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MÔNICA LOUREIRO CELINO RODRIGUES
SINTOMAS GASTRINTESTINAIS EM PACIENTES
PEDIÁTRICOS COM DIABETES MELLITUS TIPO 1
RECIFE 2012
MÔNICA LOUREIRO CELINO RODRIGUES
SINTOMAS GASTRINTESTINAIS EM PACIENTES
PEDIÁTRICOS COM DIABETES MELLITUS TIPO 1
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-graduação em Saúde da Criança e do Adolescente do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, para obtenção do título de Mestre em Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientadora: Profª Drª Maria Eugênia Farias Almeida Motta
RECIFE
2012
Rodrigues, Mônica Loureiro Celino Sintomas gastrintestinais em pacientes pediátricos com diabetes mellitus tipo 1 / Mônica Loureiro Celino Rodrigues. – Recife: O Autor, 2012.
91 folhas: il., fig.: 30 cm .
Orientador: Maria Eugênia Farias Almeida Motta Dissertação (mestrado) – Universidade Federal
de Pernambuco. CCS. Saúde da Criança e do Adolescente, 2012.
Inclui bibliografia, apêndices e anexos.
1. Gastroparesia. 2. Crianças. 3. Adolescentes. 4. Diabetes Mellitus. I. Motta, Maria Eugênia Farias Almeida. II.Título.
UFPE 618.923 CDD (20.ed.) CCS2012-045
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
REITOR Prof. Dr. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
VICE-REITOR
Prof. Dr. Silvio Romero Barros Marques
PRÓ-REITOR DA PÓS-GRADUAÇÃO Prof. Dr. Francisco de Souza Ramos
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR Prof. Dr. José Thadeu Pinheiro
COORDENADOR DA COMISSÃO DE PÓS-GRADUAÇÃO DO CCS
Profª. Drª. Heloisa Ramos Lacerda de Melo
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EM CRESCIMENTO E DESENVOLVIMENTO
COLEGIADO
Profª. Drª. Marília de Carvalho Lima (Coordenadora) Profª. Drª. Maria Eugênia Farias Almeida Motta (Vice-coordenadora)
Profª. Drª. Gisélia Alves Pontes da Silva Profª. Drª. Luciene Soares de Lima Profª. Drª. Sônia Bechara Coutinho Prof. Dr. Pedro Israel Cabral de Lira
Profª. Drª. Mônica Maria Osório de Cerqueira Prof. Dr. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
Profª. Drª. Silvia Wanick Sarinho Profª. Drª. Maria Clara Albuquerque Profª. Drª. Sophie Helena Eickmann
Profª. Drª. Ana Cláudia Vasconcelos Martins de Souza Lima Prof. Dr. Alcides da Silva Diniz
Profª. Drª. Maria Gorete Lucena de Vasconcelos Profª. Drª. Silvia Regina Jamelli Profª. Drª. Cleide Maria Pontes
Adriana Azoubel Antunes (Representante Discente - Doutorado) Joana Lydianne de Oliveira Bezerra (Representante Discente - Mestrado)
SECRETARIA
Paulo Sergio Oliveira do Nascimento Juliene Gomes Brasileiro
Janaína Lima da Paz
A Eduarda e Mateus na tentativa
de dar o bom exemplo.
Aos adolescentes e crianças que
participaram desta pesquisa por terem
me dado exemplo de superação.
AGRADECIMENTOS
A Deus que, com bondade infinita, me fortalece e protege em todos os momentos
de minha vida.
Aos meus pais por terem deixado para mim exemplo de amor incondicional,
perseverança, retidão, disciplina, superação e fé.
Aos meus filhos Mateus e Eduarda, razão de minha trajetória e força no meu
despertar, pelo incentivo, compreensão nas ausências e nos estresses, pelas traduções e
pelas dicas de informática.
A Eduardo que me acompanha desde os primeiros textos de medicina lidos
juntos, pelo apoio completo e segurança.
Aos meus irmãos, Jocélio, Luíza e Fátima pelas lições de vida, ensinamentos e
pela doçura com que me conduzem; e aos meus sobrinhos e cunhados pela torcida e
incentivo dados de maneira peculiar.
À Profª Dra. Maria Eugênia Farias Almeida Motta, pelo apoio, atenção,
competência, profissionalismo, dedicação à pesquisa e objetividade na orientação desta
dissertação e por ter acreditado que nunca é tarde para ensinar e aprender.
Ao pediatra e amigo Francisco Salomão de Medeiros pelos ensinamentos
constantes e pelas pertinentes e sábias sugestões, na construção deste trabalho.
Às minhas colegas de departamento e enfermaria, Nelice, Waldeneide, Taciana,
Mônica e Cândida pelo apoio, incentivo e compreensão nas trocas e substituições dos
horários de trabalho.
Às minhas colegas de mestrado, particularmente as queridas Brenda e Milene,
pelo apoio, amizade e companheirismo, e por me remeterem alegria e a leveza da
juventude.
Aos professores da Pós-Graduação em Saúde da Criança e do Adolescente
(UFPE) pela oportunidade de aprendizagem, competência e dedicação.
À equipe do ambulatório de endocrinologia, do HUAC UFCG, em especial Dr.
Alberto Ramos e Dra. Aline Mota, pelo suporte, ensinamentos e permissão à utilização
das salas para realização da coleta de dados desta pesquisa.
Ao Laboratório Pró-Sangue Diagnóstico pela presteza e pontualidade na
realização e entrega dos resultados dos exames, em especial ao técnico em laboratório
José Aleixo Barbosa Neto, pela competência e ética com o paciente durante a
realização da coleta de sangue.
A Gustavo Tejo, pela amizade e competente apoio na informática.
A Carminha pela hospitalidade, paz, segurança e amizade que transmitiu,
durante minha trajetória.
A Leonardo e Murilo, por terem me dado segurança e tranquilidade nas viagens
rumo à UFPE.
A Tânia, por ter cuidado com carinho e zelo de tudo, permitindo minhas
ausências.
As demais pessoas que contribuíram de forma direta e indiretamente na
elaboração desta dissertação.
“Nunca é tão fácil perder como quando se julga conhecer o caminho”
Provérbio Chinês
RESUMO
A presença de sintomas gastrintestinais em adultos portadores de diabetes mellitus é frequente, comprometendo a qualidade de vida desses indivíduos. Existem poucos estudos em crianças e adolescentes portadores de diabetes mellitus tipo 1, levantando-se a possibilidade de que, pela curta duração da doença, pacientes pediátricos não seriam acometidos por sintomas gastrintestinais, pois não haveria tempo suficiente para o desenvolvimento de neuropatia autonômica, principal mecanismo envolvido nas complicações gastrintestinais do diabetes mellitus. No entanto, vários mecanismos fisiopatológicos são responsáveis pelos sintomas gastrintestinais no diabetes mellitus, tais como neuropatia do sistema nervoso entérico (perda da função e do número das células intersticiais de Cajal), disfunção sensorial do nervo aferente alterando a sensibilidade e disritmia gastrintestinal comprometendo a motilidade. Os objetivos deste estudo foram verificar se sintomas gastrintestinais, especialmente gastroparesia-símile são mais frequentes em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 do que em pacientes sem diabetes mellitus tipo1; verificar se pacientes portadores de diabetes mellitus tipo1 com e sem sintomas dispépticos gastroparesia-símile apresentam níveis de hemoglobina glicada alterados. Foram avaliados pacientes com idade entre 1 e 19 anos portadores de diabetes mellitus tipo 1 e acompanhados no ambulatório de endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro da Universidade Federal de Campina Grande e pacientes sem diabetes mellitus, atendidos no pronto-atendimento e ambulatório de pediatria. Todos os pacientes responderam questões sobre sintomas gastrintestinais e duração do diabetes mellitus. Os pacientes com diabetes mellitus tipo1 coletaram sangue para dosagem de hemoglobina glicada. Na análise dos dados, a comparação entre os grupos foi feita com o teste do qui-quadrado. Os sintomas náuseas (30,0% versus 13,5%, p=0,002); vômitos (12,5% versus 2,2%, p=0,004) e diarreia (9,0% versus 1,5%, p=0,02) foram mais frequentes no grupo com diabetes mellitus tipo 1 do que sem diabetes mellitus tipo1 respectivamente. Não houve diferença na alteração dos níveis de hemoglobina glicada entre os grupos com e sem sintomas dispépticos gastroparesia-símile. Houve maior frequência de constipação crônica (34,3% versus 8%, p=0,002) e dor abdominal alta (32,8% versus 12%, p=0,02) e baixa (40,6% versus 18%, p=0,02) nos pacientes com diabetes melitus tipo 1 e sintomas dispépticos gastroparesia-símile em relação aos sem esses sintomas, respectivamente. A maior frequência de náuseas, vômitos, diarreia e sintomas dispépticos gastroparesia-símile nos portadores de diabetes mellitus tipo 1 e em associação com constipação crônica e dor abdominal evidencia que alterações sensório-motoras gastrintestinais ocorrem mesmo em pacientes na faixa etária pediátrica. Os níveis alterados de hemoglobina glicada nos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 não apresentaram relação com os sintomas dispépticos gastroparesia- símile, exceto náuseas. Dessa forma, é importante investigar e valorizar sintomas gastrintestinais em crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1 a fim de alertar endocrinologistas, gastroenterologistas e pediatras que acompanham esses pacientes, para a possibilidade de investigar alterações sensório-motoras gastrintestinais e tratar os sintomas; assim como controlar adequadamente o diabetes, objetivando melhor qualidade de vida desses pacientes. Palavras chave: sintomas; gastrintestinais; gastroparesia; crianças; adolescentes; diabetes mellitus; freqüência; hemoglobina glicada.
ABSTRACT
The presence of gastrointestinal symptoms in adults is frequent, compromising the life quality of these individuals. There are but a few studies in children and adolescents with diabetes mellitus type 1, because of the possibility that, due to the short duration of the illness, paediatrics patients would endure gastrointestinal symptoms, since there would not be enough time for the development of an autonomous neuropathy, the main mechanism behind diabetes mellitus complications. However, many physiopathological mechanisms are responsible for the gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus, such as enteric nervous system neuropathy (loss of function and of the number interstitial cell of Cajal), afferent nerve sensorial dysfunction, altering the sensibility and gastrointestinal dysrhythmia compromising motility. This study aims at verifying whether gastrointestinal symptoms, especially gastroparesis-like are more frequent in patients with diabetes mellitus than in patients without diabetes mellitus type 1; verifying whether patients with diabetes mellitus type1with and without gastroparesis-like dyspeptic symptoms present altered glycated haemoglobin levels. Patients with diabetes mellitus type 1 with ages ranging from 1 to 19 were evaluated and followed up and the endocrinology clinic of the Alcides Carneiro Hospital of the Federal University of Campina Grande. Patients without diabetes mellitus were served at the emergency room and paediatrics clinic. All patients answered questioned about gastrointestinal symptoms and the duration of diabetes mellitus. Patients with diabetes mellitus type 1 were collected blood for the glycated haemoglobin dosage. In the data analysis, comparison between groups was done through the chi-square test. The symptoms nausea (30,0% versus 13,5%, p=0,002); vomit (12,5% versus 2,2%, p=0,004) and diarrhoea (9,0% versus 1,5%, p=0,02) were more frequent in the group with diabetes mellitus type 1 than in the group without, respectively. There was no difference in the alteration of the glycated haemoglobin between groups with and without superior and inferior gastrointestinal symptoms or with gastroparesis-like dyspeptic symptoms. There was a bigger frequency of chronic constipation (34,3% versus 8%, p=0,002), and abdominal pain high (32,8% versus 12%, p=0,02) and low (40,6% versus 18%, p=0,02) in the patients with diabetes mellitus type 1 and dyspeptic symptoms similar to gastroparesis compared to those without these symptoms, respectively. The bigger frequency of nausea, vomit, diarrhoea and gastroparesis-like dyspeptic symptoms in patients with diabetes mellitus type 1 associated to chronic constipation and abdominal pain show evidence that sensorial-motor gastrointestinal alterations take place even in patients with paediatric age. The altered levels of glycated haemoglobin in patient with type 1 diabetes mellitus have no relationship with dyspeptic symptoms gastroparesis-like, except nausea. In that sense, it is important to investigate gastrointestinal symptoms in children and adolescents with diabetes mellitus type 1 in order to alert endocrinologists, gastroenterologists and paediatrics that accompany these patients to the possibility to investigate gastrointestinal sensorial motor disorders and treat the symptoms; well as adequately control diabetes, aiming at better quality of life of these patients. Key words: gastrointestinal; symptoms; gastroparesis; children; adolescents; diabetes mellitus; frequency; glycated haemoglobin.
SUMÁRIO
1 APRESENTAÇÃO .................................................................................................... 14
2 REVISÃO DE LITERATURA................................................................................. 20
3 MÉTODOS................................................................................................................. 41
3.1 Aspectos gerais ..................................................................................................... 41
3.1.1 Planejamento do estudo................................................................................. 41
3.1.2. Local e período do estudo ............................................................................ 41
3.1.3. População de estudo e critérios de inclusão e exclusão ............................... 41
3.1.4. Amostra ........................................................................................................ 42
3.2. Definição do grupo caso e do grupo controle...................................................... 42
3.2.1 Grupo caso .................................................................................................... 42
3.2.2 Grupo controle .............................................................................................. 42
3.3 Aspectos éticos ..................................................................................................... 43
3.4 Riscos e benefícios ............................................................................................... 44
3.5 Operacionalização da pesquisa............................................................................. 44
3.5.1 Recrutamento dos pacientes .......................................................................... 44
3.5.2 Coleta de dados ............................................................................................. 44
3.5.3 Avaliação clínica........................................................................................... 45
3.5.4 Avaliação do estado nutricional .................................................................... 45
3.5.5 Identificação dos pacientes............................................................................ 46
3.5.6 Coleta, transporte, armazenamento do sangue e técnica do exame .............. 46
3.6 Variáveis do estudo .............................................................................................. 46
3.6.1 Variáveis definidoras dos grupos caso e controle ......................................... 47
3.6.2 Variáveis de análise....................................................................................... 48
3.7 Análise estatística ................................................................................................. 48
4 RESULTADOS – ARTIGO ORIGINAL ............................................................... 52
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS................................................................................... 70
APÊNDICES ................................................................................................................ 71
Apêndice 1. Formulário de sintomas gastrointestinais em DMT1 ............................. 72
Apêndice 2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ....................................... 75
ANEXOS ...................................................................................................................... 78
Anexo 1. Normas para publicação.............................................................................. 79
Anexo 2. Aprovação do Comitê de Ética ................................................................... 85
Anexo 3. Comprovante de submissão do artigo......................................................... 86
Anexo 4. Declaração de autorização para realização da coleta.................................. 87
Anexo 5. Declaração de entrega do relatório final ao CEP da UFCG........................ 89
Anexo 6. Declaração de entrega do relatório final ao CEP da UFPE ........................ 90
Anexo 7. Comprovante de publicação do artigo. ....................................................... 91
1 APRESENTAÇÃO
14
1 APRESENTAÇÃO
O diabetes mellitus (DM) é uma doença de causa multifatorial. A incidência está
aumentando tanto para o diabetes mellitus tipo 1 (DMTI), quanto para o tipo 2 (DMT2).
Para o DMT1, esse fato ocorre na população infantil com menos de cinco anos de idade
(DSBD, 2006; LIBMAN, 2009).
Além das complicações cardiovasculares, neurológicas, oftalmológicas e renais
em médio e longo prazo associadas ao DM, os transtornos do trato digestório
decorrentes dessa afecção são marcantes.
Estudos mostram que pacientes portadores de DM têm mais sintomas
gastrintestinais do que indivíduos normais, embora este fato tenha sido pouco publicado
em pacientes com DMT1; em pacientes com DMT2, os dados epidemiológicos são
ainda controversos. (EBERT, 2005; ADIB et al, 2007; KOCH & UWAIFO, 2008).
Tanto sintomas do trato gastrintestinal (TGI) superior, quanto do inferior, são relatados
no DM (CHUCCIARA & BORRELI, 2004; BYTZER et al, 2002; EBERT, 2005;
HASLER, 2007; KOCH & UWAIFO, 2008), sendo que a frequência dos sintomas
apresenta resultados diversos, o que pode ser devido à diversidade das populações
estudadas (etnia, comunidade ou hospitalar) (KIM et al, 2010). Em estudo com
pacientes com DMT1 esta frequência ficou em torno de 45% em crianças e adolescentes
(VAZEOU et al; 2001), o que não difere da encontrada em individuos saudáveis
(MALEKI et al, 2000; TRONCON et al, 2001).
Foi observado que sintomas do TGI podem estar relacionados com complicações
do DM, particularmente neuropatia diabética e controle inadequado de glicemia
(BYTZER et al, 2002; SOGABE et al, 2004; ADIB et al, 2007). Níveis elevados de
hemoglobina glicada (HbA1c) foi o único fator de risco independente para sintomas do
TGI superior (ADIB et al, 2007; KIM et al, 2010). Com os resultados dos diversos
estudos publicados, pode-se conceber a real associação entre sintomas gastrintestinais e
DM, porém, em DMT1, os estudos são poucos e os resultados controversos
(CHUCCIARA & BORRELI, 2004).
