Terapia AlvoO que os cirurgiões

devem saber Yeni Verônica Nerón Oncologia e Pesquisa Clínica Membro do LACOG CEPON-SC

Não tenho conflitos de interesse a declarar para esta palestra

Cancer Pulmonar : Incidência e Mortalidade

• Câncer de pulmão é a primeira causa de morte em homens portadores de neoplasia e a segunda em mulheres, com uma estimativa de mais de 1.6 millões de novos casos e 1.4 millões de mortes/ano no mundo

• Novos casos no Brasil (2014) 27.330, 16.400 homens e 10.930 mulheres

• 40% se apresentam em estádio IV

• 5 anos de SV: 15.7 % (todos os estádios) e 3% no estádio clínico IV

NCI. Non-small-cell lung cancer treatment (PDQ®). ACS. Cancer facts & figures: 2012. CDC. Lung cancer rates by race and ethnicity. Howlader N, et al. SEER cancer statistics review.

Mortes por sítios primários (2012)

Outros tipos Câncer Pulmão

180,000

160,000

140,000

120,000

100,000

80,000

60,000

40,000

20,000

0

Pulmão

Próstata

Pâncreas

Mama

Cólon

Cancer Pulmonar: Histologia

Wahbah M, et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96.

15%

40%15%

30%

Small-cellcarcinoma

Large-cell carcinoma

Squamous cell carcinoma

Adenocarcinoma

Biomarcadores em Câncer

• Biomarcadores tumorais: são alterações genéticas, proteínas endógenas ou metabólitos cujas quantidades ou modificações são indicativas do estado do tumor, características de progressão e resposta a terapias, presentes em tecidos tumorais e fluidos corporais

• Biomarcador preditivo: indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente

• Biomarcador de diagnóstico: revela a presença da doença no organismo

• Biomarcador prognóstico: indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual independente do tratamento

asco.org/edbook-2013

BIOMARCADORES EM CA PULMÃO

• Até o presente não existe um marcador preditivo de resposta que nos ajude a selecionar um paciente para uso de quimioterapia.

• A diferente resposta ao pemetrexed para tumores escamosos e não escamosos parece ser devido à presença de níveis altos da enzima Thymidylate Synthase no tipo escamoso (não validado)

• Na terapia adjuvante o ERCC1 é importante no reparo do DNA, parece ter um valor prognóstico e preditivo, no entanto não foi possível validar os resultados com anticorpos anti ERCC1

• Estudos em andamento estão selecionando pacientes com altos níveis de ERCC1 para receberem QT sem platina.

• KRAS mutado: é controverso o seu uso para selecionar pacientes para QT ou para terapia alvo (EGFR-TKIs), presente em 20% no CPNPC (códons 12 e 13), incomum no tipo escamoso

• É um marcador fraco, de mal prognóstico, ele não pode ser recomendado para excluir pacientes de tratamento

asco.org/edbook-2013

asco.org/edbook-2013

ALVOS MOLECULARES

EGFR

• EGFR mutado: 13% em caucasianos, em asiáticos chega a 40%. 86% das mutaçõs são deleções no éxon 19 e mutações pontuais no éxon 21. É forte marcador preditivo de resposta e prognóstico de longa sobrevida em ptes tratados com EGFR-TKIs, seu teste é mandatório ANTES de iniciar o tratamento 1ª linha em ptes com CPNPC EC IV não escamoso

• No tratamento de MANUTENÇÃO, os estudos têm mostrado uma interação quantitativa e não qualitativa com o EGFR, beneficiando-se da terapia com TKIs tanto os ptes com EGFR mutado como sem mutação

asco.org/edbook-2013

EML4-ALK• Translocação/Fusão EML4-ALK (echinoderm microtubule-

associated proteinlike 4- anaplastic lymphoma Kinase): alvo molecular presente em 4% CPNPC, particularmente elevado em fumantes leves ou não fumantes, SEM mutação no EGFR chegando a estar presente em 34% neste tipo de pacientes. Esse alvo molecular em ptes com bom PS está associado a maior sobrevida. Confere sensibilidade ao crizotinib

