Tese4 Doutorado Luiz Carlos Conti Freitas

UNIVERSIDADE DE SO PAULO FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRO PRETO

Dinmica da secreo de paratormnio aps paratireoidectomia total e autotransplante

LUIZ CARLOS CONTI DE FREITAS

Ribeiro Preto 2007

LUIZ CARLOS CONTI DE FREITAS

Dinmica da secreo de paratormnio aps paratireoidectomia total e autotransplante

Tese apresentada Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo, para a obteno do ttulo de Doutor em Cincias Mdicas. rea de Concentrao: Morfofisiologia de Estruturas Faciais.

Orientador: Prof. Dr. Rui Celso Martins Mamede

Ribeiro Preto 2007

AUTORIZO A REPRODUO E DIVULGAO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

FICHA CATALOGRFICA

Freitas, Luiz Carlos Conti de Dinmica da secreo de paratormnio aps paratireoidectomia total e autotransplante. Ribeiro Preto, 2007. 130 p.: il.; 30cm Tese de Doutorado apresentada Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto/USP Programa: Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabea e Pescoo - Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabea e Pescoo. Orientador: Mamede, Rui Celso Martins

1. Insuficincia renal crnica. 2. Paratireoidectomia. 3. Doenas sseas, 4. Osteopatias endcrinas. 5. Ostete fibrosa cstica.

FOLHA DE APROVAO

Luiz Carlos Conti de Freitas

Tese apresentada Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo, para a obteno do ttulo de Doutor em Cincias Mdicas. rea de Concentrao: Morfofisiologia de Estruturas Faciais.

Aprovado em:

Banca Examinadora

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DEDICATRIA

Esta tese dedicada Cristina e aos meus filhos Pedro e Victor.

AGRADECIMENTOS

Aos pacientes e indivduos saudveis, que participaram deste estudo,

pela compreenso e indispensvel colaborao.

Ao Prof. Dr. Rui Celso Martins Mamede, meu orientador, por sua

contribuio marcante na minha formao cientfica, pelo empenho em

viabilizar a realizao deste trabalho e pelo respeito com que dirigiu sua

orientao, permitindo-me caminhar com independncia na realizao

desta tese.

Ao Prof. Dr. Milton Cesar Foss, por ter idealizado e acreditado na

realizao deste trabalho, viabilizando a realizao dos testes dinmicos

e dosagens necessrias nas dependncias da Diviso de Endocrinologia,

sob sua chefia, e pela competncia com que orientou e colaborou na

anlise dos dados e na elaborao desta tese.

Ao Prof. Dr. Jos Abro Cardeal da Costa pela confiana e imensa

colaborao, possibilitando a internao dos pacientes na Enfermaria

de Nefrologia, e pelas sugestes que contriburam para o

aprimoramento desta tese.

Ao Prof. Dr. Fbio Luiz de Menezes Montenegro, ao Prof. Dr. Francisco

Jos Albuquerque de Paula e ao Prof. Dr. Marcio Abraho pela

disponibilidade, anlise crtica e sugestes, que contriburam para o

aprimoramento desta tese.

Ao Prof. Dr. Jesualdo Cherri pela ateno, disponibilidade e importante

contribuio no aprimoramento cirrgico nas paratireoidectomias.

Ao Prof. Dr. Leandro Junior Lucca pela confiana e pela indispensvel

colaborao na seleo e no acompanhamento clnico dos doentes

operados e pela inestimvel colaborao na anlise dos dados.

Ao Sr. Sebastio Lzaro Brando Filho pela inestimvel colaborao na

realizao dos experimentos e dosagens especficas deste estudo.

Aos colegas residentes da Cirurgia de Cabea e Pescoo, Endocrinologia

e Nefrologia pelo trabalho em conjunto, pela disponibilidade e amizade.

Aos funcionrios do Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia

e Cirurgia de Cabea e Pescoo, pela eficiente colaborao e

disponibilidade.

Aos Profissionais do Centro de Mtodos Quantitativos (CEMEQ) da

Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP, pelo empenho e

competncia na anlise estatstica dos dados desta tese.

Fundao de Amparo ao Ensino, Pesquisa e Assistncia (FAEPA), pelo

apoio financeiro.

A todos os colegas e amigos que direta ou indiretamente contriburam

para a elaborao deste trabalho, o meu reconhecimento e gratido.