Alterações crônicas do DM, especialmente glicemia elevada e suas consequências,
justificam a ocorrência de sintomas gastrintestinais nos pacientes portadores dessa
afecção. No entanto, indivíduos com e sem DM podem apresentar sintomas
15
gastrintestinais consequentes a alterações funcionais, sem diferença para a população
geral (TRONCON et al, 2001; EBERT, 2005).
A motivação para a realização desta pesquisa surgiu do fato de que sintomas
gastrintestinais e sua associação com alterações de motilidade intestinal em DMT1
integram uma das linhas de pesquisa da Pós-Graduação em Saúde da Criança e
Adolescente da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Além disso, a
pesquisadora integra o corpo de preceptores do Hospital Universitário Alcides Carneiro
da Universidade Federal de Campina Grande, instituição de referência para o atendimento
de portadores de DMT1 na região, com ambulatório bem estruturado e seguimento
regular dos pacientes cadastrados.
Na prática clínica, observa-se que pouca atenção é dada aos sintomas
gastrintestinais do DM, sobretudo na faixa etária pediátrica, sendo creditado como
consequência natural da doença. Na maioria das vezes, a preocupação só surge nos
sintomas graves, interpretando-os como decorrência de complicações de neuropatia
diabética. Dessa forma, deixa-se de identificar e tratar adequadamente sintomas do TGI
nas fases iniciais da doença, que podem indicar controle inadequado de glicemia e são
passíveis de correção, melhorando a qualidade de vida do paciente. Portanto, é preciso
determinar quais os sintomas do TGI mais frequentes e se estão associados ao controle da
glicemia, para condução clínica adequada desses pacientes.
Este estudo foi planejado e conduzido para responder às seguintes perguntas:
1) Sintomas gastrintestinais são mais frequentes em pacientes com DMT1 do que em
pacientes sem DMT1?
2) Pacientes portadores de DMT1 com sintomas gastrintestinais têm níveis de
hemoglobina glicada (HbA1c) alterados em relação àqueles sem sintomas do TGI?
A dissertação atende aos seguintes objetivos: a) verificar se sintomas
gastrintestinais especialmente sintomas gastroparesia-símile são mais frequentes em
pacientes com DMT1 do que em pacientes sem DMT1; b) verificar se pacientes
portadores de DMT1 com e sem sintomas dispépticos gastropartesia-símile apresentam
níveis de HbA1c alterados.
Está apresentada na forma de um capítulo de revisão de literatura, um capítulo de
métodos e um artigo original. O capítulo de revisão de literatura foi estruturado para
descrever a frequência dos sintomas gastrintestinais e os fatores e mecanismos
fisiopatológicos dos sintomas gastrintestinais no DM. Foram realizadas buscas nas
16
seguintes bases de dados: Pubmed, Lilacs, Scielo e Periódicos CAPES; com as
palavras-chave: diabetes mellitus, sinais e sintomas digestórios, etiologia, crianças,
adolescentes e motilidade gastrintestinal. Foi submetido ao Jornal de Pediatria sob a
forma de artigo de revisão intitulado “Mecanismos e fatores associados aos sintomas
gastrintestinais em pacientes com diabetes mellitus” e aceito para publicação em 05 de
outubro de 2011.
O capítulo de métodos descreve o planejamento, a operacionalização da pesquisa
e o plano de análise que originou o artigo original.
O artigo original intitulado “Prevalência de sintomas gastrintestinais em
pacientes pediátricos com diabetes mellitus tipo 1” foi construído a partir dos objetivos
da pesquisa. Foi estudada a frequência dos sintomas gastrintestinais nos pacientes com
DM e no grupo controle sem DM, e aferido os níveis de HbA1c nos pacientes com DM
para verificar sua associação com sintomas gastrintestinais.
Tendo em vista que a presença de sintomas gastrintestinais constitui interferência
negativa na qualidade de vida dos pacientes portadores de DM, assim como da
possibilidade de complicações nesses pacientes e necessidade de controle adequado do
diabetes e terapêutica adequada, justifica-se a realização deste estudo e ressalta-se a sua
relevância.
Esta dissertação se destina à obtenção do título de Mestre em Saúde da Criança e
do Adolescente pela aluna Mônica Loureiro Celino Rodrigues e foi orientada pela
Professora Dra. Maria Eugênia Farias Almeida Motta. Está incluída na linha de pesquisa
“Avaliação bioquímica, molecular, sensório-motora e nutricional das doenças
gastrintestinais” do Grupo de Pesquisa em Gastroenterologia e Nutrição da UFPE.
17
Referências
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BYTZER, P.; TALLEY, N.J.; HAMMER, J.; YOUNG, L.J.; JONES, M.P.;
HOROWITZ, M. GI symptoms in diabetes mellitus are associated with both poor
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Gastroenterology, Australia, v. 97, n. 3, p. 604-611, 2002.
CHUCCIARA, S.; BORRELI, O. Diabetes and gastrointestinal tract: the intrigue
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2004.
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HASLER, W.L. Type 1 diabetes and gastroparesis: diagnosis and treatment. Current
Gastroenterology Reports, Michingan, EUA, v. 9, p. 261-269, 2007.
KIM, J.H.; PARK, H.S.; KO, S.Y ; HONG, S.N.; SUNG, I.K.; SHIM, K.H.; KIM, D.L.
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type 2 diabetes. World Journal of Gastroenterology, Coréia do Sul v. 16, n. 14, p.
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KOCH, C.A.; UWAIFO, G. I. Are gastrointestinal symptoms related to diabetes
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LIBMAN, I.M. Epidemiología de la diabetes mellitus en la infancia y adolescencia: tipo
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MALEKI, D.; LOCKE, R.; CAMILLERI, M.; ZINSMEISTER, A.R.; YAWM, B.P.;
LEIBSON, C. et al. Gastrointestinal tract symptoms among persons with diabetes
18
mellitus in the community. Archive of Internal Medicine, EUA v. 160, p. 2808-
2816, 2000.
SOGABE, M. ; OKAHISA, T. ; TSUJIGAMI, K. ; OKITA, Y. ; HAYASHI, H. ;
TANIKI, T.; HUKUNO, H. et al. Ultrasonographic assessment of gastric motility in
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Gastroenterology, Japão, v. 40, p. 583 – 590, 2004.
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VAZEOU, A.; PAPADOPOULOU, A.; BOOTH, I.W. Prevalence of gastrointestinal
symptoms in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care, EUA v. 26,
p. 962-964, 2001.
2 REVISÃO DE LITERATURA
20
2 REVISÃO DE LITERATURA Mecanismos e fatores associados aos sintomas gastrintestinais em pacientes com diabetes mellitus
RESUMO
Objetivos: Apresentar a frequência, os principais fatores causadores dos sintomas gastrintestinais em pacientes portadores de diabetes mellitus e controvérsias quanto à sua ocorrência em crianças e adolescentes. Fonte dos dados: Revisão não sistemática nas bases de dados MEDLINE/PubMed e SciELO (1983-2011), além de capítulos de livros relevantes. Foram selecionados os artigos mais atuais e representativos do tema. Síntese dos dados: A prevalência de diabetes mellitus vem aumentando ao longo dos anos em vários países do mundo. No sistema digestório é conhecida a ocorrência de complicações do diabetes mellitus, entre elas os sintomas gastrintestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, azia, disfagia, constipação, diarreia e incontinência fecal). A patogênese das alterações das funções gastrintestinais no diabetes mellitus está ainda sob investigação e o papel do sistema nervoso entérico e seus neurotransmissores tem ganhado significância. Em decorrência do comprometimento do sistema digestório com danos ao sistema nervoso entérico, portadores de diabetes mellitus podem apresentar quadros específicos de distúrbios de motilidade, alguns de grande relevância clínica, como gastroparesia diabética, constipação e diarreia. A disfunção deste sistema contribui para aumentar a morbidade desta doença e piora a qualidade de vida de seus portadores. Conclusões: O diabetes mellitus, ao longo dos anos, afeta o sistema digestório. Por ser uma condição que piora a qualidade de vida dos portadores, como também pode indicar complicação da doença, deve ser valorizada no acompanhamento e tratamento do paciente com diabetes mellitus. Na infância e na adolescência, ainda existem poucos estudos que abordam o problema. Palavras chaves: diabetes mellitus; sinais e sintomas digestórios; motilidade; etiologia; criança; adolescente.
21
Mechanisms and factors associated with gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus
ABSTRACT
Objectives: To present the main mechanisms that causes the gastrintestinal symptoms in patients with diabetes mellitus, their frequency and controversies as to their existence in children and adolescents. Sources: Non-systematic literature review of MEDLINE/PubMed and SciELO databases, and relevant book chapters. The most relevant and up to date articles on the topic were selected. Summary of the findings: The occurrence of diabetes mellitus has been increasing over the years in many countries. On the digestive system, the occurrence of diabetes mellitus complications is fairly well known, through gastrintestinal symptoms (nausea, vomiting, abdominal pain, heartburn, dysphagia, constipation, diarrhoea and fecal incontinence). On the diabetes, the pathogenesis of the changes of the gastrintestinal functions is still under investigation and the role of the enteric nervous system and its neurotransmissors has gained significance. As a consequence of the digestive system being compromised, damaging the enteric nervous system, diabetic people may present specific situations of gastrintestinal motility dysfunctions, some of which may be of great relevance, such as diabetic gastroparesis, constipation and diarrhoea. The dysfunction of this system contributes to the morbidity of diabetes mellitus and worsens the life quality of the ones affected by it. Conclusions: Diabetes affects the digestive system over the years. Because it is a condition that worsens the quality of life, and also because it indicates a complication of this condition, attention must be paid to gastrintestinal symptoms when treating a patient with diabetes mellitus. There are few studies that approach these problems on the childhood and adolescence. Key words: diabetes mellitus; signs and symptoms, digestives; gastrintestinal motility; etiology; child; adolescent; controversy.
22
Introdução
O termo diabetes mellitus (DM) compreende um grupo de doenças metabólicas
de várias etiologias, caracterizado por hiperglicemia crônica com distúrbios no
metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, devido a defeitos na secreção e/ou
ação de insulina. A hiperglicemia crônica que ocorre no DM está associada à disfunção,
ao dano e à falha de vários órgãos, especialmente olhos, rins, sistema nervoso, coração e
vasos sanguíneos.1-3
A classificação etiológica do DM abrange três tipos: tipo 1 (DMT1), tipo 2
(DMT2) e outros tipos específicos. O DMT1, de causa imunomediada ou idiopática,
resulta de uma destruição das células beta pancreáticas, que acarreta uma absoluta
deficiência de insulina. Este tipo de DM responde por 5% a 10% dos casos de DM e os
portadores desta forma clínica necessitam do uso de insulina exógena para sobreviver.3
É caracterizada clinicamente por poliúria, polidipsia, perda de peso, apesar da polifagia,
hiperglicemia, glicosúria, acidose, cetose e, em casos mais graves, coma.1
Particularmente crianças e adolescentes podem apresentar cetoacidose como primeira
manifestação da doença.3 O DMT1 é considerado uma das doenças crônicas mais
prevalentes na infância2. Atualmente, a incidência de DMT1 vem aumentando,
particularmente na população infantil com menos de cinco anos de idade.2,4
A prevalência do DM em geral, independente do tipo, é estimada em 200
milhões de pessoas, 5% da população de adultos.2 Nas Américas, o número de pessoas
com DM foi estimado em 3,5 milhões em 2000, e espera-se um aumento para 64
milhões em 2025.5 Existe uma grande diferença na incidência de DM nas diversas
regiões do mundo, que alcança grandes amplitudes de diferentes incidências, como
0,1/100.000 por ano na China e 45/100.000 por ano na Finlândia, 0,1/100.000 na
Venezuela (Caracas) e 8/100.000 no Brasil (São Paulo).4, ,6 7 Em um dos centros
participantes do Estudo Brasileiro de Incidência de diabetes mellitus insulino-
dependente (EBD1), que é componente do estudo Diabetes Mondiale (Projeto
DIAMOND), foi verificada uma incidência média de 12,7/100.000 em Londrina-PR,
que é superior a 7,6/100.000 em São Paulo e bem superior a 1,8/100.000 em Campina
Grande-PB.8
23
No sistema digestório, é relativamente bem conhecida a ocorrência de
complicações do DM, que se manifesta com sintomas gastrintestinais (náuseas, vômitos,
dor abdominal, azia, disfagia, plenitude, saciedade precoce, constipação, diarreia e
incontinência fecal). Resultam de distúrbios da motilidade gastrintestinal, alteração de
sensibilidade visceral, alteração na secreção de neurotransmissores, comorbidades
psicológicas e do trato digestório (doença celíaca, p.ex.), inflamação da mucosa, além
de litíase biliar e esteatose hepática.9-11 O termo gastroenteropatia diabética se refere a
todas as complicações gastrintestinais encontradas em pacientes com DM.9-11
A patogênese das alterações das funções gastrintestinais no DM está ainda sob
investigação e o papel do sistema nervoso entérico e seus neurotransmissores têm
ganhado significância com o passar dos anos. Em decorrência do comprometimento do
tubo digestório, com danos no sistema nervoso entérico (SNE), pacientes portadores de
DM podem apresentar quadros específicos de distúrbios de motilidade, alguns de
grande relevância clínica, como gastroparesia diabética, constipação e diarreia.10,12
Dessa forma, a enteropatia diabética reflete comprometimento autonômico
generalizado.11, ,1413
Atualmente, sabe-se que todo o trato gastrintestinal é afetado pelo DM, da boca
à região anorretal, e a disfunção deste sistema contribui para morbidade desta doença e
piora a qualidade de vida de seus portadores. Dessa forma, é necessário melhor
entendimento dos sintomas gastrintestinais no paciente com DM e a atuação conjunta de
pediatras, endocrinologistas e gastroenterologistas pediátricos para a condução
adequada dos pacientes.
Sintomas gastrintestinais no DM
Há relatos de que a prevalência de sintomas gastrintestinais é mais elevada em
pacientes com DM do que na população geral. Embora haja controvérsias, esses
sintomas não são considerados causas importantes de mortalidade em pacientes
portadores da doença, mas também podem influenciar negativamente na saúde geral e
na qualidade de vida.10, ,15 16
A maioria dos estudos demonstram uma variedade de sintomas gastrintestinais
em pacientes portadores de DM, embora muitos destes pacientes, particularmente os
24
portadores de DMT1, possam apresentar-se sem sintomas gastrintestinais. É relevante o
fato de que existem poucos estudos em crianças e adolescentes com DMT1, e entre os
pacientes com DMT2, os resultados são controversos.17-19 Dentre os sintomas mais
encontrados, destacam-se náuseas, dor abdominal, vômitos, saciedade precoce,
empachamento, disfagia, regurgitação, azia, dor epigástrica/abdominal, distensão
abdominal, constipação, diarreia e incontinência fecal.10, ,20-2218
Em um estudo de frequência de sintomas gastrintestinais em pacientes
ambulatoriais de uma clínica de pacientes com DMT2, verificou-se que 76%
apresentavam pelo menos uma manifestação clínica, e constipação foi a mais frequente
(60% dos casos).23 Outro estudo evidenciou que 68% dos pacientes com DMT1 e
DMT2 relataram pelo menos um sintoma , mas a prevalência de constipação foi baixa,
apenas 16%.24 Sintomas dispépticos foram relatados em 7,2% das crianças e adolescentes
com DMT1 e com esofagite e gastroduodenite, porém motilidade intestinal não foi
estudada.25
Em indivíduos com DMT1 e DMT2, observou-se baixa prevalência de sintomas
gastrintestinais.26 Dor abdominal (18%) e constipação (21%) foram os mais frequentes,
contudo essa prevalência também foi baixa no grupo controle.26 Em outro grupo de
pacientes com DM, a frequência dos sintomas gastrintestinais encontrada foi plenitude
pós-prandial (30,6%), pirose (30%), dor abdominal (19,6%), distensão abdominal
(18,9%), náuseas (18,3%), constipação (16,9%), dor epigástrica (15,6%), disfagia
(13%), vômitos (7,2%), diarreia (7,2%) e incontinência fecal (4,5%), entre pacientes
com DMT1 e DMT2.10 Não houve diferença significativa entre os sintomas pirose e
incontinência fecal nos pacientes com DMT1 e DMT2.10
Em crianças e adolescentes com DMT1, evidenciou-se frequência de sintomas
gastrintestinais superior ao grupo controle, com diferença estatística (44,9% x 36%,
respectivamente; p < 0,05).27
Estudo em pacientes com DMT1 e DMT2 acompanhados em clínicas
ambulatoriais e na comunidade, com o objetivo de determinar se há relação entre
sintomas gastrintestinais com controle de glicemia e complicações do DM, foi encontrado
que 57% dos pacientes relataram pelos menos uma complicação da doença, e essas
complicações foram associadas com sete, dos oito grupos de sintomas gastrintestinais. Os
25
autores concluíram que sintomas gastrintestinais podem estar vinculados com
complicações do DM de ambos os tipos, particularmente neuropatia autonômica diabética
e controle inadequado de glicemia.28
Outro estudo evidenciou que, no grupo de pacientes com DMT2, 43%
apresentavam sintomas do trato (TGI) superior versus 31% do grupo controle. Com
relação aos sintomas do TGI inferior no grupo com DMT2, 58% manifestava sintomas
versus 55% do grupo controle. Essa diferença entre os dois grupos foi significativa
somente para sintomas do TGI superior. Também foram estudados fatores do DMT2
associados a sintomas gastrintestinais. A concentração de hemoglobina glicada fração
(HbA1c) foi o único fator de risco independente para sintomas do TGI superior.22
Baseado nos resultados dos diversos estudos, pode-se concluir que existe relação
entre sintomas gastrintestinais e DM. Porém, em DMT1, os estudos são escassos e os
resultados controversos.11 Apesar de todas essas evidências, a real prevalência de
sintomas gastrintestinais em pacientes com DM, em especial no DMT1, não está
definida, visto que os resultados dos estudos são diversos.29-31. Além disso, estudos
realizados na população geral com grupos diversos de pacientes sem DM mostram alta
prevalência de sintomas gastrintestinais, levantando a relação casual para a ocorrência
dos sintomas gastrintestinais nos pacientes com DM.32-34
No entanto, devido ao aumento de incidência e prevalência de DMT1 e DMT2
em todo mundo,4,5 deve-se chamar a atenção para a presença de sintomas
gastrintestinais na população de portadores de DM, inclusive como indicativo de
complicação da doença, e para o entendimento dos mecanismos que possibilitam a sua
ocorrência, devido à interferência na qualidade de vida desses pacientes.14 Atenção
especial deve ser dada aos portadores de DMT1, acometidos no início da vida, e que
terão que lidar com a doença durante período de tempo prolongado.