• ROS1: é um receptor de tirosina-quinasa da família dos receptores de insulina, fusões no ROS1 se encontram em até 2.6% casos de CPNPC. Também confere sensibilidade ao crizotinib com uma taxa de resposta atingida no estudo PROFILE 1001 de 57%

• Tanto as mutações no EGFR como as translocações em EML4/ALK foram validadas na clínica e incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento do CPNPC.

asco.org/edbook-2013

VEGFR

MET em Oncogenêse

• MET é um receptor tyrosine kinase

• MET gene localizado no cromossoma 7 (7q21–q31)

• Produce o receptor HGF

• Alterações no MET disregulam a ativação da via MET/HGF – Superexpressão proteica– Aumento nas copias do gene (amplificação)– Mutações

• Efeitos biológicos negativos resultam em neoplasia malignas e metástases

Sadiq AA, Salgia R. J Clin Oncol. 2013;31:1089-1096. Sattler M, Salgia R. Update Cancer Ther. 2009;3:109-118. Feng Y, Thiagarajan PS, Ma PC. J Thorac Oncol. 2012;7:459-467.

Aberraçoes no MET em NSCLC

Proteina MET está superexpressa em 25-75% of NSCLC associado a um mal prognóstico

MET oncogene amplificado:

Ocorre em 3% a 7% dos NSCLC não tratados, por tanto, a resistencia primária aos TKIs é pouco frecuente

Frecuentemente ocorre em 21% dos tumores previamente tratados com EGFR TKIs .

Configura um importante mecanismo de resistência adquirida aos EGFR TKIs in 5% to 20% of NSCLC

Niveis sorológicos elevados de HGF tem sido relacionado com uma biologia tumoral mais agressiva e pior prognóstico em NSCLC/SCLC

1. Ichimura E, et al. Jpn J Cancer Res. 1996;87(10):1063-9. 2. Ma PC, et al. Cancer Res. 2005;65(4):1479-88.3. Benedittini E, et al. Am J Pathol. 2010;177(1):415-23.4. Cappuzzo F, et al. Ann Oncol. 2009;20:298-304. 5. Bean J, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:20932–20937. 6. Engelman JA, et al. Science. 2007;316:1039–1043. 7. Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26-75ra26. 8. Ujiie H, et al. Anticancer Res. 2012;32:3251-3258. 9. Hosoda H, et al. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2012;18:1-7. 10. Onitsuka T, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:591-596.

Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013)

Diagnóstico

EGFR Mutação Positivoor ALK Fusion Positivo

Baixo PSBom PS

Erlotinib, Afatinibor Crizotinib

(até progressão)

Molecular Clínico(PS)

Não Escamoso Escamoso Agente único ou

Quimioterapia Combinada

Bevacizumab Elegível

Bevacizumab Inelegível

Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab

Platinum/Pemetrexed (ou outro*)

Platinum Doublet*

*with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel

Histológico

Clínico

Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.

Considerações para Tratamento de primeira linha em NSCLC avançado

Performance status

Idade

Função dos orgãos, estado nutricionalHemoptise

Histologia

Variáveis moleculares

Outros Metástases em SNC

Terapias prévias: adjuvantes ou para doença localmente avançada

Caso 1Pte feminina de 45 anos apresenta tosse persistente

Sem hemoptise

Fumava 10 cigarros/dia

Parou há 18 anos

KPS: 90%

PET/CT

Massa de 4.5-cm em LSE

Múltiplas metástases pulmonares e ósseas

PAAF da lesão em LSE diagnostica CPNPC (NOS)

Poucas células malígnas identificadas que sugerem adenocarcinoma TTF-1+

MRI cerebral: negativa

Teste Molecular: EGFR e ALK

Podem ser testados o tumor primário ou a metástaseA diferença entre a mutação do tumor primário e a da metástase é rara (ptes não tratados previamente)

O resultado do teste molecular para EGFR e ALK deveria estar disponível em até 2 semanas após recebida a amostra

O uso de soluções fixadoras com metais pesados ou soluções ácidas podem comprometer o teste molecular

Ex.: soluções decalcificadoras de ossos

Lindeman NI, et al. J Thorac Oncol. 2013;13:1011-1019.

