Teorias Do Envelhecimento 2008

Lara M Quirino Araújo, 14/08/2008

Processo que leva a perda generalizada da função resultando em diminuição da reserva fisiológica (com perda da capacidade resposta ao estresse) e aumento do risco de doenças associadas, acarretando em aumento da chance de morrer

(Kirkwood, Blocklehurts)

Processo que transforma adultos saudáveis em frágeis com diminuição das reservas fisiológicas e aumento exponencial da vulnerabilidade às doenças e morte.

(Miller, Hazzard)

Exceptional longevity in men: modifiable factors associated with survival and function to age 90 years. Yates LB, Djoussé L, Kurth T, Buring JE, Gaziano JM. Arch Intern Med. 2008 Feb 11;168(3):284-90

Obesidade: IMC<25Sedentarismo: < 2- 4x/sem

25% - determinação genética 75% - fatores potencialmente

modificáveis Herskind AM, McGue M, Holm NV, Sorensen TI,

Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human longevity: a population-based study of 2872 Danish twin pairs born 1870-1900. Hum Genet. 1996 Mar;97(3):319-23.

Humanos Idosos - Síndromes Progeróides – Células in vitro - células tronco

Camundongo Mamífero: duração de vida curta, genoma seqüenciado

Drosófila Fácil manipulação, longevidade alterável, genoma seqüenciado

C. elegans Longevidade manipulável, facilmente mutável, genoma seqüenciado

S. cerevisae Longevidade facilmente alterada, genoma seqüenciado

Marília AC Smith

1) Teoria Evolutiva:• Envelhecimento é uma diminuição

nas taxas de sobrevivência e de reprodução idade-específicas do organismo (Finch 1990, Rose 1991)

2) Teoria Operacional:• Envelhecimento é uma progressão

que resulta em um aumento da instabilidade do organismo com o tempo (Comfort 1979, Schneider 1987)Marília AC Smith

- Devem ser deletérias: reduzir a funcionalidade- Devem ser progressivas: estabelecer

gradualmente- Devem ser intrínsecas: o ambiente tem forte

influência sobre o aparecimento e velocidade dessas mudanças, apesar de não ser a sua causa

- Devem ser universais: dentro de uma mesma espécie

Processo natural do desenvolvimento? – - mecanismos de desenvolvimento do ovo à idade adulta – altamente regulado pela pressão seletiva- processo da idade adulta à idades acima dos 90 anos – danos acumulados, sem pressão seletiva


Senescência - processo de mudanças degenerativas com o passar do tempo

Longevidade - período no qual se espera que o organismo viva

Envelhecimento Normal- declínio da capacidade ou do no de células necessárias para funcionamento ótimo - experimentos com moscas e dietas sugerem potencial para ser retardado.

Doença - patologia potencialmente reversível

Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & WilkinsRowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company

Sinais diretos e indiretos diferem entre indivíduos da mesma espécie, por motivos genéticos e ambientais

Características e doenças comuns em organismos envelhecidos (ratos, cavalos, cães e humanos): Declínio na reserva cardiovascular Declínio na função neurossensorial Declínio na reposta imunológica

Como estabelecer a linha divisória entre envelhecimento normal e doença?(Kirkwood, Blocklehurts)

Características do indíviduo envelhecido semelhantes entre várias espécies, no entanto, com grande diferença no espaço de tempo necessário para ocorrerem Dentes cairem:

▪ nos roedores: 3 anos▪ Humanos: 60 anos

Mecanismo explicado em termos evolucionários mas ainda não em termos moleculares


Níveis Organizacionais ComponentesMolecular Manutenção e reparo do genoma (DNA)

Fidelidade na Transferência da informação genética

Turnover de macromoléculas

Síntese de proteínas de estresse

Controle de radicais livresCelular(morfo-bioquímico) Manutenção da diferenciação celular

Controle e regulação da manutenção celular

Estabilidade das condições homeostáticas da célula incluindo: manutenção do pH, viscosidade, balanço iônico, controle hídrico

Estabilidade das membranas celularesManutenção das funções celulares

Histológico e de Órgãos Neutralização e remoção de substâncias químicas tóxicas\

Regeneração tecidual

Morte CelularFísiológico Resposta neuronal

Resposta hormonal

Resposta imune

Resposta ao Estresse

Termoregulação

Rattan SI. The nature of gerontogenes and vitagenes: antiaging effects of repeated heat shock on human fibroblasts. Ann. N.Y. Acad. Sci 1998; 854(1):54-60. Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).