Sintomas gastrintestinais em DM: como ocorrem?
Apesar da controvérsia com relação às condições que levam ao surgimento de
sintomas gastrintestinais em pacientes portadores de DM, atualmente, muitos fatores
têm sido implicados na patogênese e na relação causal (Figura 1). A discussão sobre
esses fatores será feita a seguir.
26
Figura 1. Mecanismos fisiopatogênicos dos sintomas gastrintestinais em DM.
Autoimunidade, inflamação e DM
O DMT1 resulta de uma destruição imunomediada das células beta do pâncreas.
Nesse processo autoimune, podem ocorrer danos nas células do aparelho neuromuscular
do TGI, em particular nos neurônios. Atualmente, há muito interesse no papel de
processos autoimunes na patogênese de distúrbios neuromusculares do TGI e já se
admite que autoanticorpos exercem um papel chave em outras alterações de motilidade
(paraneoplásicas e idiopáticas), apesar de poucas evidências no que se refere à
patogênese autoimune na gastroenteropatia diabética.35
Tem sido descrita infiltração de linfócitos na região mioentérica de esôfago de
pacientes com DMT1 e DMT2 e infiltração de linfócitos, macrófagos e células
plasmáticas em gânglios de feixe nervoso do sistema nervoso autônomo de pacientes
27
com duração prolongada da doença, complicados com diarreia e gastroparesia.
Entretanto, em espécimes de estômago de pacientes com gastroparesia diabética grave
de difícil manuseio, não foi encontrado infiltrado inflamatório ou outras células
infiltrativas.35
Relatos de que prostaglandinas estão envolvidas na mediação do ritmo elétrico
gástrico anormal durante hiperglicemia e de que administração de indometacina pode
prevenir taquigastria em indivíduos saudáveis36 indicam a provável natureza
inflamatória das alterações motoras do TGI associadas ao DM em geral. Tal achado é
reforçado por outras pesquisas que demonstraram inflamação associada à degeneração
neurológica, que pode levar a alterações secundárias de motilidade.37 Outros estudos
ainda revelaram concentração sérica elevada de interleucina 6 em pacientes com DMT1
quando comparados com grupo controle de indivíduos saudáveis.38
Além disso, anticorpos circulantes fixadores do complemento contra nervos
autonômicos são achados frequentes em DMT1 e raros em DMT2, considerada uma
doença predominantemente de natureza metabólica e não autoimune. Na ausência de
estudos de seguimento, o significado desses achados permanece pouco esclarecido,
embora aponte para a participação do processo inflamatório na origem dos sintomas
gastrintestinais.35
Foram identificados autoanticorpos contra canais de cálcio da musculatura lisa
do cólon de pacientes com DMT1 e não nos controles, o que leva a alteração de
motilidade (prejuízo na contração do músculo liso) e, consequentemente, sintomas
gastrintestinais, principalmente distensão abdominal e sensação de plenitude pós-
prandial.20,39
A presença de anticorpos contra as células parietais gástricas é encontrada em
15% a 21% dos pacientes com DMT1. Quando comparados com indivíduos não
diabéticos, esta percentagem tende a cair para 2% a 10%.40 Sob outra análise, 20% a
40% dos pacientes com anticorpos contra as células parietais gástricas têm DMT1.17 A
positividade desses anticorpos é encontrada no início dos dois tipos de DM,
particularmente naqueles que apresentam anticorpos antitireoide peroxidase positivos
(antiTPO). A inibição de autoantígenos (H/K ATPase) por esses anticorpos resulta em
hipo ou acloridria, as quais levam a alta incidência de gastrite atrófica por dano à
mucosa, de natureza autoimune. Pequeno número de pacientes com DMT1 (2,5% a 4%)
têm anticorpos antifator intrínseco, levando a anemia perniciosa.17 Todos esses achados
podem sugerir o caráter de autoimunidade na patogenia dos sintomas gastrintestinais do
28
DMT1. Parece razoável afirmar que os processos autoimune e inflamatório estão, de
alguma forma, relacionados à gênese do acometimento e, consequentemente, dos
sintomas gastrintestinais em portadores de DMT1.
Como a hiperglicemia causa sintomas gastrintestinais no DM?
A hiperglicemia é uma condição que está invariavelmente ligada ao DM. O
conceito da doença demonstra de forma pontual esta associação.3,4,41 É responsável por
várias complicações tanto do DMT1, como do DMT2, dentre as quais a neuropatia
diabética e o acometimento do TGI. A disfunção do trato digestório no DM é secundária
ao controle inadequado da glicemia e a consequente neuropatia autonômica diabética,
que exerce grande influência nas funções motora e sensorial do trato digestório, desde o
estômago até a porção terminal do trato digestório.12 A angiopatia diabética e as
complicações vasculares também são secundárias à hiperglicemia crônica e se
relacionam com a patogênese da isquemia intestinal e função nervosa e muscular
alteradas da gastroenteropatia diabética.14,42
A hipótese de que o controle inadequado da glicemia é a principal causa de
sintomas gastrintestinais tem sido levantada em alguns estudos.17, ,43 44 É comprovada
pelas alterações associadas entre mudanças agudas nos níveis da glicemia e motilidade. 12, ,31 43 Variações agudas na glicose sérica, mesmo nos limites das taxas normais, podem
ter grande influência na função motora e sensitiva do trato digestório.17,42 A falta de
controle da glicemia afeta a motilidade gástrica e o esvaziamento gástrico retardado
dificulta o controle da glicemia e é responsável pelos sintomas gastrintestinais
(saciedade precoce, empachamento pós-prandial, dor epigástrica, náuseas e vômitos),
em um processo de retroalimentação.17,35, , -42 45 48
O desequilíbrio glicêmico associa hipoglicemias pós-prandiais imediatas a
hiperglicemias distantes das refeições, devido à absorção tardia do bolo alimentar,
consequência do esvaziamento gástrico retardado.49,35 Além disso, pode resultar em
dessincronização após a administração de insulina e passagem de nutrientes do
estômago para o intestino delgado.35,49 Em pacientes com DMT1 e gastroparesia,
glicemia normal é mantida com menor quantidade de insulina, ao contrário daqueles
com esvaziamento gástrico normal.17 Estudo objetivando avaliar retardo do
esvaziamento gástrico por hiperglicemia como sendo uma resposta fisiológica para
minimizar a hiperglicemia pós-prandial concluiu que, em pacientes com DMT1, este
29
mecanismo de defesa está comprometido e contribui para taxas elevadas de glicose
derivadas das refeições.50
A hiperglicemia relaxa o fundo gástrico, acarretando fluxo pilórico retrógrado,
com consequente estagnação do bolo alimentar e prejuízo na absorção, contribuindo
para os sintomas gastrintestinais altos e dificuldade no controle da glicemia.17,50
Também ativa as vias de estresse oxidativo (desequilíbrio entre sistemas pró e
antioxidantes), o que acarreta apoptose de neurônios entéricos e mudança no seu código
químico, resultando em alterações da motilidade.12 Estudo demonstrou que o aumento
do estresse oxidativo no estômago e no fígado de animais de laboratório é influenciado
pelo tempo de DM e pelo aumento da glicemia.1 A sensibilidade aumentada dos tecidos
colônicos ao estresse oxidativo pode ser devida à diminuição de antioxidantes que
ocorre no cólon dos pacientes com DM de ambos os tipos e que se relaciona a altas
concentrações de HbA1c e duração prolongada do DM. Substâncias antioxidantes,
como o ácido lipóico, revertem esse efeito.12
Apesar de alguns estudos realizados concluírem que neuropatia autonômica
diabética não é fator etiológico para sintomas gastrintestinais em crianças e
adolescentes,31 outros relatam que a neuropatia autonômica diabética, quando envolve o
SNE, tem uma importância significativa na patogenia do TGI do paciente com DM de
ambos os tipos. Alterações estruturais e funcionais nos neurônios entéricos como: a)
degeneração e diminuição do número e tamanho de neurônios, b) diminuição
significativa na área dos gânglios colônicos, c) perda de neurônios inibitórios, d)
ativação das vias de estresse oxidativo, e) remodelação dos neurônios do SNE, f)
decréscimo e perda seletiva de subtipos de neurônios inibitórios que sintetizam
substâncias antioxidantes (óxido nítrico e neuropeptídeo Y), e g) redução de marcadores
neuronais e antioxidantes nos cólons de pacientes com DM são decorrentes de
hiperglicemia e explicam as alterações gastrintestinais.12, ,37 51
Motilidade e alterações de componentes celulares dos tecidos do TGI: função nos
sintomas gastrintestinais do paciente com DM
Aproximadamente 75% dos pacientes com DM de qualquer um dos tipos
experimentam alguma forma de disfunção, provavelmente como resultado de alteração
da motilidade.12,35
A prevalência de sintomas relacionados ao trato gastrintestinal superior, como
náuseas e saciedade precoce, é mais elevada em pacientes portadores de DM (tanto do
30
tipo 1, como do tipo 2) com controle de glicemia prejudicado e disfunções motoras. Tal
fato reforça o conceito de que os efeitos da concentração de glicose na percepção de
estímulos do TGI superior são clinicamente importantes.35, ,42 49
Alterações de motilidade do TGI manifestadas por retardo do esvaziamento
gástrico em pacientes com DMT1 e DMT2 de longa duração são comumente
encontradas e associadas a gastroparesia, consequência da neuropatia autonômica
diabética.20,52 Contrações debilitadas da fase antral, aumento do diâmetro do antro
gástrico pós-prandial, contrações fúndicas fracas, piloro espasmo e ondas lentas
disrítmicas são alguns dos achados que comprovam essas alterações e estão associados
a sintomas do TGI alto.20,52
Estudos demonstram que indivíduos com DM de qualquer tipo apresentam
várias anormalidades de motilidade gástrica: ocorre prejuízo no relaxamento do fundo
gástrico induzido pelas refeições, pode haver irregularidades de ondas lentas, como
bradi e taquigastria, ondas de padrão achatado, ausência de aumento pós-prandial nas
forças das ondas lentas, amplitude e frequência reduzidas das contrações antrais,
amplitude reduzidas das contrações fúndicas, ausência do complexo motor migratório
interdigestivo antral, entre outras.14, ,17 49 O relaxamento do fundo gástrico comprometido
acarreta ainda, inibição da frequência de propagação das contrações antrais; promoção
do fluxo pilórico retrógrado, com consequente estagnação do bolo alimentar e prejuízo
na absorção, contribuindo para os sintomas gastrintestinais e para formação de benzoar
(restos alimentares não absorvidos) que ocorre no DM.17,49 Outro mecanismo pelo qual
a hiperglicemia afeta a motilidade gástrica é através da redução da secreção, e
consequentemente da concentração sérica de peptídeos reguladores da motilidade ,
como a motilina.31
Com relação à motilidade esofágica, embora pouco estudada, alguns pacientes
com DMT1 e DMT2, ao longo do tempo, apresentam anormalidades do esfíncter
esofágico e aumento da prevalência de sintomas da doença do refluxo
gastroesofágico.11, ,4214
As células intersticiais de Cajal (CIC), juntamente com a inervação e a
musculatura lisa, exercem um papel importante na regulação da motilidade. Tais células
na musculatura circular retransmitem informações dos neurônios entéricos para as
células da musculatura lisa, enquanto que no plexo mioentérico geram despolarização
elétrica rítmica (ondas lentas) que controlam a frequência e a duração das contrações
musculares. Estudos histopatológicos de espécime gástrica, em portadores de DMT1
31
revelaram: a) depleção das CIC do plexo mioentérico e da musculatura lisa, b) perda de
neurônios e redução na coloração de vários neurotransmissores e marcadores das CIC,
acarretando prejuízo na função de motilidade gástrica.20 É possível que alterações
semelhantes estejam presentes em outras porções do TGI, gerando sintomas. Depleção
das CIC tem sido evidenciada tanto em pacientes com DM, como em modelo de
animais de laboratório. Em camundongos com modelo de DMT1 humano bem
desenhado, verificou-se aparecimento de constipação 6 a 8 semanas após o início do
DM, e a depleção das CIC se estendeu do TGI distal para o corpo gástrico.35 A
disfunção ainda se manifestou com retardo do esvaziamento gástrico para sólidos, sendo
que disritmia elétrica também ocorreu.35
A depleção das CIC são mais frequentemente focais que difusas e ambas podem
ser detectadas na região mioentérica ou dentro das camadas musculares do TGI. As
lesões podem levar a formas clínicas muito graves de dismotilidade.54,55
No cólon distal, a perda das CIC é associada a prejuízo da transmissão
neuromuscular excitatória e inibitória. Entretanto, no cólon proximal, de forma
paradoxal, fases de atividade e hiperexcitabilidade foram detectadas, as quais foram
interpretadas como mudanças compensatórias, desenvolvidas em resposta à
hipomotilidade distal que ocorre na constipação grave do paciente com DMT1 e
DMT2.35
Assim, as experiências demonstram fortemente que a perda das CIC é comum
em DMT1 e DMT2 de longa duração, com controle inadequado da glicemia, e que esta
perda não ocorre isoladamente, e sim acompanhada de distrofia dos nervos intrínsecos e
extrínsecos da musculatura lisa.35 Mudanças intensas no conteúdo celular dos tecidos do
TGI de pacientes com DMT1 e DMT2 são precedidas por anormalidades sutis que
apenas podem ser detectadas em nível molecular.35 Essas anormalidades precoces,
combinadas com outros fatores como infecções, estresses, hiperglicemia aguda e fatores
psicogênicos, podem levar a formas clínicas graves de dismotilidade.35
Os distúrbios de motilidade colônica no DMT1 e DMT2 se manifestam por
diarreia ou constipação. As informações disponíveis sobre atividade elétrica e
motilidade colônica ainda são limitadas. Sabe-se que alterações de motilidade nos
cólons ainda não estão totalmente esclarecidas, mas levam a trânsito intestinal
retardado, reflexo gastrocólico prejudicado, anormalidades no tônus do esfíncter anal
interno, prejuízo na complacência e sensação retal, além de retardo na motilidade
colônica pós prandial.17,35 O mecanismo de hipermotilidade colônica proximal
32
permanece sem esclarecimento. Pode refletir uma forma de compensação colônica
funcional por hipofunção colônica distal, consequente ao acúmulo de material fecal, à
perda das CIC, e consequente despolarização, ou resposta ao sobrecrescimento
bacteriano no intestino delgado.35
Recentemente, avaliaram-se os efeitos das perdas de neurônios entéricos através
da gravação de feixes musculares isométricos da inervação entérica, por estimulação
elétrica de campo (EEC), nos cólons de pacientes com DM de ambos os tipos. A
resposta às contrações e ao relaxamento induzidas por EEC foi prejudicada de forma
significativa na musculatura circular dos pacientes com DM. Ainda se observou que, na
presença de um inibidor competitivo para L arginina (L-NAME), substrato para síntese
de óxido nítrico (mediador inibitório dos neurônios entéricos), o aumento da resposta
contrátil foi significativamente menor no cólon desses pacientes, quando comparados
com os controles. Isso sugere que a população de neurônios inibitórios é muito menor
em indivíduos com DM de qualquer tipo e contribuiu para uma diminuição na
sensibilidade para L-NAME.12 Esses achados indicam que a perda de neurônios
entéricos (remodelação neuronal entérica), somada ao estresse oxidativo nos cólons,
induz a motilidade colônica prejudicada em indivíduos com DMT1 e DMT2 e leva as
condições de constipação e diarreia encontradas na doença.12 Portanto, pode-se concluir
que DM de ambos os tipos não controlado, com sua cronicidade e hiperglicemia
constante, causam alterações neuromusculares do TGI e contribuem para alterações
sensório-motoras e sintomas gastrintestinais.