IPASS: PFS em EGFR mutadoRandomizado fase III trial; Pts não tratados previamente com NSCLC (N = 1217) avançado, Braço 1 (gefitinib) Braço 2 (Carboplatino/Paclitaxel)

PFS: gefitinib superior a carboplatin/paclitaxel

EGFR mutado foi fortemente preditivo para SLP (e resposta tumoral) comparando tratamento 1ª linha com gefitinib vs carboplatin/paclitaxel

Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009;361:947-957.

EGFR Mutado

HR: 0.48 (95% CI: 0.36-0.64; P < .001)

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

Mos Since Randomization

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24

EGFR Não Mutado

HR: 2.85 (95% CI: 2.05-3.98; P < .001)

Pro

bab

ilit

y o

f P

FS

Mos Since Randomization

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 4 8 12 16 20 24

GefitinibPac/carbo

GefitinibPac/carbo

Tratamento 1ª linha com EGFR TKIs vs Quimioterapia em ptes EGFR-Mutados

Study Treatment N Median PFS, Mos Median OS, Mos

MaemondoGefitinib vs carboplatin/

paclitaxel230

10.8 vs 5.4(P < .001)

30.5 vs 23.6(P = .31)

Mitsudomi[2,3]

Gefitinib vscisplatin/docetaxel

1779.2 vs 6.3

(P < .0001)36 vs 39

(HR: 1.19)

OPTIMALErlotinib vscarboplatin/gemcitabine

16513.1 vs 4.6(P < .0001)

HR: 1.065(P = .65)

EURTAC[6]

Erlotinib vsplatinum-based chemotherapy

1749.7 vs 5.2

(P < .0001)19.3 vs 19.5

(P = .87)

LUX-Lung 3Afatanib vs

CDDP/pemetrexed345

11.1 vs 6.9(P = .001)

Not reported

1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 3. Mitsudomi T, et a. ASCO 2012. Abstract 7521. 4. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 5. Zhang C, et al. ASCO 2012. Abstract 7520. 6. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 7. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013. [epub ahead of print].

EURTAC[6]EURTAC[6]

1. Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res. 2008;68:3389-3395. 3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:4275-4283. 4. Kwak EL, et al. ASCO 2009. Abstract 3509. 5. Kwak EL, et al. N Engl J Med. 2010;363:1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.

Fusão EML-4/ALK em NSCLC

Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors

in lung cancer cell lines and xenografts[2,3]

2007 2009

EML4-ALK chromosomal rearrangements reported

in NSCLC[1]

2008 2010

2011

Crizotinib antitumor activity in advanced cancers with

EML4-ALK rearrangement[4]

Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+

patients and a 6-mo PFS of 72%[5]

FDA approves crizotinib for treatment of

ALK+ NSCLC[6]

EML4/ALK TranslocaçõesFenótipo típico

Homem ou mulher não tabagista

Adenocarcinoma

Não responde ou responde pouco aos EGFR TKI; resposta convencional à quimioterapia padrão

Não se sobrepõe ao EGFR mutado

Camidge DR, et al. Lancet Oncol. 2012;13:1011-1019.