Teorias intracelulares e intercelulares: efeitos ocorrem acidentalmente, de forma aleatória

danos moleculares que ocorrem ao acaso provocam a deterioração encontrada no envelhecimento

1. Teorias de Uso e Desgaste

2. Proteínas Alteradas3. Mutações Somáticas4. Erro Catastrófico5. Desdiferenciação6. Dano Oxidativo e

Radicais Livres7. Lipofuccina e o

Acúmulo de Detritos8. Mudanças Pós-

tradução em Proteínas

TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo

Fatores Intrínsecos - determinam longevidade máxima

Fatores Extrínsecos - determinam a sobrevivência no meio ambiente Dieta - tanto o excesso de alimentação como a falta

reduzem o tempo de vida de muitas espécies animais e tem sido estudado a possibilidade da influência na expressão gênica.

A privação alimentar aguda acelera a deterioração da capacidade de sobrevivência

A privação alimentar crônica leva a adaptação biológica para diminuir a demanda de oxigênio (menor taxa metabólica) e retarda a deterioração em animais de laboratório.Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot

Williams & WilkinsRowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company

Fatores Intrínsecos Papel Biológico

Genética retarda a injúria do metabolismo endógeno das toxinas,

regula a taxa de maturação celular e metabolismo,

suprime a tendência à proliferação ilimitada

Metabolismo Basal mantém a capacidade de gerar energia pewlo DNA

mitocondrial e declina pela injúria pelos radicais livres

Sistema Endócrino declínio progressivo das funções reprodutivas e

homeostáticas após 30 anos, menopausa

Sistema Imune perda gradual da reposta imune


Fatores Extrínsecos Papel Biológico

Exercício proteção contra declínio cronológico dos

sistemas orgânicos

Dieta retarda a perda funcional pela dieta

balanceada, dieta não-balanceada levando a

doença cardiovascular

Mutações declínio acelerado da função na expressão

gênica

Radiação destruição do controle gênico das funções

teciduaisGallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & WilkinsRowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company

Proteção Endógena (Origem Celular)

Enzimas degradadoras de radicais

livres e peroxidos

Superóxido dismutase, catalase,

glutation peroxidase

Enzimas facilitadoras da reposição de

componentes celulares danificados

Proteses, peptidases (proteínas),

fosfolipases (membrana), nucleases,

polimerases (DNA)

Proteção Exógena (Origem Dietética)

Rasteradores de radicais livres Vitamina E, A, C BHT (butilato

hidroxitolueno)

redutores da produção de radicais

livres

restrição dietética de 30 a 60% do

consumo ótimo de ingesta calórica

A base celular da produção de energia está na mitocôndria, e resulta na produção de compostos reativos derivados do oxigênio (ânion superóxido O2-, peróxido de hidrogênio H2O2, óxido nítrico NO) que fazem uma oxidação destrutiva de membranas, proteínas e DNA.

A defesa é pelas enzimas superóxido dismutase e catalase (que removem os radicais livres derivados do O2- e H2O2) e outras que convertem o NO em nitrito e íons nitratos.

Existem enzimas responsáveis pela reposição de componentes celulares danificados.

DNA e proteínas tem um metabolismo lento e seu dano acumulam no tempo, eventualmente comprometem o funcionamento celular.

Moscas com a longevidade aumentada tem altos níveis de atividade de superóxido dismutase.

Dietas ricas em vitamina E ou BHT prologa o tempo de vida de ratos e frangos.