Com relação à diarreia, outras causas são propostas para explicá-la no paciente
com DM de ambos os tipos, além de distúrbios de motilidade intestinal: a)
sobrecrescimento bacteriano; b) aumento de secreção intestinal como resultado de
neuropatia autonômica; c) insuficiência pancreática; d) uso de drogas para tratamento
do DMT2, como a metformina (esta acarreta redução na absorção ileal de sais biliares,
causando excesso no cólon); e) uso de adoçantes como o sorbitol (em excesso na dieta,
pode levar a diarreia osmótica); f) associação frequente de DMT1 com a doença celíaca
(causa importante de diarreia); h) hipotireoidismo autoimune (condição frequentemente
associada a DMT1); e i) ação de hormônios como glucagon, somatostatina e peptídeo
intestinal vasoativo, que induzem a diarréia.17 Contudo, essas causas podem ser
excluídas em aproximadamente metade dos pacientes com DM de qualquer tipo e a
motilidade ou a secreção anormais foram consideradas as causas mais prováveis de
diarreia em pacientes com DMT2.14
33
Alterações sensoriais e sintomas gastrintestinais no DM
Alguns estudos demonstram que as alterações de sensibilidade estão presentes
no esôfago, estômago, intestino delgado e cólons, em vigência de acentuada
hiperglicemia, tanto em indivíduos saudáveis como em pacientes com DMT1 e DMT2,
sendo provável que isto represente uma relação com a sensação visceral aumentada.142
Muitos pacientes com DM de ambos os tipos manifestam sintomas de
gastropatia, sem esvaziamento gástrico tardio associado e sem indícios de neuropatia
autonômica. Os sintomas desse grupo de pacientes não o distinguem daqueles com
esvaziamento gástrico tardio e podem ser atribuídos à perda de inervação nitrégica
(neurônios motores da musculatura circular do SNE, que são sensíveis à ação do óxido
nítrico - neurotransmissor inibitório) do fundo gástrico, que compromete o relaxamento
receptivo e os reflexos de acomodação.14
Indivíduos saudáveis submetidos à hiperglicemia acentuada, de
aproximadamente 15mmol/l, induzida após ingestão oral de glicose, apresentaram
percepção aumentada das sensações que surgem no TGI superior, como náuseas e
empachamento, durante distensão gástrica proximal em jejum e durante infusão lenta
duodenal de lipídeos.56,57 Tanto indivíduos saudáveis, como os com DMT1, ainda
podem apresentar alteração de percepção para distensão retal, para mais ou para menos,
em vigência de hiperglicemia.56,57
Incontinência fecal é relativamente comum nos portadores de DMT1 e DMT2.14
Sua gravidade se relaciona com a duração do DM e com o início de angiopatia e
neuropatia. A maioria dos pacientes com DMT1 e DMT2 e incontinência fecal
apresenta anormalidades múltiplas das funções motora e sensorial anorretal, ausentes
nos pacientes com DM e continentes.14 Vários portadores adultos de ambos os tipos de
DM com incontinência fecal apresentam diminuição das pressões anais de repouso e de
compressão, diminuição da sensação à distensão retal, limiar aumentado para o reflexo
do músculo esfíncter externo do ânus e reflexo anocutâneo comprometido.14 A sensação
retal alterada nesses pacientes é, presumivelmente, uma manifestação de neuropatia
sensorial, secundária à hiperglicemia, e não é observada em pacientes com
incontinência fecal relacionada a outros distúrbios. A instabilidade do esfíncter anal
externo em alguns pacientes com DMT1 e DMT2 é um dos principais responsáveis pela
incontinência fecal.14
34
Alterações funcionais gastrintestinais e medicações para tratar DM
Os dados controversos quanto à frequência dos sintomas gastrintestinais no
paciente com DM de ambos os tipos podem estar ligados não só às alterações
fisiopatológicas do TGI, mas também a ocorrência de distúrbios funcionais, como a
síndrome do intestino irritável e a dispepsia funcional.10 Além disso, outros estudos em
pacientes com DMT1 e DMT2 verificaram que os sintomas sugestivos de doenças do
TGI superior, bem como as alterações do hábito intestinal, estiveram mais
significativamente associadas com transtornos psicoemocionais do que com a presença
de neuropatia periférica.10,30 Sabe-se, ainda, que a condição de doença crônica pode ser
fator importante na produção de sintomas gastrintestinais não associados a
comprometimento orgânico do TGI, de natureza psicossomática.10
As medicações indicadas no tratamento dos pacientes com DMT2, que não
obtêm controle de glicemia após quatro a seis semanas de dieta e exercício físico,
contribuem para os sintomas gastrintestinais nesses pacientes. Destaca-se a metformina,
do grupo das biguanidas, e as sulfonilureias. Os sintomas mais frequentemente
encontrados com o uso dessas medicações são diarreia e vômitos, os quais levam a uma
piora na qualidade de vida dos pacientes com DMT2 e pode resultar em não aderência
ao tratamento da doença.15, -58 60
A maior predisposição do paciente com DMT1 e DMT2 a infecções, como
também ao estresse, somada às condições anteriormente citadas, são situações que,
quando associadas aos diversos mecanismos fisiopatogênicos responsáveis pelo
aparecimento dos sintomas gastrintestinais, contribuem tanto para o surgimento, como
para o agravamento desses sintomas.10, , ,30 35 60.
Considerações finais
A presença de sintomas gastrintestinais em DM de ambos os tipos é referida em
diversas publicações da literatura médica. Por ser uma condição que piora a qualidade
de vida das pessoas portadoras, e poder significar complicações da doença, deve ser
valorizada no acompanhamento e tratamento do paciente.
Na infância e na adolescência, ainda existem poucos estudos que abordam o
problema e os resultados são controversos; um alerta deve ser dado para maior
valorização e detecção precoce dos sintomas gastrintestinais, observando medidas
terapêuticas que visem melhorar a qualidade de vida e o prognóstico da doença, no
médio e no longo prazo.
35
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3 MÉTODOS
41
3 MÉTODOS
3.1 Aspectos gerais
3.1.1 Planejamento do estudo
Estudo clínico controlado, que possibilitou estimar a freqüência de um evento
em uma população definida e compará-la com um grupo controle. Envolveu crianças e
adolescentes portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) e crianças e adolescentes
sem DMT1. Após a inclusão do paciente no estudo, foi realizado um questionário
(Apêndice 1) com os pais e/ou acompanhantes, com a participação da criança e do
adolescente quando solicitado. Em seguida foi coletado sangue para aferição dos valores
da hemoglobina glicada (HbA1c) apenas nos pacientes com DMT1. A partir da
formação dos grupos foram avaliados os sintomas relatados e a concentração de HbA1c.
3.1.2. Local e período do estudo
O estudo foi realizado no ambulatório de endocrinologia/DMT1, pronto-
atendimento pediátrico e ambulatório de pediatria do Hospital Universitário Alcides
Carneiro (HUAC), da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG), situado na
cidade de Campina Grande - PB, que atua nas áreas de assistência, ensino e pesquisa e
atende a população carente da região. O recrutamento e a coleta de dados foram
realizados no período de janeiro a julho de 2011.
3.1.3. População de estudo e critérios de inclusão e exclusão
Foram recrutados para pesquisa as crianças e os adolescentes portadores de
DMT1, matriculados e regularmente acompanhados conforme protocolo clínico do
ambulatório de endocrinologia/DMT1 do HUAC da UFCG (retornos mensal ou
bimestral, de acordo com a necessidade individual). As crianças e os adolescentes do
grupo controle foram oriundas do ambulatório e pronto-atendimento de pediatria do
HUAC, com idade, sexo e condições socioeconômicas semelhantes, que compareceram
ao serviço para atendimento, por doenças frequentes nestas unidades (infecção de vias
aéreas superiores, pneumonia, urticária, asma, febre sem sinais de localização,
convulsão febril, escabiose, piodermites, dermatite atópica). A faixa etária dos pacientes
42
variou entre um a dezenove anos. Foram excluídas do estudo crianças e adolescentes
portadores de DMT2, pacientes adulto com DMT1 e crianças e adolescentes portadores
de doenças agudas e crônicas do aparelho digestório no grupo controle.
3.1.4. Amostra
Foi realizada amostra de conveniência, envolvendo os pacientes com idade de 1
a 19 anos que compareceram ao ambulatório de Endocrinologia/DMT1 do HUAC da
UFCG no período de janeiro a julho de 2011, totalizando cento e quatorze portadores de
DMT1. O grupo controle foi composto por cento e trinta e quatro crianças e
adolescentes com idade, sexo e condições socioeconômicas semelhantes ao grupo caso,
e que foram atendidas no ambulatório de pediatria e pronto-atendimento do HUAC no
mesmo período.
3.2. Definição do grupo caso e do grupo controle
3.2.1 Grupo caso
Foram incluídos neste grupo os pacientes com diagnóstico de DMT1 de acordo
com o seguinte critério: início do quadro clínico agudo ou subagudo, com sintomas de
poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, acompanhados de hiperglicemia,
glicosúria, acidose, cetose e em alguns casos a dosagem de anticorpos anti-GAD
(descarboxilase do ácido glutâmico), que indicam de maneira sólida a presença da
doença (DIAS et al,2007; ADA, 2007; MANNA, 2007).
3.2.2 Grupo controle
Foi incluído neste grupo os pacientes que procuraram o pronto-atendimento e
ambulatório de pediatria do HUAC, para consulta, por patologias diversas (vide item
3.1.3), exceto DMT1, DMT2 e doenças agudas e crônicas do sistema digestório. O
fluxograma da Figura 1 demonstra a distribuição dos participantes (crianças e
adolescentes) na pesquisa.
43
N=114Criança e Adolescente
Grupo DMT1
N=134Criança e AdolescenteGrupo comparação
Análise: presença de sintomas gastrintestinais e comparação com o grupo
DMT1
Coleta de Sangue para dosagem de HbA1c
TCLEQuestionário Exame Físico
Estado Nutricional
Análise: presença de sintomas gastrintestinais e concentração de HbA1c
Figura 1. Fluxograma do desenvolvimento da pesquisa
3.3 Aspectos éticos
Este projeto foi encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa em Seres
Humanos da Universidade Federal de Pernambuco (CEP/CCS/UFPE) para análise e
parecer, e aprovado sob protocolo de nº 380/10.
A coleta de sangue foi realizada com o máximo de cuidado para não causar
sofrimento desnecessário. Foi utilizado um laboratório terceirizado no qual foram
determinadas as concentrações séricas de HbA1C, pelo método reconhecido pelo
National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) (ADA, 2011).
Os pacientes com sintomas gastrintestinais foram encaminhados pela
pesquisadora para os ambulatórios de pediatria geral, gastroenterologia pediátrica e
nutrição para investigação diagnóstica e tratamentos adequados.
As mães e/ou responsáveis pelos pacientes com DMT1 foram informados do
resultado do exame (HbA1c) assim como da importância de manter dieta adequada e
hábitos de vida saudáveis, como prática de atividade física, uma vez que essas medidas
são importantes para o controle da glicemia e para retardar, minimizar e evitar as
44
complicações da doença.(BERNADINI et al, 2004; MICULIS et al, 2010). O resultado
do exame foi anexado ao prontuário do paciente para conhecimento do endocrinologista
acompanhante.
Os pais ou responsáveis legais pelos pacientes assinaram Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido para participação na pesquisa (Apêndice 2).
3.4 Riscos e benefícios
Os benefícios para os pacientes que tiveram sintomas gastrintestinais foi o
encaminhamento para investigação diagnóstica e tratamento adequado, nos
ambulatórios da instituição. Foi dada atenção especial pelos médicos endocrinologistas
aos pacientes diabéticos, no sentido de suspeita diagnóstica precoce das possíveis
complicações do diabetes relativas ao TGI e ao tratamento dos sintomas gastrintestinais.
Os riscos para os pacientes incluídos no estudo foram aqueles inerentes ao
procedimento de punção venosa, que podem ser: flebite, hematoma, abscesso, necrose
tecidual e choque pirogênico. Para evitar tais complicações foram tomados os cuidados
adequados de higiene e assepsia e o procedimento foi feito por profissional habilitado
em coleta de sangue.
3.5 Operacionalização da pesquisa
3.5.1 Recrutamento dos pacientes
Os pais e/ou responsáveis pelas crianças e adolescentes que vieram para
atendimento no ambulatório de endocrinologia/DMT1, pronto-atendimento e
ambulatório de pediatria do HUAC da UFCG, foram convidados para inclusão dos
pacientes na pesquisa; foi explicado o objetivo da mesma e obtida a assinatura no
Termo de Consentimento Livre e esclarecido (Apêndice 2).
3.5.2 Coleta de dados
A coleta de dados foi realizada nas salas de atendimento dos ambulatórios,
clínicas e pronto-atendimento, pela pesquisadora e alunos do curso de medicina da
45
UFCG, previamente treinados. Foi aplicado durante a entrevista um formulário de
sintomas gastrintestinais (Apêndice 1), e aferidas as medidas de peso e estatura. A
coleta de sangue foi realizada no local do atendimento, por um técnico em laboratório e
auxiliado pela pesquisadora no apoio aos pacientes e familiares.
3.5.3 Avaliação clínica
A pesquisadora preencheu um formulário, onde constavam informações sobre
sintomas gastrintestinais (azia, regurgitação, náuseas, vômitos, saciedade precoce,
plenitude pós-prandial, dor epigástrica, sensação de distensão abdominal, constipação,
diarréia, dor a defecação, dor abdominal superior e inferior, e urgência para defecar),
duração do diabetes (mais de 5 anos e menos de 5 anos de doença), sexo, peso, estatura,
tratamento do diabetes (intensivo - 3 a 6 aplicações de insulina/dia ou convencional - 1
a 2 aplicações de insulina/ dia) (DCCT, 1997).
3.5.4 Avaliação do estado nutricional
O estado nutricional foi avaliado com base no peso (em kg), na altura (em cm) e
na idade (em anos). O peso foi mensurado em uma balança digital (Filizola - Brasil),
com precisão de 10 gramas e com o paciente vestindo roupas leves. A altura foi aferida
com estadiômetro de parede (Tonelli - Brasil) com precisão de 0,5 cm, com a criança
descalça e com a coluna e membros inferiores retificados e olhar na linha do horizonte,
feita conforme recomendado por Gibson, 1990. O índice de massa corpórea (IMC), foi
calculado de acordo com a fórmula (peso (kg)/altura (m)2) e definido seu desvio padrão.
O IMC foi categorizado conforme recomendações da OMS, 2006/2007. Para as crianças
menores de 5 anos, o IMC foi categorizado como: risco de sobrepeso se o escore z foi
superior a +1 e inferior ou igual a +2; sobrepeso se o escore z foi superior a +2 e
inferior ou igual a +3; obesidade se o escore z foi superior a +3. Para as crianças entre
5 e 10 anos e adolescentes, as categorias de IMC foram: sobrepeso se o escore z foi
superior a +1 e inferior ou igual a +2; obesidade se o escore z foi superior a +2 e
inferior ou igual a +3; obesidade grave se o escore z foi superior a +3. Nos dois grupos
etários, foi considerado eutrofia se o escore z foi superior ou igual a -1 e inferior +1 e
magreza se o escore z foi superior ou igual a -3 e inferior a -2, de acordo com a
46
referência da OMS, 2006/2007. Na análise dos pacientes com DMT1 entre grupos com
e sem sintomas dispépticos gastroparesia-símile, a condição nutricional foi agrupada nas
categorias eutrofia (2 pacientes com magreza foram inseridos nesse grupo) e
sobrepeso/obesidade.
3.5.5 Identificação dos pacientes
Os participantes da pesquisa foram identificados por um número composto de
três dígitos na seqüência de admissão ao estudo. Os formulários da pesquisa e os tubos
de coleta de sangue foram identificados com o número, o nome e a data de nascimento
de cada participante.
3.5.6 Coleta, transporte, armazenamento do sangue e técnica do exame
Foi colhida amostra de 5 ml de sangue por punção venosa periférica, pelo
auxiliar em pesquisa, técnico em laboratório, para realização da dosagem de
hemoglobina glicada (HbA1c). Para esse procedimento, foram utilizadas agulhas e
tubos para coleta por sistema de vácuo. O sangue foi coletado em tubos com EDTA,
armazenados em caixa térmica refrigerada (Termolar) e transportados a um laboratório,
com selo da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica, ao final de cada turno de coleta,
pelo auxiliar de pesquisa. Os exames foram realizados durante a manhã, logo após a
coleta.
A hemoglobina glicada foi determinada pelo método de ensaio por afinidade ao
íon boronato, reconhecido pelo National Glycohemoglobin Standardization Program
(NGSP). O kit utilizado é o NycoCard HbA1c- Axis-Shield PoC AS. Os níveis alterados
de HbA1c foram considerados de acordo com a faixa etária : entre 2 e 5 anos, HbA1c >
8,5%; entre 6 e 12 anos, HbA1c > 8%; entre 13 e 19 anos, HbA1c > 7,5% (ADA,
2011).
3.6 Variáveis do estudo
As variáveis do estudo foram classificadas como de caracterização da amostra,
de definição dos grupos com e sem DMT1 e de análise, como demonstrado no Quadro
1.
