoprocencefalia, rins policísticos, defeitos cardiovasculares, lábio leporino

• Etiopatogenia: é incerta, porém há suspeita que durante a gravidez a presença de rubéola, toxoplasmose e o citomegalovírus podem ser os responsáveis.

• Mortalidade em torno de 22% a 24%


• O tratamento cirúrgico da SDW permanece ainda hoje uma controvérsia. A ressecção das membranas do cisto foi muito utilizada, porém existem resultados duvidosos.

• A derivação ventrículo-peritoneal somente, pode ocasionar herniação e ser fatal.

• No manuseio neurocirúrgico, a colocação de shunt no 4º Ventrículo não tem sido efetivo, devido o aqueduto não permitir adequado fluxo do líquor cefalorraquidiano.


TERATOGENIA

Teratologia

“É o ramo da ciência que trata de todos os aspectos do desenvolvimento pré-natal anormal, incluindo o estudo das causas e da patogênese dos defeitos congênitos.”

Módulo Concepção e Formação do Ser Humano, ESCS, 2002

Princípios básicos da teratogenicidade

• períodos críticos do desenvolvimentosão aqueles em que a divisão celular, a

diferenciação celular e a morfogênese encontram-se em seu pico

• dosagem de uma droga ou produto químico

• genótipo do embrião


Períodos sensíveis ou críticos no desenvolvimento pré-natalAs partes escuras indicam os períodos altamente sensíveis; as partes claras indicam os estados que são menos sensíveis aos teratógenos.

Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de pediatria.

Teratógenos

• 40-90% das grávidas ingere pelo menos um medicamento

• Talidomida– desenvolvimento anormal dos membros – por ex.,

meromelia (ausência parcial) e amelia (ausência completa); surdez


Teratógenos• Tabagismo

– Restrição do crescimento intra-uterino (RCIU), parto prematuro redução do QI, dificuldade de aprendizado

• Álcool– síndrome alcoólica fetal

• deficiências de crescimento• retardo mental• feições anormais: microcefalia, fendas palpebrais curtas, pregas

epicantais, hipoplasia maxilar, nariz curto, lábio superior fino– anomalias dos SNC, das extremidades; cardiopatias

congênitas• Cocaína

– RCIU, baixo peso ao nascer; microcefalia; distúrbios neurocomportamentais


Teratógenos

• Anticonvulsivantes– Síndrome fetal da hidantoína

• 5-10% das crianças de mães tratadas com anticonvulsivantes à base de fenitoína ou hidantoína

• retardo do crescimento intra-uterino, microcefalia, retardo mental, sutura frontal saliente, pregas epicantais internas, ptose da pálpebra, dorso nasal amplo e deprimido, hipoplasia das unhas e/ou distal das falanges e hérnias.

– Ácido valpróico• malformações craniofaciais; defeitos do tubo neural;

hipospádia; defeitos esqueléticos e do coração.


Classificação da FDACategoria Medicamento

A: ausência de risco com base em evidências de estudos humanos controlados

Ácido fólico, levotiroxina

B: ausência de risco em estudos animais mas falta estudos adequados em humanos, ou ainda algum risco em estudos animais mas sem confirmação em estudos humanos

Azitromicina, aztreonam, metformina, paracetamol, praziquantel

C: risco definitivo, mostrado em animais, mas inexistência de estudos adequados em humanos, ou ausência de dados disponíveis para animais ou humanos

Fluoroquinolonas, hidroxicloroquina, lamotrigina, topiramato

D: algum risco mas com algum benefício que possa exceder o risco no tratamento de uma condição que ameaça a vida

Ácido valpróico, azatioprina, carbamazepina, ciclofosfamida, estreptomicina, fenitoína, fenobarbital, metimazol, propiltiouracil, tetraciclinas, warfarin

X: contraindicadas na gestação, com base em evidências animais e humanas e cujo o risco excede os benefícios

Danazol, isotretinoína, metotrexato

Kliegman RM, et al. Nelson, tratado de pediatria.

ISOTRETINOÍNA

• Roacutan® acne mulheres em idade fértil• Um dos maiores teratógenos humanos• Período crítico: 2ª -5ª semana após concepção

(estudos indicam 25%-30% de malformações na 20ª semana)

• altas taxas de abortamento espontâneo (40%)• aumenta 26 % o risco o risco de malformações fetais

(15% superior a talidomida)• Taxas de gestações com isotretinoína:3-4/1000

Garcia-Boumissen,2007; Hanson, 2001

Possíveis mecanismos de ação• Inibição da migração celular da crista neural• Alterações do padrões apoptóticos nos arcos

viscerais durante o desenvolvimento• Outras alterações indeterminadas na

transcrição de genes (como por exemplo, expressão do gene homeobox mediado por receptores do ácido retinóico

ISOTRETINOÍNA

Hanson, 2001

ISOTRETINOÍNAMecanismo de ação

Em (a) , cultura de controle. Muitas células da crista neural foram alongadas e pareceram estar polarizada e migratórias. Em (b): cultura tratada com isotretinoína. Apesar de que algumas células estejam polarizadas e migratórias,muitas foram espalhadas, com processos que se estende em várias direções. Muitas células foram arredondadas ou mostraram evidências de atividade em bolhas(seta)

Orris,AS, 1999

ISOTRETINOÍNASistema nervoso central

Hidrocefalia Paralisia do NC VIIDefeitos da estrutura da fossa

posteriorDefeitos cortical e cerebelarCegueira corticalHipoplasia do nervo ópticoDefeito de retinaMicroftalmia

CraniofacialMicrotia ou anotiaBaixa implantação da orelhaAgenesia ou importante estenose

do canal externo da orelhaMicrognatiaBoca pequenaMicrocefaliaCrânio triangularAssimetria facialDepressão da ponte nasalFenda palatinaHipertelorismo

Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide

to fetal and neonatal risk.

ISOTRETINOÍNA

CardiovascularTransposição de grandes

vasosTetralogia de FallotDupla via de saída do

ventrículo direitoTronco arterial comumDefeito no septo ventricularDefeito no septo atrialArco aórtico hipoplásicoArtéria subclávia direita

retroesofágica

Defeitos do timoEctopia, hipoplasia ou aplasia

Miscelânea (ocorrência esporádica)Espinha bífidaNistagmoAnormalidade hepáticaDecréscimo do tônus

muscularSaco escrotal largoLinha simiescaRedução dos membros

Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide

to fetal and neonatal risk.

ISOTRETINOÍNA

• Prevenção– Contraindicação absoluta na gravidez– Mulheres em idade fértil:

• Contracepção obrigatória um mês antes, durante e um mês após o fim do tratamento

• Teste de β(HCG) sérica é obrigatório antes de iniciar o tratamento resultado negativo a medicação só é administrada após o terceiro dia do ciclo menstrual

• Monitoração: β(HCG)

Reis C. Retinóides orais no tratamento da acne.

• Paciente usuária da isotretinoína só deve doar sangue 1 mês depois de suspender a droga (o risco teratogênico pode ser passado através da doação de sangue!)

• A isotretinoína passa pelo leite materno• Sem efeito na fertilidade (não há relato de

malformações nos filhos de homem que usaram a droga)

ISOTRETINOÍNA

Brelsford, M, 2008

OBRIGADO!

Ddo Tiago, , Dra Juliana e Dr.. Paulo R. Margotto

ESCS: 10 ANOS INOVANDO!

Dr. Mourad, Diretor

Documents

Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal Hospital Regional da Asa Sul Unidade de Pediatria e Neonatologia Caso Clínico: teratogenicidade da isotretinoína