Rowe JW, Kahn RL. Successful aging. Gerontolist 1997; 37: 433-440 / Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & Wilkins / Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company

Reações não-enzimática entre açúcares redutores (principalmente a glicose) e o grupo amina das proteínas

O produto resultante, proteínas com ligações cruzadas e estruturas alteradas, são a marca registrada da presença da senescência em diferentes organismos.

“Glicosilação não enzimática” Envelhecimento prematuro em diabéticos não

controlados? O fenômeno está exacerbado neles...

Principalmente no tecido conjuntivo e no sistema vascular

Animais em restrição calórica têm menos níveis de hemoglobina glicada...

Thiago Monaco

Resultado das cascatas de retroalimentação hierárquicas

Eventos sequenciais e coordenados que constituem o desenvolvimento dos organismos

Envolve participação genética e ambiental

Teorias metabólicas 1. Teoria da taxa de

vida2. Teoria do dano

mitocondrial Teorias genéticas Apoptose Fagocitose Teorias

neuroendócrinas Teorias

imunológicasTEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo

ESTRESSE OXIDATIVO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS:

MITOCÔNDRIA E O mtDNA:

O processo patológico básico do envelhecimento e as doenças neuromusculares envolve mutações no genoma mitocondrial que codifica partes importantes do sistema de geração de energia;

A molécula de ATP é gerada exclusivamente pela mitocôndria RESPIRAÇÃO AERÓBICA depende do transporte de elétrons derivados de matabólitos degradados (ciclo de Krebs e ß- oxidação) que serão transferidos ao oxigênio, e através da injeção de prótons para o espaço intermembranas ocorre um gradiente eletroquímico que leva a conversão final de ADP em ATP e O2 em H2O

A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger Moura de Souza

maturação dos órgãos reprodutores é influenciada por efeitos celulares e genéticos.

Fatores celulares ativam a mitose por meio de proto-oncogenes em condições normais e oncogenes em situação de mutação.

Androgênos e estrogênos estimulam o crescimento e funcionamento celular pela modulação de proto-oncogenes.

A mutação mais comum no câncer em humanos é a perda do gene supressor de tumor. A célula mutante é eliminada pela indução a apoptose. A frequência de mutações em oncogenes e genes supressores de tumor aumenta com a idade, devido a exposição a vários mutagenes (dieta, radiação, virus).

Interleucinas 1 e 2 , Fator de Necrose Tumoral e Interferon regulam a proliferação de linfócitos T e B. Excesso de sinal pela Interleucinas 2 estimula célula T e podeacarretar a auto-imunidade. Também há diminuição da resposta pela devido a alterações no processo de sinalização para o receptor apesar de reconhecer antígenos estranhos. Isto eleva os níveis dos autoanticorpos.


1. Flutuação genética (Medawar, 1952) Acúmulo de mutações tardia das mutações

▪ Indivíduos já procriaram e muitos falecem antes por questões ambientais (fome, predadores, infecções)

▪ Não existe pressão seletiva e as mutações acumulam-se2. Pleiotropia antagônica (Williams,1957)

Genes favoráveis no início da vida podem ser deletérios nas fases mais tardias

gene que promove a divisão celular durante a embriogênese e mais tarde torna o indivíduo susceptível a neoplasia

3. Disposable soma (Kirkwood, 1977) – corpo descartável O organismo economiza energia para a reprodução e a

manutenção essencial do corpo os danos vão se acumulando e o reparo é realizado somente na

medida para manutenção Na idade avançada, quando não há motivo para a sobrevivência,

declina a taxa de manutenção e o erros passam a ser aparentes Ou seja, investimento na germinação em detrimento do somaThiago Monaco

1. Restrição calórica2. Moscas e vermes mutantes3. Camundongos mutantes com padrões

hormonais e de crescimento alterados4. Hormônios Insulina-like, abundância de

combustível e envelhecimento


Restrição em 60% da ingestão calórica habitual de um rato ou camundongo aumenta em 40% a média de vida e longevidade máxima McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon the length of life and upon the ultimate body size. J Nutr. 1935;10:63-79.)