47
Quadro 1. Descrição das variáveis do estudo
Tipo Nome codificação
do Banco de Dados
Definição Categorização Resultados permitidos
Sexo Autoexplicativa Qualitativa dicotômica Masculino (1) Feminino (2)
Idade Idade em anos Quantitativa Anos
Estatura Estatura em cm Quantitativa Autoexplicativa Centímetros
De caracteri- zação da amostra
IMC Estatura em m2/Peso em Kg
Quantitativa
Metro quadrado
Grupo com DMT1 e Grupo sem DMT1
Presença DMT1 ou ausência de DMT1 Qualitativa Não (0)
Sim (1) Definidoras dos grupos
caso e controle
Pacientes com DMT1 com e sem
sintomas dispépticos
gastroparesia-símile
Presença ou ausência de sintomas dispépticos
gastroparesia-símile no grupo com diabetes
Qualitativo Não (0) Sim (1)
Sintomas digestivos isolados
Vômitos, náuseas, azia, regurgitação, dor abdominal alta e baixa, plenitude pós-
prandial, saciedade precoce, constipação, diarreia
Qualitativa Não (0) Sim (1)
Índice estatura/idade Autoexplicativa Quantitativa Mediana
IMC/idade Autoexplicativa Quantitativa Qualitativa
Mediana Eutrofia e
sobrepeso/obesidade
HbA1CConcentração sérica de
HbA1C
Qualitativa 0 a 6 anos – HbA1c < 8,5%
6 a 12 anos – HbA1c < 8,0% 13 a 19 anos – HbA1c < 7,5%
Alterada Normal
De análises
Tempo de doença Período de tempo desde o diagnóstico do DMT1 Qualitativa > 5 anos
≤ 5 anos
3.6.1 Variáveis definidoras dos grupos caso e controle
• Para análise dos sintomas gastrintestinais isolados: presença de DMT1 e ausência de
DMT1.
• Para análise do sexo, condição nutricional, tempo de DMT1, HbA1c e sintomas
sugestivos de alteração sensório-motora intestinal em pacientes com DMT1:
presença e ausência de sintomas dispépticos gastroparesia-símile.
48
3.6.2 Variáveis de análise
Sintomas isolados: Vômitos - expulsão violenta do conteúdo gástrico. Náusea –
sensação de mal-estar associado a vontade de vomitar. Regurgitação – retorno passivo
de alimentos do estômago e esôfago e/ou gosto amargo ou azedo na boca. Pirose –
sensação de queimação retroesternal. Saciedade precoce – incapacidade de terminar
uma refeição de quantidade normal. Plenitude pós-prandial – sentir-se excessivamente
cheio depois das refeições e distensão abdominal (BOAZ et al, 2011). Dor abdominal –
dor na região do abdome superior ou inferior, contínua ou episódica. Constipação
crônica – sintoma definido pela presença de duas ou mais das seguintes manifestações:
eliminações de fezes endurecidas e ressecadas, em cíbalos, seixos ou cilíndricas, dor ou
esforço à defecação e presença de menos de três evacuações por semana, com ou sem
escape fecal. Diarreia – presença de fezes amolecidas ou aquosas mais que 75% das
vezes que evacua. Os sintomas isolados foram considerados positivos quando ocorriam
pelo menos uma vez por semana nos últimos dois meses.
Sintomas dispépticos gastroparesia símile – presença de pelo menos um sintoma
sugestivo de gastroparesia: náuseas, vômitos, saciedade precoce, plenitude pós-prandial
e sensação de distensão abdominal (bloating) (BOAZ et al, 2011).
Hemoglobina glicada – teste laboratorial utilizado na avaliação do nível do
controle glicêmico e da eficácia do tratamento do diabetes (DSBD, 2006; ADA, 2011).
Tempo de doença – tempo decorrido desde o diagnóstico do DMT1,
categorizado como menor ou igual a cinco anos e maior de cinco anos.
3.7 Análise estatística
As informações obtidas foram armazenadas em um banco de dados (que foi
constituído de informações contidas no formulário e de uma lista contendo resultado do
exame realizado), do programa de estatística Epi-Info, versão 6.04, de digitação com
dupla entrada de dados para correção de erros.
As variáveis IMC e estatura/idade foram expressas por mediana e quartis e as
qualitativas, em frequência absolutas e proporções. Para a análise dos dados foi
realizado o teste do qui-quadrado para verificar a frequência dos sintomas
gastrintestinais nos grupos de pacientes com e sem diabetes. Para comparar os sintomas
dispépticos gastroparesia-símile no grupo com DMT1, a HbA1c foi categorizada
conforme os níveis alterados por faixa etária: entre 2 e 5 anos, HbA1c > 8,5%; entre 6 e
12 anos, HbA1c > 8%; entre 13 e 19 anos, HbA1c > 7,5% (ADA, 2011). Para a análise
49
da condição nutricional, a variável IMC para a idade foi categorizada como
sobrepeso/obesidade e eutrofia/magreza. O nível de significância estatístico adotado nos
testes foi de 5%.
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4 RESULTADOS – ARTIGO ORIGINAL
52
4 RESULTADOS – ARTIGO ORIGINAL
Prevalência de sintomas gastrintestinais em pacientes pediátricos com diabetes
mellitus tipo 1
RESUMO
Objetivos. Analisar a prevalência de sintomas gastrintestinais em pacientes com diabetes mellitus tipo1 e verificar a relação entre sexo, sobrepeso/obesidade, tempo da doença, hemoglobina glicada e sintomas sugestivos de alteração sensório-motora com sintomas dispépticos gastroparesia-símile em pacientes com diabetes mellitus tipo 1. Métodos. Foram avaliados pacientes com idade de 1 a 19 anos portadores de diabetes mellitus tipo 1(n =114) e acompanhados no ambulatório de endocrinologia e pacientes sem diabetes mellitus (n =134), atendidos no pronto-atendimento e ambulatório de pediatria. Os pacientes foram questionados sobre sintomas gastrintestinais e duração do diabetes. As medidas antropométricas foram utilizadas para definir os índices estatura e massa corporal para idade, expressos em escore z e categorizados em magreza, eutrofia e sobrepeso//obesidade para análise. Os pacientes com diabetes mellitus coletaram sangue para dosagem de hemoglobina glicada categorizada por faixa etária. Os grupos com e sem diabetes foram comparados quanto à freqüência dos sintomas gastrintestinais. As categorias de hemoglobina glicada nos pacientes com diabetes foram comparadas entre aqueles com e sem sintomas gastrintestinaus superiores e inferiores e sintomas dispépticos gastroparesia-símile. Os pacientes com diabetes com e sem sintomas dispépticos gastroparesia-símile também foram analisados quanto as variáveis sexo, idade, condição nutricional e sintomas sugestivos de alteração sensório-motora. As análises foram feitas pelo teste do qui-quadrado. Resultados. A maioria dos pacientes (173/248; 69,8%) eram adolescentes e do sexo masculino (135/248; 54,4%). Os sintomas: náuseas (30,0% versus 13,5%; p=0,002) vômitos (12,5% versus 2,2%; p=0,004) e diarreia (9,0% versus 1,5%; p=0,02) foram mais freqüentes no grupo com diabetes mellitus tipo 1 do que sem diabetes mellitus tipo1 respectivamente. Não houve diferença na alteração de hemoglobina glicada entre os grupos com e sem sintomas dispépticos gastroparesia-símile. Houve maior frequencia de constipação crônica (34,3% versus 8%; p=0,002) e dor abdominal alta (32,8% versus 12%; p=0,02) e baixa (40,6% versus 18%; p=0.02) nos pacientes com diabetes melitus tipo1 e sintomas dispépticos gastroparesia-símile em relação aos sem esses sintomas, respectivamente. Conclusões. As prevalências de náuseas, vômitos e diarreia foram significativamente maiores nos portadores de diabetes mellitus tipo 1. Os níveis alterados de hemoglobina glicada nos pacientes com diabetes mellitus tipo1 não apresentaram relação com os sintomas dispépticos gastroparesia-símile. Pacientes com diabetes mellitus tipo1 e sintomas dispépticos gastroparesia-símile apresentaram maior prevalência de constipação crônica e dor abdominal alta e baixa. Palavras chave: sintomas; gastrintestinais; crianças; adolescentes; diabetes mellitus; gastroparesia; freqüência; hemoglobina glicada.
53
ABSTRACT
Prevalence of gastrointestinal symptoms in paediatrics patients with diabetes
mellitus type 1
Objectives. To analyse the prevalence of gastrointestinal symptoms in patients with diabetes mellitus type 1 and to verify the relationship among sex, overweight/obesity, duration of the illness, glycated haemoglobin and symptoms that suggest sensorial-motor alteration with gastroparesis-like dyspeptic symptoms, in patients with diabetes mellitus type 1.Methods. Patients with diabetes mellitus type 1 (=114), with ages ranging from 1 to 19, were evaluated and followed up at the endocrinology clinic and patients without diabetes mellitus (n=134), served at the emergency room and paediatrics clinic. Patients were questioned about gastrointestinal symptoms and duration of diabetes. The anthropometric measures were used to define the height and age bodily mass indices, expressed in z score and categorized in thinness, eutrophy and overweight/obesity for analysis. Patients with diabetes mellitus were collected blood for the dosage of glycated haemoglobin, categorized by age. Both groups were compared as to the frequency of gastrointestinal symptoms. Glycated haemoglobin categories in patients with diabetes were compared to those both with and without superior and inferior gastrointestinal symptoms and to those with gastroparesis-like dyspeptic symptoms. Patients with diabetes both with and without gastroparesis-like dyspeptic symptoms were also analysed with regards to sex, age, nutritional condition and symptoms that suggest sensory-motor alteration. The chi-square test was used to do the analysis. Results. Most of the patients (173/248; 69,8%) were male adolescents (135/248; 54,4%). Symptoms: nausea (30,0% versus 13,5%; p=0,002), vomit (12,5% versus 2,2%; p=0,004) and diarrhoea (9,0% versus 1,5%; p=0,02) were more frequent in the group with diabetes mellitus type 1 than in the group without, respectively. There was no difference in the alteration of the glycated haemoglobin between groups with and without gastroparesis-like dyspeptic symptoms. There was a bigger frequency of chronic constipation (34,3% versus 8%; p=0,002), and abdominal pain high (32,8% versus 12%; p=0,02) and low (40,6% versus 18%; p=0,02) in the patients with diabetes mellitus type 1 and gastroparesis-like dyspeptic symptoms compared to those without these symptoms, respectively. Conclusions. the prevalence of nausea, diarrhoea and vomit were significantly higher in the patients with diabetes mellitus type 1. The altered glycated haemoglobin levels in the patients with diabetes mellitus type 1 did not show any relation with gastroparesis-like dyspeptic symptoms. Patients with diabetes mellitus type 1 and gastroparesis-like dyspeptic symptoms presented a bigger prevalence of chronic constipation and abdominal pain high and low. Keys Word: gastrointestinal; symptoms; children; adolescents; diabetes mellitus; gastroparesis; frequency; glycated haemoglobin.
54
INTRODUÇÃO
O diabetes mellitus é uma doença metabólica que evolui com hiperglicemia
crônica e pode afetar muitos órgãos e aparelhos, sendo muito freqüente em todo
mundo.1,2 É considerada uma das doenças crônicas mais prevalentes da infância e sua
incidência vem aumentando particularmente na população infantil com menos de cinco
anos de idade.3,4
Há relatos de que a prevalência de sintomas gastrintestinais é mais elevada em
pacientes com diabetes mellitus que na população geral e pode influenciar a saúde e a
qualidade de vida dos portadores.5-8 Em crianças e adolescentes com DMT1 existem
poucos estudos e entre os pacientes com DMT2 os resultados são controversos.9-11
No sistema digestório, as complicações do diabetes mellitus se manifestam com
sintomas gastrintestinais diversos.9,12-14 Os sintomas do TGI superior são
frequentemente relatados no DMT1 e podem ser semelhantes aos sintomas de
gastroparesia, mas alguns pacientes não têm alteração do esvaziamento gástrico, por
isso utiliza-se a nomenclatura de gastroparesia-símile para desvincular da necessidade
de comprovação por exames complementares. 15,16 Além disso, nem todos os sintomas
do TGI superior são relacionados a atraso de esvaziamento gástrico. 16 Ao longo do
tempo de DM, diferentes mecanismos fisiopatológicos podem ocorrer até que se atinja a
neuropatia autonômica grave.15,16 Em crianças e adolescentes com DMT1, pouca
atenção é dada aos sintomas gastrintestinais, mas é importante investigá-los desde o
início da deonça, pois não é imprescindível longa duração para o seu aparecimento.
Na patogênese das alterações das funções gastrintestinais no DM, o papel do
sistema nervoso entérico e seus neurotrasmissores têm ganhado significância.17 O
comprometimento do trato digestório com danos para o sistema nervoso entérico, em
pacientes portadores de diabetes mellitus, pode causar quadros específicos de distúrbios
de motilidade gástrica e colônica, com consequente disfunção sensorial e motora e
indícios de inflamação.5,17 O controle inadequado da glicemia é um fator importante
para a origem e a manutenção dessas alterações, evidenciando a necessidade de
acompanhamento frequente e periódico.17
55
Os objetivos deste trabalho são: analisar a prevalência de sintomas
gastrintestinais em pacientes pediátricos com DMT1 e verificar a relação entre sexo,
sobrepeso/obesidade, duração da doença, HbA1c e sintomas sugestivos de alteração
sensório-motora com sintomas dispépticos gastroparesia-símile em pacientes com
DMT1.
MÉTODOS
Foi realizado estudo clínico controlado no período de janeiro a julho de 2011. O
grupo caso foi composto por cento e quatorze crianças e adolescentes portadores de
DMT1 (63 meninos e 51 meninas com idade de 1 a 19 anos) acompanhados no
ambulatório de endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro da
Universidade Federal de Campina Grande (HUAC-UFCG). O grupo controle foi
formado por cento e trinta e quatro crianças e adolescentes com idade, sexo e condições
socioeconômicas semelhantes, sem DM, atendidos nos ambulatórios de pediatria e
pronto-atendimento do mesmo hospital por patologias diversas. Foram excluídos do
estudo crianças e adolescentes portadores de DMT2 e crianças e adolescentes
portadores de doenças agudas e crônicas do aparelho digestório.
Foi aplicado formulário estruturado, com perguntas referentes aos sintomas do
TGI superior (pirose, regurgitação, náuseas, vômitos, saciedade precoce, plenitude pós-
prandial, distensão abdominal e dor abdominal) e sintomas do TGI inferior (dor
abdominal baixa, constipação, diarréia). Os sintomas gastrintestinais foram definidos
como se segue e foram considerados positivos quando ocorriam pelo menos uma vez
por semana nos últimos dois meses: Vômitos - expulsão violenta do conteúdo gástrico.
Náusea – sensação de mal-estar associado a vontade de vomitar. Regurgitação – retorno
passivo de alimentos do estômago e esôfago e/ou gosto amargo ou azedo na boca.
Pirose – sensação de queimação retroesternal. Saciedade precoce – incapacidade de
terminar uma refeição de quantidade normal. Plenitude pós-prandial – sentir-se
excessivamente cheio depois das refeições e distensão abdominal.18 Dor abdominal –
dor na região do abdome superior ou inferior, contínua ou episódica. Constipação
crônica – sintoma definido pela presença de duas ou mais das seguintes manifestações:
56
eliminações de fezes endurecidas e ressecadas, em cíbalos, seixos ou cilíndricas, dor ou
esforço à defecação e presença de menos de três evacuações por semana, com ou sem
escape fecal. Diarreia – presença de fezes amolecidas ou aquosas mais que 75% das
vezes que evacua. Sintomas dispépticos gastroparesia símile – presença de pelo menos
um sintoma sugestivo de gastroparesia: náuseas, vômitos, saciedade precoce, plenitude
pós-prandial e sensação de distensão abdominal (bloating).18
Para o tempo de DMT1 foi utilizado o ponto de corte de 5 anos.
A condição nutricional foi avaliada pelo índice de massa corpórea. A
antropometria foi realizada conforme recomendado por Gibson.19 . O índice de massa
corpórea (IMC), foi calculado de acordo com a fórmula (peso (kg)/altura (m)2) e
definido seu desvio padrão. O IMC foi categorizado conforme recomendações da OMS,
2006/2007.20 Para as crianças menores de 5 anos, o IMC foi categorizado como: risco
de sobrepeso se o escore z foi superior a +1 e inferior ou igual a +2; sobrepeso se o
escore z foi superior a +2 e inferior ou igual a +3; obesidade se o escore z foi
superior a +3. Para as crianças entre 5 e 10 anos e adolescentes, as categorias de IMC
foram: sobrepeso se o escore z foi superior a +1 e inferior ou igual a +2; obesidade se o
escore z foi superior a +2 e inferior ou igual a +3; obesidade grave se o escore z foi
superior a +3. Nos dois grupos etários, foi considerado eutrofia se o escore z foi
superior ou igual a -1 e inferior +1 e magreza se o escore z foi superior ou igual a -3 e
inferior a -2.20 Na análise dos pacientes com DMT1 entre grupos com e sem síndrome
dispéptica gastroparesia-símile, a condição nutricional foi agrupada nas categorias
eutrofia e sobrepeso/obesidade.20
O método de aferição da HbA1c foi o de ensaio por afinidade ao íon boronato,
reconhecido pela National Glycohemoglobin Standartizacion Progam (NGSP),
utilizando-se kit NycoCard HbA1c- Axis-Shield PoC AS. Foram considerados alterados
níveis de HbA1c: entre 2 e 5 anos, HbA1c > 8,5%; entre 6 e 12 anos, HbA1c > 8%;
entre 13 e 19 anos, HbA1c > 7,5%. 21
A análise estatística foi realizada pelo teste do qui-quadrado, com correção de
Yates, quando necessário, considerando-se o nível de significância de 5%.