Crizotinib in ALK-Positive NSCLC (N = 143)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-100

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e (%

) PDSDPRCR

Caso 1: Importante lembrar

Obter adequado tecido tumoral para exame histológico e molecular em CPNPC deve ser considerado como conduta padrão

O teste para mutações em EGFR e ALK fusion é crítico para tomar decisões terapêuticas

O teste deve ser finalizado em até 2 semanas para assegurar o início do tratamento no tempo correto

A terapia Alvo em primeira linha para ptes com mutação EGFR ou Fusão ALK é padrão de tratamento

PCDS, masculino, 43 anos, não fumante, PS 90%Bx transbrônquica da lesão primária em LIDAdenocarcinoma EGFR mutado em uso de Gefitinib 250mg VO/dia Início do tratamento em 14/Set/2013

Caso 2Mulher, 69 anos, apresenta tosse e dispneia aos esforços

Parou de fumar há 8 anos, ainda trabalha

Rx Tx: mostra massa de 4-cm no LSD

CT confirma a massa e mostra 3 lesões hepáticas e nódulo de 3 cm na adrenal esquerda

MRI cerebral: negativa

PET confirma os achados anteriores e não mostra metástases ósseas

ECOG performance score 1

HMP: DBPOC leve

Caso 2O radiologista define a massa adrenal como a mais acessível para biopsia

São realizadas 3 core biopsias assim como PAAF

A Patologia mostra adenocarcinoma TTF1 moderadamente diferenciado

Teste Molecular:

EGFR and KRAS não mutados

Negativo para translocação EML4-ALK e ROS1

Considerações para tratamento de 1ª linha em ptes com EFGR ou ALK não alterados

Estabelecer corretamente a histologia no diagnóstico

Nonsquamous

Squamous

Mixed

Escolha do melhor regime quimioterápico

Avaliar o rol das terapias alvo específicasAntiangiogênicos

Anti-EGFR

Inibidores do VEGF

Eventos adversosComuns: HAS; cefaleia; dano vascular renal manifestado por proteinúria e microangiopatia trombótica

Raros: Hemorragia pulmonar ; ICC

ManejoMonitorar o paciente em períodos curtos de tempo

Realizar tratamento sintomático dos EA

Reduzir a dose do inibidor VEGFR ou até suspender o tratamento

Nazer B, et al. Circulation. 2011;124:1687-1691. Hayman SR, et al. Curr Oncol Rep. 2012;14:285-294.

Bevacizumab Safety Profile: 5000+ NSCLC Patients Treated in Clinical Trials

Grade ≥ 3 Adverse Events of Special Interest

E4599[1] (15 mg/kg)AVAiL[2] (7.5 mg/kg)AVAiL[2] (15 mg/kg)SAiL[3]

ARIES[4,5]

Pat

ien

ts (

%)

1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234. 3. Crinò L, et al. Lancet Oncol. 2010;11:733-740. 4. Jahanzeb M, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract O-9006. 5. Wozniak AJ, et al. ASCO 2010. Abstract 7618.

4.4

1.9 1.5 0.9

4.0

1.0

6.0

3.03.6

0.93.0

7.0

< 1.0

6.04.0

1.0

9.0

4.0

NR

< 5.0

30

20

10

0Bleeding

(All Types)Pulmonary

Hemorrhage/Hemoptysis

Hypertension Proteinuria

ECOG 4599: Phase III Trial of Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC

Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550.

Stratified by RT vs no RT, stage IIIB or IV vs recurrent, weight loss < 5% vs ≥ 5%, measurable vs nonmeasurable

Treatment-naive patients with confirmed stage IIIB or IV cancer; predominant nonsquamous histology; adequate hematologic,

hepatic, and renal function; no CNS

metastases(N = 878)

PCPaclitaxel 200 mg/m2

Carboplatin AUC = 6 mg/mL/min(once every 3 wks) x 6 cycles

(n = 433*)

PCBPC (once every 3 wks) x 6 cycles +

Bevacizumab 15 mg/kg (once every

3 wks) until disease progression(n = 417*)

*Eligible patients included in analysis.