Os mecanismos são polêmicos Masoro EJ. Caloric restriction and aging: controversial issues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):14-9.


Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans

Importantes para testar hipóteses gerais Expectativa de homologia com mamíferos

nos genes que regulam a longevidade Mutações pontuais podem afetar a

longevidade C. elegans:

todos os genes que aumentam o tempo de vida produzem resistência à luz UV, ROS e aquecimento – “heat shock genes”

Possuem pelo menos um gene que prolonga a vida: daf16▪ Os genes mutantes que prologam a vida, o fazem

por não reprimir o daf16▪ O daf16 regula uma espécie de hibernação em

períodos de escassez(Kirkwood, Blocklehurts)

C. elegans

Longevidade controlada por uma série de genes que regulam a maturação e desenvolvimento (clock genes) ou por uma séria de genes que suprimem o dano dos cromossomos por toxinas metabólicas por meio de enzimas protetoras como a superóxido dismutase? Estudos em verme (Caenrhabditis), mosca (Drosofila) e fungo

(Saccaharomices) tem mostrado o papel dos genes: age-1, clk-1 e daf. Esses “gerontogernes” agem por atuar no Sistema de Reparo do Cromossomo. Espera-se genes semelhantes nos humanos.

Síndrome de Werner - acelera o envelhecimento humano - é atribuída a uma mutação em gene de enzima da replicação normal do cromossomo.


Camundongos com a mutação Ames dwarf vivem aproximadamente 50% a mais – primeira evidência de aumento da longevidade em mamíferos por gene único.Esquifino AI, Szary A, Brown-Borg HM, Bartke A. Age-related effects of ectopic pituitary transplants on the activation of Ames dwarf mouse lymphocytes in vitro. Proc Soc Exp Biol Med. 1996 Jan;211(1):87-93.



Murakami et al 1996; Kimura et al 1997

C. Elegans CamundongoHumano

DAF-2 INR INR IGF-1

Drosófila

ligante ligante ligante ligante

Desenvolvimento Longevidade

C. elegans: daf16 é controlado pelo receptor codificado pelo gene daf2 (parecido com o receptor do IGF-1 humano), de acordo a disponibilidade de comida Tese: IGF-1 nos mamíferos regula a disponibilidade de energia alternando entre tecidos de rápido crescimento e de resistência ao estresse. (Kirkwood, Blocklehurts)

1. Senescência clonal e biologia dos telômeros

2. Mapeamento genético Muitas evidências de relação de polimorfismos

com doenças Poucas evidências de influência no ritmo do

envelhecimento3. Síndrome de Werner e progérias4. Modelos transgênicos

estudos em cultura de fibroblastos - células tem número máximo de divisões.

Diminuição da capacidade replicativa com a senescência.

Iniciando com máximo de 61 mitoses das células de recém-nascidos, o número cai em 3 divisões a cada década.

Uma extrapolação sugere uma capacidade máxima de reprodução do fibroblasto até 200 anos.

células jovens células senescentes

Potencial replicativo:

50 divisões celulares –

senescência – morte

EVENTO PROGRAMADO

Fibroblastos de pulmão fetal

humano em cultura (Hayflick, 1961)

A existência de um número máximo de mitoses, é devido ao mecanismo molecular que impede o fim do cromossomo (telômero) ser replicado totalmente em cada ciclo mitótico.

Cada divisão sucessiva da célula causa uma diminuição progressiva da sequência dos nucleotídeos repetidos (TTAGGG) no telômero até ser impossível a replicação – Encurtamento dos Telômeros.

Células malignas, esperma e óvulos são ditas imortais devido a presença de uma enzima (telomerase) que corrige o encurtamento do telômero a cada divisão.

As células da linhagem HeLa são também imortais por expressar esse gene.

Outros mecanismos podem imortalizar células, como genes que controlam a proliferação celular, levando a transformação maligna. As células tem mecanismos protetores contra injúrias que levam a essa malignização.