57
Esta pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres
Humanos da Universidade Federal de Pernambuco (CEP/CCS/UFPE), sob protocolo nº
380/10. Após assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pelos pais ou
responsáveis pelo paciente
RESULTADOS
Houve predomínio de adolescentes (73,7%) e do sexo masculino (55,3%) nos
pacientes com DMT1, sem diferença estatística. Cerca de 60% (67/114; 59,8%) dos
pacientes com DMT1 tinham ≤ 5 anos de doença e 55% (60/114) faziam uso de
tratamento intensivo. O nível médio de hemoglobina glicada foi 9,25% + 2,60%. Não
houve diferença entre os grupos com e sem diabetes mellitus tipo 1 nas variáveis
demográficas e de condição nutricional (Tabela 1).
Tabela 1. Características demográficas e condição nutricional de pacientes de acordo com a presença de diabetes mellitus tipo 1 ( DMT1)
Grupo com DMT1 Grupo sem DMT1 Indicadores N (%) N (%) p
Idade: Pré-escolar e escolar 30
(26,3) 45
(33,6)
Adolescente 84 (73,7) 89 (66,4)
0,27
Sexo: Masculino 63
(55,3) 72
(53,7)
Feminino 51 (44,7) 62 (46,3)
0,91
Estatura/Idade* -0,60 (-1,5 – +0,2)* -0,5 (-1,3 – +0,3)* 0,52
IMC/Idade* 0,10 (-0.5 – +0,7)* -0,05 (-0,07 – +0,9)* 0,82
Nota: * valores expressos em mediana (percentil 25 – percentil 75)
Quanto aos sintomas gastrintestinais, náuseas, vômitos e diarreia foram
significativamente mais frequentes nos pacientes com do que naqueles sem DMT1,
58
(Tabela 2). Os sintomas dispépticos gastroparesia-símile foram mais relatados por
pacientes com DMT1 (64/114; 56,1%) do que os sem DMT1 (54/134; 40,2%) (p =
0,02).
Tabela 2. Sintomas gastrintestinais de acordo com a presença de DMT1
DMT1 SIM NÃO Sintomas n (%) n (%)
p
S 20 (17,5) 19 (14,3) Pirose*
N 94 (82,4) 113 (86,5) 0,62
S 13 (11,5) 14 (10,5) Regurgitação*
N 100 (88,4) 119 (89,4) 0,97
S 34 (30,0) 18 (13,5) Náusea*
N 79 (69,9) 115 (86,4) 0,002
S 14 (12,5) 3 (2,2) Vômitos*
N 98 (87,5) 131 (97,8) 0,004
S 11 (9,8) 13 (9,8) Saciedade precoce*
N 102 (90,2) 120 (90,2) 0,84
S 11 (9,7) 10 (7,5) Plenitude pós-prandial*
N 102 (90,2) 124 (92,5) 0,68
S 22 (19,6) 25 (18,8) Dor abdominal alta*
N 90 (80,3) 108 (81,2) 1,00
S 10 (9,0) 2 (1,5) Diarreia*
N 101 (90,9) 129 (98,4) 0,02
S 33 (29,7) 26 (19,5) Dor abdominal baixa*
N 78 (70,2) 107 (80,5) 0,09
S 17 (16,8) 16 (15,7) Constipação crônica*
N 84 (83,1) 86 (84,3) 0,97
*Nota: total de pacientes nas variáveis foi inferior ao total de cada grupo devido à
ausência de resposta.
A hemoglobina glicada alterada não teve relação com sintomas gastrintestinais
isolados (dados não mostrados), exceto náuseas (DMT1 = 32/36 (88,8%) versus 49/78
62,8%; p=0,01).
Pacientes portadores de DMT1 com sintomas dispépticos gastroparesia-símile
apresentaram maior prevalência de constipação crônica, dor abdominal alta, dor
abdominal baixa e ambas do que pacientes sem sintomas dispépticos gastroparesia-
símile (Tabela 3).
59
Tabela 3. Sexo, condição nutricional, fatores do diabetes mellitus e sintomas gastrintestinais sensório-motores em pacientes com DMT1 de acordo com sintomas dispépticos gastroparesia-símile.
Sintomas dispépticos gastroparesia - símile SIM NÃO Fatores n (%) n %
p
masculino 33 (51,5) 30 (60,0) Sexo
feminino 31 (48,4) 20 (40,0) 0,48
sim 12 (18,7) 4 (8,0) Sobrepeso/ Obesidade não 52 (81,2) 46 (92,0)
0,17
≤ 5 anos 25 (39,0) 20 (40,0) Tempo de doença* > 5 anos 34 (53,1) 30 (60,0)
0,93
Alterada 49 (76,5) 32 (64,0) HbA1c
Normal 15 (23,4) 18 (36,0) 0,21
sim 22 (34,3) 4 (8,0) Constipação crônica não 42 (65,6) 46 (92,0)
0,002
sim 21 (32,8) 6 (12,0) Dor abdominal alta não 43 (67,1) 44 (88,0)
0,02
sim 26 (40,6) 9 (18,0) Dor abdominal baixa não 38 (59,3) 41 (82,0)
0,02
sim 40 (62,5) 12 (24,0) Dor abdominal em geral não 24 (37,5) 38 (76,0)
0,00009
sim 9 (14,0) 4 (8,0) Diarréia
não 55 (85,9) 46 (92,0) 0,47
*Nota: total de pacientes foi inferior no grupo com sintomas dispépticos gastroparesia-
símile devido à ausência de resposta.
DISCUSSÃO
O estudo demonstrou que pacientes pediátricos com DMT1 apresentam
significativamente mais sintomas gastrintestinais do que controles, notadamente náuseas
(30,0%), vômitos (12,5%) e diarreia (9,0%). Entre os pacientes DMT1 com relato de
60
náuseas, 88,6% apresentaram HbA1c alterada, em comparação a 62,8% sem náuseas.
Sintomas dispépticos gastroparesia-símile foram significativamente relacionados a
outros sintomas de alterações de motilidade e sensibilidade gastrintestinal como
constipação crônica e dor abdominal alta e baixa.
A presença de sintomas gastrintestinais em crianças e adolescentes com DMT1 é
controversa e poucos estudos foram realizados nessa faixa etária. Pesquisadores relatam
maior frequência de sintomas dispépticos e do trato gastrintestinal superior (7,2% a
42,9%), o que similarmente foi observado para os pacientes deste estudo, inclusive ao
se agrupar os sintomas dispépticos na categoria gastroparesia-símile.22-24 Os sintomas
indicam alteração de motilidade e sensibilidade gastrintestinal, caracterizados
clinicamente por gastroparesia e enteropatia intestinal, e têm origem multifatorial.14,25
Relata-se que as alterações da função mioelétrica gástrica, principalmente, são
entidades fisiopatológicas específicas dos pacientes com DMT126,27 Alterações
sensório-motoras gastrintestinais ainda são consideradas manifestações tardias de
DMT1 de longo prazo (superior a 10 anos), ocorrendo principalmente na vida
adulta.14,28 De fato, anormalidades de motilidade gastrintestinal têm sido mais estudadas
em pacientes adultos com DMT1, com elevada incidência, expressando sintomas de
gastroparesia e disritmia gástrica representando alteração funcional.29 Essas alterações
são atribuídas à neuropatia autonômica irreversível, decorrentes de processos
fisiopatológicos de longa duração em pacientes adultos com DMT1.27 Entretanto, não
são consequentes a neuropatia autonômica em todos os pacientes porque testes de
neuropatia visceral são negativos na maior parte deles.26,30,31
Por outro lado, estudos têm observado anormalidades precoces de
eletrogastrografia em crianças e adolescentes com DMT1, nos primeiros anos do
diagnóstico, representadas, na maioria das vezes, por bradigastria pós-prandial, dando
indícios de que neuropatia autonômica ocorre em minoria desses pacientes.26,27 É
preciso considerar que parece existir transição gradual da função normal dos nervos
entéricos para o estágio de neuropatia autonômica diabética, com a maioria dos
pacientes apresentando sintomas gastrintestinais variáveis e transição lenta de alteração
da função mioelétrica gástrica sem expressão clínica (gastropatia assintomática), para
queixas discretas e reduzidas, até o estágio de evidentes e numerosos sintomas
intensos.32 Assim, as alterações de ondas gástricas lentas nos pacientes pediátricos com
DMT1 nos anos iniciais são reversíveis e podem retornar aos valores normais,
dificilmente sendo decorrentes de neuropatia autonômica.27
61
Um dos fatores relacionados com a disritmia mioelétrica gástrica é a
hiperglicemia aguda, cujo pico relaciona-se diretamente com bradigastria na
eletrogastrografia.26,27 Os mecanismos são pouco entendidos, mas foi detectado que
hiperglicemia aguda atua no controle da atividade de onda lenta gástrica,30 pois reduz o
tônus gástrico,32 suprime as ondas pressóricas antrais e estimula a contração pilórica,32 o
que resulta em esvaziamento gástrico lento temporário objetivando regular a
glicemia.27,32,33
A alteração aguda de glicemia, assim como o controle metabólico da doença,
parece explicar melhor o efeito do DMT1 na função mioelétrica gástrica do que o tempo
de doença. Observa-se que quanto maior a duração do DMT1, maiores os percentuais de
bradigastria e alterações de motilidade gástrica, mas essas alterações são detectáveis
mesmo no início da doença em crianças e adolescentes.26,27 Na avaliação (subjetiva) dos
sintomas gastrintestinais gastroparesia-símile, este estudo não encontrou relação com
maior duração do DMT1, provavelmente porque a apresentação fenotípica diverge das
alterações objetivas encontradas nos exames que avaliam a função mioelétrica gástrica,
observadas no início da doença. Além disso, os sintomas têm ao menos um fator
contribuinte direto, que é a hiperglicemia aguda. Como no DMT1 tratado a
hiperglicemia aguda é episódica e temporária, parece produzir seus efeitos na função
mioelétrica gástrica durante os picos de glicemia pós-prandial (pontuais, embora
prolongados), o que não depende da duração da doença, mas provavelmente do controle
metabólico que se consegue com o tratamento, daí serem detectadas alterações
reversíveis da função mioelétrica desde os anos iniciais de DMT1 em pacientes
pediátricos.26,27,30,34
É relevante para a origem dos sintomas gastrintestinais que o DMT1 é uma
doença autoimune, que expõe o TGI a autoanticorpos e inflamação desde o início do
processo patológico. Infiltrado inflamatório mioentérico foi observado no estômago de
pacientes com gastroparesia diabética, assim como infiltrado de células imunes (CD45)
e anticorpos anti-CD48 que sugere aumento de macrófagos.35,36 O controle glicêmico
inadequado aumenta a síntese de prostaglandinas, mantendo o estado inflamatório, o
que gera disritmia gástrica por ativar marcapassos ectópicos e inibir o marcapasso
natural do estômago.30,37
Nos pacientes deste estudo, observou-se percentual estatisticamente significante
de constipação crônica naqueles com sintomas dispépticos gastroparesia-símile.
Hiperglicemia influencia a motilidade de todos os segmentos do trato gastrintestinal no
62
sentido de redução da atividade na tentativa de restaurar o controle glicêmico.26 No
entanto, as alterações motoras no DMT1 podem ter outras origens. Pode refletir a
função alterada e/ou perda das células intersticiais de Cajal (ICC) por todo o sistema
nervoso entérico, gerando distúrbio neuromuscular generalizado. No DMT1, estresse
oxidativo, com baixos níveis de hemi-oxigenase-1, insulina e fator de crescimento
insulina-1-símile, é responsável pela perda de ICC e contrações motoras defeituosas na
gastroparesia.16,36,38,39, Mecanismos fisiopatológicos semelhantes podem ocorrer nos
demais segmentos gastrintestinais e gerar sintomas, além de inflamação local poder
alterar a motilidade de outros segmentos gastrintestinais à distância. Ademais, os
sintomas podem mudar ao longo do tempo de doença, sugerindo que mecanismos
fisiopatológicos diversos para o mesmo sintoma podem predominar em momentos
diferentes.16 Observou-se que motilidade gastrintestinal refletindo hábito intestinal
alterado pode ser mais sensível a modificação de inervação autonômica, resultando em
maior incidência de constipação nos pacientes com DMT1 e neuropatia autonômica.40
Portanto, constipação no paciente com DMT1, sobretudo com sintomas de
gastroparesia, pode ser indicativo de neuropatia autonômica diabética.
Dor abdominal alta é relatada por pacientes com gastroparesia diabética,
conforme observado em nossos pacientes, sendo incluída na sua caracterização clínica
por alguns autores.16,41 Avaliação de sensibilidade nesses pacientes por distensão
gástrica sugere disfunção do nervo aferente sensorial na origem da dor, mecanismo
apoiado pelo achado de infiltrado imune anormal e macrófagos dentro do plexo
mioentérico gástrico.35,42 De maneira semelhante, o processo inflamatório, gástrico ou
em outros segmentos do TGI, e suas repercussões na disfunção do nervo aferente
sensorial pode gerar dor abdominal baixa ou generalizada, o que explicaria os achados
de maior frequência de dor abdominal baixa que também encontramos nos pacientes
com gastroparesia.
Enteropatia intestinal no DM é expressa por diarreia. Os pacientes com DMT1
deste estudo relataram significativamente mais diarreia do que os controles, mas não foi
superior nos diabéticos com relação aos sem gastroparesia. Diarreia é causada por
motilidade reduzida do intestino delgado, que conduz à estase do conteúdo intestinal e
sobrecrescimento bacteriano, com inibição do sistema nervoso simpático.43 Em adição,
hipermotilidade causada por reduzida inibição simpática, insuficiência pancreática e má
absorção de sais biliares também pode contribuir para diarreia.43
63
Alteração glicêmica de longo prazo, representada por níveis de HbA1c, não se
relacionou com sintomas dispépticos gastroparesia-símile neste estudo, mas se associou
com náusea isoladamente. HbA1c é influenciada por glicemia de jejum e pós-prandial,
com maior contribuição da glicemia pós-prandial quando o controle glicêmico
melhora.44 Embora não considere alterações episódicas agudas de glicose, e sim a
concentração média durante longo período, no paciente que não tem controle glicêmico,
pode traduzir glicemia inadequada pós-prandial em longo prazo. Por isso, pode estar
relacionada com sintomas gastrintestinais, conforme demonstrado por alguns autores.45
Porém, se HbA1c é normal, os sintomas são menos possíveis decorrer de hiperglicemia
crônica.46 Por outro lado, náusea no paciente com DMT1 é caracterizada por alteração
somática e gastrintestinal e está possivelmente relacionada à alteração de função
sensório-motora do estômago, com hipersensibilidade gástrica pós-prandial.46,8 Não se
descarta a natureza crônica do DMT1, que leva alguns pacientes a perceber melhor os
seus sintomas de acordo com o processamento sensorial central das sensações
gastrintestinais.46-48
Nos pacientes adultos com DM, encontra-se maior frequência de sintomas de
gastroparesia naqueles do sexo feminino e com sobrepeso/obesidade.49 Isso não foi
observado nos pacientes deste estudo. Mulheres adultas estão sobre efeito da fase do
ciclo menstrual e dos hormônios sobre a motilidade e a sensibilidade gastrintestinal, o
que não ocorre em crianças e adolescentes. No entanto, inflamação contínua presente na
obesidade pode contribuir para o desenvolvimento de gastroparesia e outras alterações
sensório-motoras gastrintestinais em qualquer faixa etária.50
Por ser o DMT1 uma doença crônica, com restrições alimentares e tratamento
invasivo (insulina), ocorre comprometimento psicoemocional; portanto, existe a
possibilidade dos sintomas gastrintestinais nesses pacientes serem devidos à alteração
gastrintestinal funcional, via interação cérebro-intestino.51
Como limitações do estudo consideramos: não ter feito a glicemia de jejum pois
reforçaria a avaliação do controle glicêmico.
Em conclusão, o estudo detectou que pacientes pediátricos com DMT1 relataram
mais sintomas gastrintestinais, sobretudo superiores (náuseas e vômitos), diarreia e
sintomas dispépticos gastroparesia-símile, evidenciando que alterações sensório-
motoras gastrintestinais podem ocorrer nesses pacientes. Pacientes com náuseas
apresentaram maior alteração da hemoglobina glicada, alertando para a necessidade de
controle metabólico criterioso e periódico no DMT1. Pacientes com sintomas
64
dispépticos gastroparesia-símile relataram mais dor abdominal alta e baixa e
constipação crônica, o que alerta para a necessidade de acompanhamento periódico
devido à possibilidade de evolução para neuropatia autonômica diabética. Dessa forma,
maior atenção deve ser dirigida às queixas gastrintestinais dos pacientes com DMT1,
pois o controle glicêmico é o mais importante para evitar e controlar os sintomas
gastrintestinais. Ressalta-se a importância de investigar esses sintomas mesmo em
crianças e adolescentes, com curta duração de DMT1, a fim de tratá-los e de prevenir
sua evolução para neuropatia autonômica grave a partir do controle metabólico, o que
aumenta a morbidade e interfere na qualidade de vida.
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119.
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
70
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A presença de sintomas gastrintestinais em pacientes pediátricos com DMT1
ainda é controversa na literatura. A escassez de estudos e a possibilidade, em longo
prazo, da associação destes sintomas com complicações do DMT1 como neuropatia
autonômica em crianças e adolescentes portadores desta doença, motivaram a
elaboração e execução deste projeto de pesquisa.