Bevacizumab in Nonsquamous NSCLC: Key Results

E4599[1]

(N = 878)AVAiL[2,3]

(N = 1043)JO19907[4]

(N = 180)

Outcome PCB PCCGB

(7.5 mg/kg)CGB

(15 mg/kg)Placebo PCB Placebo

ORR, % 35 15 37.8 34.6 21.6 60.7 31.0

P < .001 P < .0001 P = .0002 P = .001

HR for PFS 0.66 (P < .001)

0.75 (P = .0003)

0.85 (P = .046)

0.61(P = .009)

Median PFS, months 6.2 4.5 6.7 6.5 6.1 6.9 5.9

HR for OS 0.79 (P = .003) 0.93 (P = NS)

1.03 (P = NS)

0.99 (P = .95)

Median OS, months 12.3 10.3 13.6 13.4 13.1 22.8 23.4

1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234.3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21:1804-1809. 4. Niho S, et al. Lung Cancer. 2012;362-367.

Advanced-stage, previously

untreated NSCLC patients

(N = 1725)

Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 +Gemcitabine 1250 mg/m2 on Days 1 and 8

Six 3-wk cycles

Cisplatin 75 mg/m2 on Day 1 +Pemetrexed 500 mg/m2 on Day 1

Six 3-wk cycles

Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

Phase III Study: Gemcitabine + Cisplatin vs Pemetrexed + Cisplatin as First-line Therapy

Stratified by:

ECOG performance score (0 vs 1)

Disease stage (IIIB vs IV)

Brain metastases (yes vs no)

Sex (male vs female)

Pathologic diagnosis (histologic vs cytologic)

Treatment center

CP vs CG in Advanced NSCLC: OS by Histology

Survival Time (Mos) in All PatientsWith Squamous Histology

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

SquamousNonsquamous

Survival Time (Mos) in PatientsWith Nonsquamous Histology

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551.

CPCG

CP vs CG

Median Survival11.8 mos10.4 mosAdjusted HR: 0.81

CPCG

CP vs CG

Median Survival9.4 mos10.8 mosAdjusted HR: 1.23

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0300 6 12 18 24

1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1

0300 6 12 18 24

Terapia de manutenção• É a administração contínua em menor intensidade de um dos medicamentos

utilizados em 1ª linha. Geralmente se escolhe o que não é derivado do platino no doublet, até progressão de doença ou toxicidade limitante

• Deve ser discutido com o paciente os prós e contras deste tipo de tratamento

• Estudos que favorecem a manutenção:

• SATURN: N 1949 pacientes após 4 ciclos de QT randomiza erlotinib vs placebo, mostrou maior SLP com erlotinib

• ATLAS: comparou erlotinib +bevacizumab = SLP maior• PARAMOUNT: 4 ciclos de Pemetrexed + CDDP e os que não progrediram rand

para Pem ou placebo, SLP 4.1 vs 2.8 m em favor do pemetrexed.• AVAPERL: fase III, N 376, após Beva + CDDP + Pemetr foram rand para beva

isolado ou bev + Pem, houve aumento SLP, a SG mediana não foi atingida no braço combinado e foi de 15,7 meses no braço do bevacizumab

• BR21 e SATURN (analisaram ptes EGFR_WT) apresentaram aumento de SLP e SG

asco.org/ebook-2013

PointBreak Phase III Study: Pem/Bev vs Bev as Maint. in Nonsquamous

NSCLC

Primary endpoint: OS

Other endpoints: PFS, ORR, safety, QOL, PK

Pemetrexed/Carboplatin/Bevacizumab for 4 cycles

Paclitaxel/Carboplatin/Bevacizumab for 4 cycles

Chemotherapy-naive patients with

stage IIIB/IV nonsquamous

NSCLC(N = 904)

Pemetrexed/Bevacizumab

Bevacizumab

Patients without disease progression

1. Patel JD, et al. IASLC 2013. Abstract LBPL1. 2. ClinicalTrials.gov. NCT00762034.

Survival Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev

Median OS, mos 12.6 13.4

HR (95% CI; P value) 1.00 (0.86-1.16; P = .949)

Survival rate, %

1 yr 52.7 54.1

2 yr 24.4 21.2

Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.