TELÔMERO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS:

TELÔMEROS:

Extremidade final dos cromossomos possuem nucleoproteínas estabilizam, conferem integridade genômica, impedem a degradação e fusão com outros;

A cada divisão celular a região telomérica encurta incapacidade da DNA polimerase completar a replicação na extremidade final do cromossomo;

O tamanho é um bom marcador biológico do envelhecimento;

Encurtamento telomérico sinal de dano no DNA induz a parada na divisão celular.


TELOMERASE:

Função de adicionar nucleotídeos na porção final dos cromossomos;

Ativada durante o desenvolvimento embrionário;

Em adultos está inibida nas células somáticas e ativa nas germinativas;

Em células tumorais- encontra-se ativa “escape” do estágio celular de senescência replicativa tornando-se imortal.

Pode ser ativada por vários compostos químicos, carcinógenos, radiação, vírus desencadeiam o escape da senescência celular.


Síndrome de Werner e progériasREPARO DO DNA, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS: A falha no mecanismo de reparo do DNA é

uma das principais hipóteses para explicar a senescência e o dano cumulativo

Modelos: doenças associadas falha no reparo e envelhecimento precoce. Ex: síndrome de Werner mutações no WRN (enzima helicase) leva a uma instabilidade do DNA durante a replicação, recombinação e reparo no DNA acúmulo de várias mutações somáticas e rápida diminuição do tamanho das telomerases

AR, início na vida adulta, perda de cabelo, cardiopatia, elevado risco de neoplasias.


Mutações acumulam nas células somáticas (notadamente epiteliais)

Poucos mecanismos de defesa no DNA mitocondrial

Deficiências na fosforilação oxidativa? Alterações:

Na dosagem genética: aneuploidias, duplicações ou deleções, amplificações.

no arranjo dos genes: inversões e translocações. na estrutura primária dos genes: que alterem

seqüência dos pares ou sua leitura. Desdiferenciação ou epimutação:

Mudanças inapropriadas na expressão genética▪ Mudanças casuais no estado de metilação das citosinas do

DNA▪ Por espécies reativas do oxigênio? Thiago Monaco

GENE HELICASE DE WERNER (WR)Autossômica recessiva: 8pMutação no gene WRNHelicase na família RecQ (reparo do DNA)Homólogo na levedura: Sgs1Homólogo em E. coli: RecQ

Contribuição ao Estudo do Envelhecimento (S. cerevisiae) Sir2 (Silent Information Regulator) homólogos: Sgs1,Sir2, WRN helicase, SIRT3 Regula a expressão gênica: Controla recombinação pela histona desacetilase Instabilidade do rDNA Envelhecimento

(Sinclair, Guarantee 1997)

Síndromes Progeróides genéticasSusceptibilidade a neoplasiasNeuropatologia cerebral senilHipertensão arterialOsteoporoseAnormalidades cromossômicasDiabetes melitoDoenças autoimunesDoença degenerativa vascularCatarata

•Alzheimer: Payão et al. Gerontology, 1994 e 1998•Trissomia 21: Borsatto et al. Gerontology, 1996•Idosos: Melaragno, Smith, 1990

Padrão Metilação DNA - DA

NOR: AgNORTrissomia 21 e DA

Associação Satélites

Evidências Citogenéticas: genes ribossômicos e padrão metilação

Idosos (Matevi & Salzano, 1975)

Síndrome Progeróide

Herança Defeito genético Expectativa de Vida

Máxima (anos)

Patologias Associadas ao Envelhecimento

Alterações Celulares Alterações Moleculares

Síndrome de Werner

Autossômica Recessiva

Mutação no Gene WRN (família das helicases)

60 Atrofia da pele, perda de cabelo, atrofia muscular, osteoporose, aterosclerose, catarata, diabetes, hiperlipidemia, hipogonadismo e câncer.

Rearranjo cromossômico, capacidade reduzida de replicação celular, desenvolvimento lento,

Aumento da taxa de mutação,rápido encurtamento dos telômeros, replicação e reparo do DNA defeituosos.