Sintomas gastrintestinais, especialmente do trato gastrintestinal superior, como
náuseas, vômitos, plenitude pós-prandial, saciedade precoce e distensão abdominal
(sintomas dispépticos gastroparesia símile) e diarreia são possíveis no DMT1 e há
evidências de que são consequentes a alterações sensório-motoras que ocorrem desde o
início da doença. Portanto, não são necessariamente apenas decorrentes de gastroparesia
com neuropatia autonômica, visto que outros mecanismos estão envolvidos, como
acomadação gástrica e anormalidades mioelétricas observadas no primeiro ano após o
diagnóstico.
Ademais, alteração aguda da glicemia e processos inflamatório e autoimune
relacionados ao DMT1 (sobretudo no início do tratamento, quando há dificuldade de se
estabelecer a dose ideal de insulina para controle do diabetes mellitus), podem
contribuir diretamente para os sintomas. A duração prolongada da doença, que é
condição determinante de neuropatia autonômica, não é fator único determinante de
sintomas gastrintestinais. Estudos são necessários para entender melhor os mecanismos
envolvidos com os sintomas gastrintestinais em crianças e adolescentes com DMT1.
A detecção de sintomas gastrintestinais em crianças e adolescentes portadores de
DMT1 merece vigilância especial e atuação conjunta de pediatras, endocrinologistas e
gastroenterologistas, visto que são indicativos de controle inadequado do diabetes
mellitus, o que exige presteza no controle adequado dos distúrbios metabólicos da
doença para minimizar a inflamação, controle dos sintomas gastrintestinais, e desta
forma, propiciar aos portadores de DMT1 perspectivas positivas na qualidade de vida e
minimização das repercussões negativas da doença.
Estudos futuros são sugeridos com grupo controle envolvendo crianças
saudáveis de comunidade escolar, e uma avaliação detalhada do histórico alimentar em
ambos os grupos, objetivando possíveis interferências nos sintomas gastrintestinais.
APÊNDICES
72
Apêndice 1. Formulário de sintomas gastrointestinais em DMT1
FORMULÁRIO Formulário Nº: __________
Nome:_________________________________________________________________ Ambulatório:____________________________________ Prontuário Nº:___________ Sexo: [1] M [2] F Data de nascimento: ___/___/____ Data da entrevista: ___/___/___ Endereço:______________________________________________________________ Bairro:____________________ Cidade: ______________ Estado:___ Fone:________ A. SINTOMAS GASTRINTESTINAIS SUPERIORES 1. Seu filho está se queixando de dor em queimação ou ardor por trás do peito, que sobe
até a garganta? [1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
2. Seu filho está se queixando de sensação de desconforto por trás do peito, que sobe até
a garganta? [1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
3. Você percebe que quando seu filho come a comida volta para a boca a ponto de
colocar para fora, sem ele fazer esforço ou sentir enjôo antes?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? _________________________________
4. Seu filho está se queixando que sente gosto amargo ou azedo, que sobe até a garganta
ou a boca? [1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
5. Seu filho está se queixando de enjôo ou vontade de vomitar?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
73
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
6. Seu filho está se queixando de vômitos, sem ter febre ou diarréia?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
7. Seu filho está se queixando de que, ao comer no café da manhã, no almoço ou no
jantar, o estômago enche logo a ponto de não conseguir terminar de comer ?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
8. Seu filho está se queixando de que, depois de comer no café da manhã, almoço ou
jantar, fica com a sensação de enchimento na barriga por muito tempo?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
9. Seu filho está se queixando de dor na metade de cima da barriga?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ____________________________
Há quanto tempo ele sente isso? _________________________________
10. Seu filho está se queixando de que sente a barriga inchada, cheia de gases?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
B. SINTOMAS GASTRINTESTINAIS INFERIORES 11. Seu filho está fazendo cocô endurecido?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
há quanto tempo está acontecendo isso? ___________________________
12. Seu filho está fazendo cocô em bolinhas pequenas, como cocô de cabrito?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
74
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
há quanto tempo está acontecendo isso? ___________________________
13. Seu filho está fazendo cocô mole ou líquido, sem ter febre, sangue ou catarro no cocô?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo está acontecendo isso? ___________________________
14. Seu filho faz cocô quantas vezes por semana? __________ [9] não sabe informar
Há quanto tempo ele faz cocô ____ vezes por semana? _______________________
15. Seu filho está se queixando que sente dor na hora em que está fazendo cocô?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
16. Seu filho precisa fazer muita força para conseguir fazer cocô?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
17. Seu filho se queixa de que sente dor na metade de baixo da barriga?
[1] SIM [2] NÃO [9] NÃO SABE INFORMAR [ ]
SE SIM: Quantos dias por semana acontece isso? ___________________________
Há quanto tempo ele sente isso? __________________________________
18. Avaliação antropométrica: Peso: ________ Estatura:________ IMC:________ 19. Exames complementares: Resultado da hemoglobina glicada: __________________ 20. Tempo de doença: Mais de 5 anos [ ] Menos de 5 anos [ ] 21. Tratamento: Ins. Intensivo [ ] Ins. Convencional [ ] Hipoglicemiantes [ ]
75
Apêndice 2. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Título: Sintomas Gastrintestinais em pacientes pediátricos com Diabetes Mellitus tipo 1 acompanhados em ambulatório de endocrinologia.
Pesquisadora responsável: Mônica Loureiro Celino Rodrigues
Rua: Rodrigues Alves nº 413 Ap 1512- Prata- Campina Grande- PB CEP- 58400550 Fone- (83)33417249 e (83)93123883 [email protected]
Comitê de Ética em Pesquisa da UFPE
Av. Professor Moraes Rego S/N 1º andar- Cidade Universitária- Recife- PE CEP- 50670901 Fone- (81)21268588
Este termo de consentimento pode conter palavras que você não entenda. Peça ao pesquisador que explique as palavras ou informações não compreendidas completamente.
Introdução
Os sintomas digestivos em pacientes com diabetes mellitus pioram a qualidade
de vida, causam prejuízo na alimentação e no controle da doença, portanto devem ser
tratados adequadamente.
Seu filho está sendo convidado para participar desta pesquisa que foi avaliada e
aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos da Universidade
Federal de Pernambuco. A participação dele é voluntária e caso você não aceite, isso
não irá interferir no acompanhamento de seu filho pelo serviço. Caso deseje que ele
participe, será explicado como acontecerá o desenvolvimento da pesquisa e obtido o seu
consentimento por escrito. A qualquer momento você pode desistir de participar e
retirar seu consentimento. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o
pesquisador ou com esta instituição. No caso de você desistir de participar deverá
comunicar ao pesquisador e/ou profissional que esteja lhe atendendo. É preciso entender
a natureza e os riscos de sua participação para dar o seu consentimento livre e
esclarecido. Este estudo vai avaliar se seu filho tem sintomas gastrintestinais e se o
diabetes dele está controlado ou não.
76
Procedimento da pesquisa – se concordar em fazer parte deste estudo, sua
participação será: responder a um questionário onde terá perguntas sobre sintomas no
estômago, intestino, reto, ânus, como sãos as fezes de seu filho, o que ele sente
(sintomas) quando faz cocô; após a entrevista será colhido 5ml de sangue de seu filho
para a realização da dosagem da hemoglobina glicada, que é um exame que serve para
avaliar como está o diabetes de seu filho.. Este exame será encaminhado ao laboratório.
Riscos, desconfortos e benefícios - quando for tirar sangue será colocada uma
pomada anestésica para evitar dor pela picada da agulha. A coleta de sangue será
realizada por pessoas treinadas para que não haja o aparecimento de hematoma (mancha
roxa) no local da picada o que pode ser evitado pressionando-o após a retirada da
agulha. Se seu filho é alérgico a álcool, informar antes para ser utilizado outro produto
para limpeza do braço. Como o material utilizado na coleta de sangue é descartável e de
uso individual, não há risco de contaminação. Tudo será feito com o máximo de
cuidado para não causar sofrimento desnecessário para seu filho. O exame servirá para o
acompanhamento do diabetes de seu filho, pois ele ajudará ao médico saber se a doença
está sendo bem controlada ou não. O resultado do exame você saberá na próxima
consulta e poderá tirar as dúvidas com o médico(a) que acompanha seu filho.
Custo e reembolso - você não terá nenhum gasto e não será cobrada pela sua
participação. Além disso não receberá nenhum pagamento pala sua participação.
Caráter confidencial dos registros – algumas informações obtidas neste estudo
não poderão ser mantidas em segredo, porém quando o material do seu registro for
utilizado, seja para propósitos de publicação científica ou educativos, sua identidade e a
do seu filho serão preservadas ou seja vocês não serão identificados de forma alguma.
Para obter informações adicionais – poderá entrar em contato com a
pesquisadora responsável e com o Comitê de Ética em Pesquisa da UFPE cujos
endereços e telefones se encontram no início deste documento.
Declaração de consentimento
Li, ou alguém leu para mim, as informações deste documento antes de assinar
esse termo de consentimento. Declaro que tive tempo suficiente para ler e entender as
informações acima. Declaro também que toda linguagem técnica utilizada na descrição
desse estudo de pesquisa foi satisfatoriamente explicada e que recebi resposta para todas
as minhas dúvidas. Confirmo também que recebi uma cópia deste formulário de
77
consentimento. Compreendo que sou livre para me retirar do estudo em qualquer
momento sem perda de benefícios ou qualquer outra penalidade.
Dou o meu consentimento de livre e espontânea vontade e sem reservas para
participar desse estudo.
Assinatura do participante Local e data
NOME EM LETRA DE FORMA
Atesto que expliquei cuidadosamente a natureza e o objetivo deste estudo, os possíveis
riscos e benefícios da participação no mesmo, junto ao participante e/ou seu
representante autorizado. Tenho bastante clareza que o participante e/ou seu
representante recebeu todas as informações necessárias, que foram fornecidas em uma
linguagem adequada e compreensível e que ela compreendeu essa explicação.
Assinatura do pesquisador
Local e data
Assinatura da Testemunha 1
Local e data
NOME EM LETRA DE FORMA
Assinatura da Testemunha 2
Local e data
NOME EM LETRA DE FORMA
ANEXOS
79
Anexo 1. Normas para publicação
ISSN 0021-7557 versão impressa
ISSN 1678-4782 versão online
INSTRUÇÕES AOS AUTORES • Submissão de Arquivos • Escopo e política • Instruções para envio de material para publicação • Instruções para envio de material por e-mail • Diretrizes para a preparação do original
Submissão de Arquivos Os artigos submetidos devem ter sido salvos em um arquivo do tipo documento do Microsoft Word, que contenha todas as seções descritas abaixo (página de rosto, resumo, texto, agradecimentos, referências, tabelas, figuras e legendas das figuras) e que será carregado exclusivamente através do Sistema ScholarOne Manuscripts de Publicação, disponível em http://mc.manuscriptcentral.com/jpediatr. Observação importante: Todo o site de submissão está disponível somente em língua inglesa, porém todas as caixas de texto podem ser preenchidas com texto tanto em inglês como em português. Isso se aplica a todas as caixas de texto, inclusive "Comments to the editor", "Competing interests", "Title" e "Abstract".
Escopo e política
Informações gerais
Atualizado em julho de 2010 O Jornal de Pediatria é a publicação científica da Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP), com circulação regular desde 1934. Atualmente, sua versão impressa atinge quase 20.000 leitores e instituições no Brasil e na América Latina. Todo o conteúdo do Jornal de Pediatria está disponível em português e inglês no site http://www.jped.com.br, que é de livre acesso. O Jornal de Pediatria é indexado pelo Index Medicus/MEDLINE (http://www.pubmed.gov), SciELO (http://www.scielo.org), LILACS (http://www.bireme.br/abd/P/lilacs.htm), EMBASE/Excerpta Medica (http://www.embase.com), Sociedad Iberoamericana de Información Cient ífica (SIIC) Data Bases (http://www.siicsalud.com), Medical Research Index (http://www.purplehealth.com/medical-research-index.htm) e University Microfilms International. O Jornal de Pediatria publica resultados de investigação clínica em pediatria e, excepcionalmente, de investigação científica básica. O Jornal de Pediatria aceita a submissão de artigos em português e inglês. Na versão impressa da revista, os artigos são publicados em inglês. Recomenda-se que os autores utilizem a língua com a qual se sintam mais confortáveis e confiantes de que se comunicarão com mais clareza. Se um determinado artigo foi escrito originalmente em português, não deve ser submetido em inglês, a não ser que se trate de uma tradução com qualidade profissional. No site, todos os artigos são publicados em português e inglês, tanto em HTML quanto em PDF. A grafia adotada é a do inglês americano. Observação importante: A língua oficial de publicação do Jornal de Pediatria é o inglês. Todo o site de submissão é escrito exclusivamente em inglês. Processo de revisão (Peer review)Todo o conteúdo publicado pelo Jornal de Pediatria passa por processo de revisão por especialistas (peer review). Cada artigo submetido para apreciação é encaminhado aos editores, que fazem uma revisão inicial quanto aos padrões mínimos de exigência do Jornal de Pediatria e ao atendimento de todas as normas requeridas para envio dos originais. A seguir, remetem o artigo a dois revisores especialistas na área pertinente, selecionados de um cadastro de revisores. Os revisores são sempre de instituições diferentes da instituição de origem do artigo e são cegos quanto à identidade dos autores e local de origem do trabalho. Após receber ambos os pareceres, o Conselho Editorial os avalia e decide pela aceitação do artigo sem modificações, pela recusa ou pela devolução aos autores com as sugestões de modificações. Conforme a necessidade, um determinado artigo pode retornar várias vezes aos autores para esclarecimentos e, a qualquer momento, pode ter sua recu sa determinada, mas cada versão é sempre analisada pelo Conselho Editorial, que detém o poder da decisão final. Tipos de Artigos PublicadosO Jornal de Pediatria aceita a submissão espontânea de artigos originais, comunicações breves, artigos especiais e cartas ao editor.
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Editoriais e comentários, que geralmente referem-se a artigos selecionados, são encomendados a autoridades em áreas específicas. O Conselho Editorial também analisa propostas de comentários submetidas espontaneamente. Artigos originais incluem estudos controlados e randomizados, estudos de testes diagnósticos e de triagem e outros estudos descritivos e de intervenção, bem como pesquisa básica com animais de laboratório. O texto deve ter no máximo 3.000 palavras, excluindo tabelas e referências; o número de referências não deve exceder 30. O número total de tabelas e figuras não pode ser maior do que quatro. Artigos que relatam ensaios clínicos com intervenção terapêutica (clinical trials) devem ser registrados em um dos Registros de Ensaios Clínicos listados pela Organização Mundial da Saúde e pelo International Committee of Medical Journal Editors. Na ausência de um registro latino-americano, o Jornal de Pediatria sugere que os autores utilizem o registro www.clinicaltrials.gov, dos National Institutes of Health (NIH). O número de identificação deverá ser apresentado ao final do resumo. Comunicações breves são artigos curtos, com um limite de 1.500 palavras, excluindo referências e tabelas, que descrevem observações experimentais que não justificam a publicação como artigo original. Excepcionalmente, serão considerados nessa categoria relatos de casos de pacientes ou situações singulares, doenças raras ou nunca descritas, assim como formas inovadoras de diagnóstico ou tratamento. Dependendo do tópico, o texto pode ser organizado como um artigo original (ver acima) ou seguir o formato de relato de caso, ou seja: iniciar por uma introdução breve que situa o leitor quanto à importância do assunto e apresenta os objetivos da apresentação do(s) caso(s); por um relato resumido do caso; e por comentários que discutem aspectos relevantes e comparam o relato com outros casos descritos na literatura. O número máximo de referências é 15. Não incluir mais de duas figuras ou tabelas. O resumo deve ser estruturado conforme o tipo de artigo (ver Diretrizes para a Preparação do Original). Cartas ao editor devem comentar, discutir ou criticar artigos publicados no Jornal de Pediatria. O tamanho máximo é de 1.000 palavras, incluindo no máximo seis referências bibliográficas. Sempre que possível, uma resposta dos autores será publicada junto com a carta. Artigos de revisão – avaliações críticas e ordenadas da literatura em relação a temas de importância clínica, com ênfase em fatores como causas e prevenção de doenças, seu diagnóstico, tratamento e prognóstico – são em geral escritos, mediante convite, por profissionais de reconhecida experiência. Metanálises se incluem nesta categoria. Autores não convidados podem também submeter ao Conselho Editorial uma proposta de artigo de revisão, com um roteiro. Se aprovado, o autor pode desenvolver o roteiro e submetê-lo para publicação. Artigos de revisão devem limitar-se a 6.000 palavras, excluindo referências e tabelas. As referências bibliográficas deverão ser atuais e em número mínimo de 30.
