SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO … · SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO ... Semi-industrial: adaptação da primeira rota sintética visando a obtenção

[email protected]

Reações químicas são caracterizadas por:Reações químicas são caracterizadas por:

M d ti id d t át l t- Mudanças na conectividade entre os átomos ou elementos

- Alteração da geometria das moléculas das espécies reagentes

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

• Ligação C-heteroátomoCaracterísticas importantes:Características importantes:

1. Ligação de hidrogênio2. Aumento da solubilidade3 Facilidade de síntese (formação da ligação C N )

Aminação redutivaAminação redutiva

amina3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-N )

Aminação de heterocíclicosAminação de heterocíclicos

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICOSÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

• Ligação C-heteroátomo

íCaracterísticas importantes:1. Ligação de hidrogênio (aceptor de H)2. Aumento da solubilidade álcool éter3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-O )

álcool éter

Formação de éter (síntese de Williamson)Formação de éter (síntese de Williamson)

X = grupo abandonador (e.g., Br, I)


Características importantes:1. Doador/aceptor de ligação de Hp g ç2. Estável (resistente ao metabolismo)3. Facilidade e versatilidade (síntese de amina)

amidaamida

DerivatizaçãoDerivatizaçãode ácido de ácido

carboxílicocarboxílicocarboxílicocarboxílico

Características importantes:1. Aceptor de ligação de H1. Aceptor de ligação de H2. Lábil (metabolismo)3. Grupo comum em pró-fármacos

éster





Características importantes:1 P i d d fí i í i i il á

sulfonamida

1. Propriedades físico-químicas similar aos ác. caroboxílicos2. Arranjo 3D diferente -> geometria de interação alternativa

ObtençãoObtenção de de sulfonamidassulfonamidas


• Ligação C-C


Reação de Suzuki–Miyaura

Reação de Heck

reduçãoredução

Reação de Sonogashira

redução


• Ligação C-C


Reação de Grignard

Reação de WittigReação de Wittig

Síntese de Fármacos: EscalaSíntese de Fármacos: Escala

Bancada: empregada na definição da rotasintética, para se ter acesso ao compostoplanejado, em pequenas quantidades, massuficientes para investigar o seu perfilf ló ifarmacológico.

Semi-industrial: adaptação da primeira rotasintética visando a obtenção do fármaco emsintética visando a obtenção do fármaco emmaior escala. Geralmente, há necessidade doemprego de rotas alternativasemprego de rotas alternativas.

Síntese de FármacosSíntese de Fármacos

Heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas

I ibid d i i l i 5Inibidor das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, útil para o tratamento da asma

SK&F 86002

• Síntese do SK&F 86002 – Escala bancada• Síntese do SK&F 86002 Escala bancada • Síntese do SK&F 86002 – Escala semi-industrial• Síntese do SK&F 86002 Escala semi industrial

• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico)

á100% puro e estável;• Analgésico, antiinflamatório;• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Fármaco comercializado mais antigo;• Nenhum outro fármaco teve uma Nenhum outro fármaco teve uma

produção tão grande; • Fármaco mais estudado de toda a

história história (> 4.500 artigos publicados)

Síntese de FármacosSíntese de Fármacos

Ácido acetilsalicílico

O á id il li íli é fá d fá il i é i

Ácido acetilsalicílico

O ácido acetilsalicílico é um fármaco de fácil acesso sintético,obtido pela reação de acetilação do ácido salicílico, comanidrido acético em meio ácido

Malária

• Doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium;protozoário do gênero Plasmodium;

• Incidência: 300 milhões de casos/ano• Óbitos: 1,5 – 2,0 milhões/ano, , /• Cloroquina - antimalárico;• Utilizada em combinação com a

i i t d fi á iprimaquina para aumento de eficácia

Ci li ãcondensação Ciclização e hidrólise básica

descarboxilação

Substituição çnucleofílica aromática

O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foidescoberto em 1977.

ÉÉ um derivado purínico sintético, obtido porsimplificação molecular: abertura do anel daguanosina.

Guanosina Aciclovir

acetilação

condensação

desacetilação

acilação

ç

Mecanismo de açãoMecanismo de açãoIncorporação normal de guanosina

i

çç

Síntese de

guanina

DNA polimerase Síntese de

DNA

p

Incorporação do aciclovir trifosfatado

Sí

guaninaDNA

Síntese de DNA

bloqueada

polimerase

SILDENAFILASILDENAFILAViagra®, PfizerMarço de 1998

metilação hidrólise básica

nitraçãonitraçãoInterconversão de

grupo funcionalredução

condensação ciclização

sulfonação

condensação

Heterocíclico

SILDENAFILAViagra®, Pfizer

VARDENAFILALevitra®, BayerViagra , Pfizer

Março de 1998Levitra , BayerAgosto de 2003

Documents

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO … · SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO ... Semi-industrial: adaptação da primeira rota sintética visando a obtenção