PointBreak: OS From Randomization (ITT)

Censoring rate for Pem + Cb + Bev: 27.8%; Pac + Cb + Bev: 27.2%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Mos From Induction

Su

rviv

al Pro

bab

ility

Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev

Patel J, et al. 2012 Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology. Abstract LBPL1.

PointBreak: PFS From Randomization (ITT)

*PFS without grade 4 toxicity

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Mos From Induction

PFS

(%

)

Pem + Cb + BevPac + Cb + Bev

Pem + Cb + Bev Pac + Cb + Bev

Median PFS, mos 6.0 5.6

HR (95% CI; P value) 0.83 (0.71-0.96; P = .012)

TTPD, mos 7.0 6.0

HR (95% CI; P value) 0.79 (0.67- 0.94; P = .006)

ORR, % 34.1 33.0

Median G4 PFS,* mos 4.3 3.0

HR (95% CI; P value) 0.74 (0.64-0.86; P < .001)

Câncer Pulmão tipo Escamoso

Correspondem a 20-30% do CPNPC

Platino doublets persistem como terapia padrão Regimes com Gemcitabina- ou taxanos são os mais utilizados

O nab-paclitaxel parece oferecer melhor resposta

Antiangiogênicos são muito tóxicos neste tipo de pacientes

Pemetrexed não está aprovado para este tipo histológico

Novas estratégias/estudos clínicos precisam ser criados para este tipo de neoplasia

• 39

Phase III Study: Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC

Primary endpoint: ORR

Patients with stage IIIb/IV NSCLC, ECOG PS 0-1, no previous

chemotherapy(N = 1050)

nab-Paclitaxel 100 mg/m2 on Days 1, 8, 15 +Carboplatin AUC 6 on Day 1

No premedication

Paclitaxel 200 mg/m2 on Day 1 +Carboplatin AUC 6 on Day 1

Premedication: dexamethasone, antihistamines

Stratified by stage (IIIb vs IV), age (< 70 yrs vs > 70 yrs), sex,

histology (squamous vs nonsquamous), geographic region

21-day cycles

Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.

P = .005RRR: 1.31

33%

25%

IndependentRadiologic Review

Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062.

Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in Adv. NSCLC: Response Rate

nab-paclitaxel/carboplatinPaclitaxel/carboplatin

Resp

onse

Rate

(%

)

P < .001RRR: 1.680

P = .808RRR: 1.034

41%

26%24% 25%

0

10

20

30

40

50

Squamous Nonsquamous

n = 229

n = 221

n = 292

n = 310

Interaction P value for histology = .036

Carboplatin/nab-Paclitaxel vs Carboplatin/Paclitaxel in NSCLC: Safety

nab-P/C (n = 514) P/C (n = 524)

Adverse Events, % Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 P Values for Grade 3/4

Hematologic

Neutropenia 33 12 32 26 .009*

Thrombocytopenia 13 4 7 2 < .001†

Anemia 22 5 6 <1 < .001†

Febrile neutropenia <1 <1 1 <1 NS

Nonhematologic

Fatigue 4 <1 6 <1 NS

Sensory neuropathy 3 0 11 <1 < .001*

Anorexia 2 0 <1 0 NS

Nausea 1 0 <1 0 NS

Myalgia <1 0 2 0 .011*

No hypersensitivity reaction occurred in the nab-P/C arm without prophylactic premedication, while 3 occurred in the P/C arm (grade 1, 2, and 3, respectively). *Favors nab-P/C. †Favors P/C.

Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2055-2062

Conclusões: Standard of Care em Pacientes sem mutações que possam guiar

o tratamento NSCLC Não escamoso

Pemetrexed ou taxane- CDDP/carboplatino doublets

Bevacizumab em pacientes selecionados

4 a 6 ciclos

Considerar manutenção após os 4 ciclos, conforme a resposta e PS do paciente

NSCLC tipo escamosoTaxane- ou gemcitabine- CDDP/Carboplatino doublets

4 a 6 ciclos

Considerar manutenção após 4 ciclos, conforme resposta e PS do paciente

Algorítmo de tratamento em 1ª linha para NSCLC avançado (2013)

Diagnóstico

EGFR Mutação Positivoor ALK Fusion Positivo

Baixo PSBom PS

Erlotinib, Afatinibor Crizotinib

(até progressão)

Molecular ClÍnico (PS)

Não Escamoso Escamoso Agente Únicoou

Quimioterapia Combinada

Bevacizumab Elegível

Bevacizumab Inelegível

Platinum/Pemetrexed (ou outro*) ± Bevacizumab

Platinum/Pemetrexed (ou outro*)

Platinum Doublet*

*with docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, or nab-paclitaxel

Histológico

Clínico

Adapted from Gandara DR, et al. Clin Lung Cancer. 2009;10:392-394.

Imunoterapia em Câncer

• A imunoterapia tem se convertido numa importante estratégia terapêutica para os ptes com câncer com vários estudos em fase III mostrando aumento na SG em melanoma, ca de próstata e mais recentemente em CPNPC

• A Imunoterapia utiliza anticorpos monoclonais que bloqueiam moléculas inibitórias de pontos de checagem, levando a um aumento da resposta imune antitumoral

• É necessário desenvolver biomarcadores específicos para guiar o tratamento imunoterápico, estes podem estar em fluidos corporais ou no próprio tecido tumoral, o que aumenta a importância da coleta de material para estudar a resposta imune no local do tumor.

asco.org/ebook 2013

Imunoterapia em câncer

Os mAbs conseguiram sucesso histórico na imunoterapia; os 3 antineoplásicos mais vendidos em 2012 foram mAbs:

Rituximab que se liga ao CD20 foi aprovado pela FDA para o tratamento de LNH e LLC

Trastuzumab (Herceptin) aprovado para o tratamento do câncer de mama HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) – positivo, revolucionando o tratamento.

O bloqueio dos pontos imunes de checagem CTLA-4 antígeno 4 associado a linfócito T citotóxico (anti-CTLA-4) e morte programada-1 (PD-1) e seu ligante o PDL1 (anti PD1/PDL1) está designado para aumentar a ativação e função das células T específicas antitumorais.

Imunoterapia em CPNPC• A expressão do PD-L1 permite que a célula

tumoral escape do sistema imune

• O PD-L1 se liga com o receptor PD-1

• O B7 da célula dendrítica com o CTLA4 do linfócito T, desativando a citotoxicidade mediada pela célula T, isso inibe o sistema imune e permite que o tumor continue crescendo

• Quase todos os tipos de câncer apresentam aumento na expressão de PD-L1

CONCLUSÕES

1. O tratamento do CPNPC deve ser escolhido conforme as características clínicas, histológicas e moleculares da neoplasia

2. Pemetrexed e Bevacizumab estão indicados somente no tipo histológico NÃO escamoso

3. A análise molecular de EGFR e ALK devem ser indicados ANTES do início do tratamento em todos os pacientes com ADENOCARCINOMA estádio IV.

4. O tratamento com EGFR e ALK TKIs deve ser contínuo até progressão sintomática em vários locais.

5. Considerar terapia de manutenção para pacientes tratados com sucesso com doublets de platino em 1ª linha

6. A Imunoterapia pode ser uma opção razoável de tratamento, mas devemos esperar os resultados dos estudos fase III e o manejo dos eventos adversos estar bem estabelecidos.

Obrigada!