Artigos especiais são textos não classificáveis nas categorias acima, que o Conselho Editorial julgue de especial relevância. Sua revisão admite critérios próprios, não havendo limite de tamanho ou exigências prévias quanto à bibliografia. Instruções para envio de material para publicação Os manuscritos devem ser enviados por correio eletrônico (e-mail). Caso sejam submetidas figuras ou fotografias cuja resolução não permita uma impressão adequada, a secretaria editorial poderá solicitar o envio dos originais ou cópias com alta qualidade de impressão. Recomenda-se que os autores guardem uma versão do material enviado, que não será devolvido. Instruções para envio de material por e-mail 1. Enviar para: [email protected] 2. Assunto: escrever o título abreviado do artigo 3. Corpo da mensagem: deve conter o título do artigo e o nome do autor responsável pelos contatos pré-
publicação, seguidos de uma declaração em que os autores asseguram que: a) o artigo é original; b) nunca foi publicado e, caso venha a ser aceito pelo Jornal de Pediatria, não será publicado em outra
revista; c) não foi enviado a outra revista e não o será enquanto sua publicação estiver sendo considerada pelo
Jornal de Pediatria;
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d) todos os autores participaram da concepção do trabalho, da análise e interpretação dos dados e de sua redação ou revisão crítica;
e) todos os autores leram e aprovaram a versão final; f) não foram omitidas informações sobre quaisquer ligações ou acordos de financiamento entre os autores
e companhias ou pessoas que possam ter interesse no material abordado no artigo; g) todas as pessoas que fizeram contribuições substanciais para o artigo, mas não preencheram os critérios
de autoria, são citados nos agradecimentos, para o que forneceram autorização por escrito; h) reconhecem que a Sociedade Brasileira de Pediatria passa a ter os direitos autorais, caso o artigo venha
a ser publicado. (Obs.: caso o artigo seja aceito para publicação, será solicitado o envio desta declaração com a assinatura de todos os autores.)
4. Arquivos anexados: anexar dois arquivos separados, contendo respectivamente: (a) página de rosto, resumo em português (ou inglês, se o artigo for submetido em inglês), palavras-chave, texto e referências bibliográficas, (b) tabelas e figuras. Esses arquivos devem permitir a leitura pelos programas do Microsoft Office® (Word, Excel e Access).
Diretrizes para a preparação do original Orientações Gerais
O original – incluindo tabelas, ilustrações e referências bibliográficas – deve estar em conformidade com os "Requisitos Uniformes para Originais Submetidos a Revistas Biomédicas", publicado pelo Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (http://www.icmje.org). Cada seção deve ser iniciada em nova página, na seguinte ordem: página de rosto, resumo em português, resumo em inglês, texto, agradecimentos, referências bibliográficas, tabelas (cada tabela completa, com título e notas de rodapé, em página separada), figuras (cada figura completa, com título e notas de rodapé, em página separada) e legendas das figuras. A seguir, as principais orientações sobre cada seção: Página de RostoA página de rosto deve conter todas as seguintes informações: a) título do artigo, conciso e informativo, evitando termos supérfluos e abreviaturas; evitar também a
indicação do local e da cidade onde o estudo foi realizado.exceto quando isso for essencial para a compreensão das conclusões;(retirar)
b) título abreviado (para constar na capa e topo das páginas), com máximo de 50 caracteres, contando os espaços;
c) nome de cada um dos autores (o primeiro nome e o último sobrenome devem obrigatoriamente ser informados por extenso; todos os demais nomes aparecem como iniciais);
d) titulação mais importante de cada autor; e) endereço eletrônico de cada autor; f) informar se cada um dos autores possui currículo cadastrado na plataforma Lattes do CNPq; g) a contribuição específica de cada autor para o estudo; h) declaração de conflito de interesse (escrever "nada a declarar" ou a revelação clara de quaisquer
interesses econômicos ou de outra natureza que poderiam causar constrangimento se conhecidos depois da publicação do artigo);
i) definição de instituição ou serviço oficial ao qual o trabalho está vinculado para fins de registro no banco de dados do Index Medicus/MEDLINE;
j) nome, endereço, telefone, fax e endereço eletrônico do autor responsável pela correspondência; k) nome, endereço, telefone, fax e endereço eletrônico do autor responsável pelos contatos pré-
publicação; l) fonte financiadora ou fornecedora de equipamento e materiais, quando for o caso; m) contagem total das palavras do texto, excluindo o resumo, agradecimentos, referências bibliográficas,
tabelas e legendas das figuras; n) contagem total das palavras do resumo; o) número de tabelas e figuras. Resumo O resumo deve ter no máximo 250 palavras ou 1.400 caracteres, evitando o uso de abreviaturas. O resumo das comunicações breves deve ter no máximo 150 palavras. Não colocar no resumo palavras que identifiquem a instituição ou cidade onde foi feito o artigo, para facilitar a revisão cega.Todas as
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informações que aparecem no resumo devem aparecer também no artigo. O resumo deve ser estruturado, conforme descrito a seguir: Resumo de Artigo Original Objetivo: informar por que o estudo foi iniciado e quais foram as hipóteses iniciais, se houve alguma. Definir precisamente qual foi o objetivo principal e informar somente os objetivos secundários mais relevantes. Objetivo: informar por que o estudo foi iniciado e quais foram as hipóteses iniciais, se houve alguma. Definir precisamente qual foi o objetivo principal e informar somente os objetivos secundários mais relevantes. Métodos: informar sobre o delineamento do estudo (definir, se pertinente, se o estudo é randomizado, cego, prospectivo, etc.), o contexto ou local (definir, se pertinente, o nível de atendimento, se primário, secundário ou terciário, clínica privada, institucional, etc.), os pacientes ou participantes (definir critérios de seleção, número de casos no início e fim do estudo, etc.), as intervenções (descrever as características essenciais, incluindo métodos e duração) e os critérios de mensuração do desfecho. Resultados: informar os principais dados, intervalos de confiança e significância estatística. Conclusões: apresentar apenas aquelas apoiadas pelos dados do estudo e que contemplem os objetivos, bem como sua aplicação prática, dando ênfase igual a achados positivos e negativos que tenham méritos científicos similares. Resumo de Artigo de RevisãoObjetivo: informar por que a revisão da literatura foi feita, indicando se ela enfatiza algum fator em especial, como causa, prevenção, diagnóstico, tratamento ou prognóstico. Fontes dos dados: descrever as fontes da pesquisa, definindo as bases de dados e os anos pesquisados. Informar sucintamente os critérios de seleção de artigos e os métodos de extração e avaliação da qualidade das informações. Síntese dos dados: informar os principais resultados da pesquisa, sejam quantitativos ou qualitativos. Conclusões: apresentar as conclusões e suas aplicações clínicas, limitando generalizações aos Resumo de Comunicação BrevePara observações experimentais, utilizar o modelo descrito para resumo de artigo original. Para relatos de caso, utilizar o seguinte formato: Objetivo: informar por que o caso merece ser publicado, com ênfase nas questões de raridade, ineditismo ou novas formas de diagnóstico e tratamento. Descrição: apresentar sinteticamente as informações básicas do caso, com ênfase nas mesmas questões de ineditismo e inovação. Comentários: conclusões sobre a importância do relato para a comunidade pediátrica e as perspectivas de aplicação prática das abordagens inovadoras. Abaixo do resumo, fornecer de três a seis palavras-chave ou expressões-chave que auxiliarão a inclusão adequada do resumo nos bancos de dados bibliográficos. Empregar palavras ou expressões integrantes da lista de "Descritores em Ciências da Saúde", elaborada pela BIREME e disponível nas bibliotecas médicas ou na internet (http://decs.bvs.br). Se não houver descritores adequados na referida lista, usar termos novos. Abreviaturas Devem ser evitadas, pois prejudicam a leitura confortável do texto. Quando usadas, devem ser definidas ao serem mencionadas pela primeira vez. Jamais devem aparecer no título e nos resumos. Texto O texto dos artigos originaisdeve conter as seguintes seções, cada uma com seu respectivo subtítulo: a) Introdução: sucinta, citando apenas referências estritamente pertinentes para mostrar a importância do
tema e justificar o trabalho. Ao final da introdução, os objetivos do estudo devem ser claramente descritos.
b) Métodos: descrever a população estudada, a amostra e os critérios de seleção; definir claramente as variáveis e detalhar a análise estatística; incluir referências padronizadas sobre os métodos estatísticos e informação de eventuais programas de computação. Procedimentos, produtos e equipamentos utilizados devem ser descritos com detalhes suficientes para permitir a reprodução do estudo. É obrigatória a inclusão de declaração de que todos os procedimentos tenham sido aprovados pelo comitê de ética em pesquisa da instituição a que se vinculam os autores ou, na falta deste, por um outro comitê de ética em pesquisa indicado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa do Ministério da Saúde .
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c) Resultados: devem ser apresentados de maneira clara, objetiva e em sequência lógica. As informações contidas em tabelas ou figuras não devem ser repetidas no texto. Usar gráficos em vez de tabelas com um número muito grande de dados.
d) Discussão: deve interpretar os resultados e compará-los com os dados já descritos na literatura, enfatizando os aspectos novos e importantes do estudo. Discutir as implicações dos achados e suas limitações, bem como a necessidade de pesquisas adicionais. As conclusões devem ser apresentadas no final da discussão, levando em consideração os objetivos do trabalho. Relacionar as conclusões aos objetivos iniciais do estudo, evitando assertivas não apoiadas pelos achados e dando ênfase igual a achados positivos e negativos que tenham méritos científicos similares. Incluir recomendações, quando pertinentes.
O texto de artigos de revisão não obedece a um esquema rígido de seções. Sugere-se uma introdução breve, em que os autores explicam qual a importância da revisão para a prática pediátrica, à luz da literatura médica. Não é necessário descrever os métodos de seleção e extração dos dados, passando logo para a sua síntese, que, entretanto, deve apresentar todas as informações pertinentes em detalhe. A seção de conclusões deve correlacionar as ideias principais da revisão com as possíveis aplicações clínicas, limitando generalizações aos domínios da revisão. O texto de relatos de caso deve conter as seguintes seções, cada uma com seu respectivo subtítulo: a) Introdução: apresenta de modo sucinto o que se sabe a respeito da doença em questão e quais são as
práticas de abordagem diagnóstica e terapêutica, por meio de uma breve, porém atual, revisão da literatura.
b) Descrição do(s) caso(s): o caso é apresentado com detalhes suficientes para o leitor compreender toda a evolução e seus fatores condicionantes. Quando o artigo tratar do relato de mais de um caso, sugere-se agrupar as informações em uma tabela, por uma questão de clareza e aproveitamento do espaço. Evitar incluir mais de duas figuras.
c) Discussão: apresenta correlações do(s) caso(s) com outros descritos e a importância do relato para a comunidade pediátrica, bem como as perspectivas de aplicação prática das abordagens inovadoras.
AgradecimentosDevem ser breves e objetivos, somente a pessoas ou instituições que contribuíram significativamente para o estudo, mas que não tenham preenchido os critérios de autoria. Integrantes da lista de agradecimento devem dar sua autorização por escrito para a divulgação de seus nomes, uma vez que os leitores podem supor seu endosso às conclusões do estudo. Referencias Bibliográficas As referências bibliográficas devem ser numeradas e ordenadas segundo a ordem de aparecimento no texto, no qual devem ser identificadas pelos algarismos arábicos respectivos sobrescritos. Para listar as referências, não utilize o recurso de notas de fim ou notas de rodapé do Word. As referências devem ser formatadas no estilo Vancouver, também conhecido como o estilo Uniform Requirements, que é baseado em um dos estilos do American National Standards Institute, adaptado pela U.S. National Library of Medicine (NLM) para suas bases de dados. Os autores devem consultar Citing Medicine, The NLM Style Guide for Authors, Editors, and Publishers (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=citmed) para informações sobre os formatos recomendados para uma variedade de tipos de referências. Podem também consultar o site "sample references" (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html), que contém uma lista de exemplos extraídos ou baseados em Citing Medicine, para uso geral facilitado; essas amostras de referências são mantidas pela NLM. Artigos aceitos para publicação, mas ainda não publicados, podem ser citados desde que indicando a revista e que estão "no prelo". Observações não publicadas e comunicações pessoais não podem ser citadas como referências; se for imprescindível a inclusão de informações dessa natureza no artigo, elas devem ser seguidas pela observação "observação não publicada" ou "comunicação pessoal" entre parênteses no corpo do artigo. Os títulos dos periódicos devem ser abreviados conforme recomenda o Index Medicus; uma lista com suas respectivas abreviaturas pode ser obtida através da publicação da NLM "List of Serials Indexed for Online Users", disponível no endereço http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/lsiou.html. Para informações mais detalhadas, consulte os "Requisitos Uniformes para Originais Submetidos a Revistas Biomédicas". Este documento está disponível em http://www.icmje.org/. Tabelas Cada tabela deve ser apresentada em folha separada, numerada na ordem de aparecimento no texto, e conter um título sucinto, porém explicativo. Todas as explicações devem ser apresentadas em notas de
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rodapé e não no título, identificadas pelos seguintes símbolos, nesta sequência: *,†, ‡, §, ||,¶,**,††,‡‡. Não sublinhar ou desenhar linhas dentro das tabelas, não usar espaços para separar colunas. Não usar espaço em qualquer lado do símbolo ±. Figuras (fotografias, desenhos, gráficos)Todas as figuras devem ser numeradas na ordem de aparecimento no texto. Todas as explicações devem ser apresentadas nas legendas, inclusive acerca das abreviaturas utilizadas na tabela. Figuras reproduzidas de outras fontes já publicadas devem indicar esta condição na legenda, assim como devem ser acompanhadas por uma carta de permissão do detentor dos direitos. Fotos não devem permitir a identificação do paciente; tarjas cobrindo os olhos podem não constituir proteção adequada. Caso exista a possibilidade de identificação, é obrigatória a inclusão de documento escrito fornecendo consentimento livre e esclarecido para a publicação. Microfotografias devem apresentar escalas internas e setas que contrastem com o fundo. As ilustrações são aceitas em cores para publicação no site. Contudo, todas as figuras serão vertidas para o preto-e-branco na versão impressa. Caso os autores julguem essencial que uma determinada imagem seja colorida mesmo na versão impressa, solicita-se um contato especial com os editores. Imagens geradas em computador, como gráficos, devem ser anexadas sob a forma de arquivos nos formatos .jpg, .gif ou .tif, com resolução mínima de 300 dpi, para possibilitar uma impressão nítida; na versão eletrônica, a resolução será ajustada para 72 dpi. Gráficos devem ser apresentados somente em duas dimensões, em qualquer circunstância. Desenhos, fotografias ou quaisquer ilustrações que tenham sido digitalizadas por escaneamento podem não apresentar grau de resolução adequado para a versão impressa da revista; assim, é preferível que sejam enviadas em versão impressa original (qualidade profissional, a nanquim ou impressora com resolução gráfica superior a 300 dpi). Nesses casos, no verso de cada figura dev e ser colada uma etiqueta com o seu número, o nome do primeiro autor e uma seta indicando o lado para cima. Legendas das Figuras Devem ser apresentadas em página própria, devidamente identificadas com os respectivos números. Lista de Verificação Como parte do processo de submissão, os autores são solicitados a indicar sua concordância com todos os itens abaixo; a submissão pode ser devolvida aos autores que não aderirem a estas diretrizes. 1. Todos os autores concordam plenamente com a Nota de Copyright. 2. O arquivo de submissão foi salvo como um documento do Microsoft Word. 3. A página de rosto contém todas as informações requeridas, conforme especificado nas diretrizes aos
autores. 4. O resumo e as palavras-chave estão na língua de submissão (inglês ou português), seguindo a página
de rosto. 5. O texto é todo apresentado em espaço duplo, utiliza fonte tamanho 12 e itálico em vez de sublinhado
para indicar ênfase (exceto em endereços da internet). Todas as tabelas, figuras e legendas estão numeradas na ordem em que aparecem no texto e foram colocadas cada uma em página separada, seguindo as referências, no fim do arquivo.
6. O texto segue as exigências de estilo e bibliografia descritas nas normas de publicação. 7. As referências estão apresentadas no chamado estilo de Vancouver e numeradas consecutivamente na
ordem em que aparecem no texto. 8. Informações acerca da aprovação do estudo por um conselho de ética em pesquisa são claramente
apresentadas no texto, na seção de métodos. 9. Todos os endereços da internet apresentados no texto (p.ex., http://www.sbp.com.br) estão ativos e
prontos para serem clicados. 10. Na submissão de um original que vá ser submetido a revisão por pares, os nomes e afiliações dos
autores devem ser removidos do arquivo principal. Nas referências, os nomes dos autores, títulos de artigos e outras informações devem ser substituídos simplesmente por "Autor," de modo a assegurar um processo de revisão cega.
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Anexo 2. Aprovação do Comitê de Ética
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Anexo 3. Comprovante de submissão do artigo
De: Jornal de Pediatria <[email protected]> Data: 4 de outubro de 2011 12:24 Assunto: Re: Reminder: Jornal de Pediatria Para: Maria Eugênia Motta <[email protected]>
Prezadas Dras. Mônica Rodrigues e Maria Eugênia Motta, A carta de submissão não poderá se escaneada. No entanto, como seu artigo está previsto para ser publicado nos primeiros números da revista vol. 88 (2012), esse documento poderá ser enviado até 1° de janeiro de 2012. Se até essa data a paralisação não tiver terminado, avisaremos sobre outros meios para o envio do documento.
Atenciosamente,
Cristine Henderson Severo Assistente Editorial Jornal de Pediatria [email protected] (51) 3328-9270/3328-9520
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Anexo 4. Declaração de autorização para realização da coleta.
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Anexo 5. Declaração de entrega do relatório final ao CEP da UFCG
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Anexo 6. Declaração de entrega do relatório final ao CEP da UFPE
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Anexo 7. Comprovante de publicação do artigo.