Hutchinson-Gilford-Progeria

Autossômica Dominante

- 25 Atrofia da pele, perda da gordura subcutânea, perda da massa óssea, aterosclerose, hipogonadismo

-

Reparo do DNA defeituoso

Síndrome de Down

Esporádica Trissomia do 21 70 Amiloidose, Alzheimer, doença vascular, leucemia, diabetes, catarata, hipogonadismo

Elevada síntese do precursor da proteína amilóide (APP), reparo do DNA defeituoso.

Síndrome de Cockayne


Mutação no gene Cs-B uma ATPase da famíla Swi2. Mutações em genes da famíla das helicases.

40(?) Perda da gordura subcutânea, fotosensibilidade na pele, neurodegeneração, hipogonadismo.

Sensível aos raios UV. Falha na transcrição e no reparo de nucleotídeos excisados.

Ataxia

Telangietacsia


Perda da ATM, uma proteína kinase do PI-3

40-50 Neurodegeneração, imudeficiência, câncer, alterações oculocutâneas, telangiectasias, hipogonadismo.

Interrupções no reparo ciclo celular, rearranjo cromossômico, sensibilidade a radiação ionizante, reduzida capacidade replicativa.

Encurtamento telomérico, defeitos no reparo do DNA.

Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).

Produção de modelos animais com modificações no genoma Expressão em alto níveis séricos de enzimas Expressão de receptores Expressão de taxas alteradas de metilação Envelhecimento acelerado

1. Controle da taxa de síntese protéica1. Em roedores a síntese e degradação protéicas

são mais lentas. As proteínas ficam mais tempo disponíveis para rearranjos e modificações.

2. Biomarcadores de envelhecimento1. preditores de tempo de vida e declínio

funcional3. Biologia comparativa4. “Patologia gerontológica”

1. Sincronismo entre diferentes doenças (adiada por décadas em humanos e poucos anos em outras espécies)

2. Mecanismo que leva a doença a se manifestar na terceira idade

1. Controle da taxa de síntese protéica Muitos estudos ligaram envelhecimento a declínio na

síntese protéica Alguns associaram o fenômeno ao declínio na taxa de

transcrição genética Alguns estudos sugeriram ligação entre envelhecimento

e queda no turnover protéico. Diversas proteínas permaneceriam em uso por mais

tempo, podendoacumular danos casuais a sua estrutura e degenerar em produtos patológicos acumulados nas células

Muitos estudos mostraram proteínas alteradas (pós-tradução) em tecidos de animais idosos

Ainda não se demonstrou se o acúmulo de tais proteínas é funcionalmente prejudicial ! Thiago Monaco

Idosos Sadios Síndromes Progeróides:

Werner, Cockayne,Progéria, Rothmund-Thomson,,Displasia Ectodérmica CST)

Doença de Alzheimer, Síndrome Cromossômica: Trissomia 21

Sistema de Células in vitro sob ação agente oxidante

Modelo Animal: ratos pinealectomizados Doenças Multifatoriais associadas à

idade (Estudo Longitudinal do Envelhecimento - EPIDOSO –

Geriatria/UNIFESP) Maríla AC Smith

• Longevidade – gêmeos e famílias (h=25%)

• Fibroblastos em cultura (Hayflick 1961)

• Síndromes progeróides genéticas (Martin 1978)

• Telômeros

• Genes supressores de tumor: TP53 RB

• Genes de desenvolvimento e longevidade:

age-1,daf-2,Sir-2, IGF1

• Controle epigenético: herdado Maríla AC Smith

Humanos Idosos - Síndromes Progeróides – Células in

vitro - células tronco

Camundongo Mamífero: duração de vida curta, genoma

seqüenciado

Drosófila Fácil manipulação, longevidade alterável,

genoma seqüenciado

C. elegans Longevidade manipulável, facilmente mutável,

genoma seqüenciado

S. cerevisae Longevidade facilmente alterada, genoma

seqüenciado Marília AC Smith

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Teorias Do Envelhecimento 2008