LISTA DE ABREVIATURAS

Lista de Abreviaturas

1,25(OH)2Vit D 1,25 diidroxivitamina D 1,25(OH)2Vit D3 calcitriol 25(OH) Vit D 25 hidroxivitamina D ALT Alanina transaminase AST Aspartato transaminase CaR Receptor de clcio DMSO Dimetil-sulfxido EDTA cido etilenodiaminotetractico GGT Gamaglutamil transferase HCFMRP-USP Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade de So Paulo HP Hiperparatireoidismo HPP Hiperparatireoidismo primrio HPS Hiperparatireoidismo secundrio HPT Hiperparatireoidismo tercirio ICMA Imunoquimioluminomtrico IFMA Imunofluoromtrico IRC Insuficincia renal crnica IRMA Imunorradiomtrico POR Ps-operatrio recente POT Ps-operatrio tardio PTH Paratormnio RPMI Roswell Park Memorial Institute

LISTA DE FIGURAS

Lista de Figuras

Figura 1: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ...........................................................................................37 Figura 2: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA...............................................................................39 Figura 3: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio ...........................................................................................41 Figura 4: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio ...............................................................................43 Figura 5: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral ............................................................................................................45 Figura 6: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral ..................................................................................................47 Figura 7: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ......................53 Figura 8: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ......................55 Figura 9: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l), durante teste com infuso endovenosa de EDTA para os grupos em estudo .................................................................................................56 Figura 10: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ......................58 Figura 11: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ......................60

Lista de Figuras

Figura 12: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml), durante teste com infuso endovenosa de EDTA para os trs grupos em estudo.. ........................................................................................61 Figura 13: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de clcio.......................63 Figura 14: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l), durante teste com infuso endovenosa de clcio para os grupos em estudo .................................................................................................64 Figura 15: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de clcio.......................66 Figura 16: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) durante teste com infuso endovenosa de clcio para os grupos em estudo .................................................................................................67 Figura 17: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral...................................69 Figura 18: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral...................................71 Figura 19: Comparao entre as curvas padro dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) aps administrao de clcio por via oral para os trs grupos em estudo .............................................................................................................72 Figura 20: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral...................................74 Figura 21: Variao em relao aos valores basais dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral...................................76 Figura 22: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) aps administrao de clcio por via oral para os trs grupos em estudo .................................................................................................77

LISTA DE TABELAS

Lista de Tabelas

Tabela 1: Caractersticas clnicas dos indivduos do grupo controle ....................34 Tabela 2: Dados laboratoriais dos indivduos do grupo controle ..........................35 Tabela 3: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA. .................................36 Tabela 4: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA. .................................38 Tabela 5: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio...................................40 Tabela 6: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio...................................42 Tabela 7: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral...............................................44 Tabela 8: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral...............................................46 Tabela 9: Caractersticas clnicas dos pacientes portadores de insuficincia renal crnica (IRC), com hiperparatireoidismo secundrio ...................................48 Tabela 10 Dados laboratoriais dos indivduos portadores de hiperparatireoidismo secundrio ...........................................................................49 Tabela 11: Dados laboratoriais, no perodo ps-operatrio recente (POR), dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante .............................50 Tabela 12: Dados laboratoriais, no perodo ps-operatrio tardio (POT), dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante .............................51 Tabela 13: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ...........................................................................................52 Tabela 14: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ...........................................................................................54

Lista de Tabelas

Tabela 15: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ...........................................................................................57 Tabela 16: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA ...........................................................................................59 Tabela 17: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de clcio ...........................................................................................62 Tabela 18: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de clcio ...........................................................................................65 Tabela 19: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral ..................................................................................................68 Tabela 20: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral ..................................................................................................70 Tabela 21: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral ..................................................................................................73 Tabela 22: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, aps administrao de clcio por via oral ..................................................................................................75

RESUMO

Resumo

FREITAS, L.C.C. Dinmica da secreo de paratormnio aps paratireoidectomia total e autotransplante 130f. Tese (Doutorado em Cincias Mdicas) Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, Ribeiro Preto, 2007.

O hiperparatireoidismo secundrio uma complicao freqente em

pacientes urmicos. A paratireoidectomia total associada ao autotransplante

parcial tem conquistado a preferncia dentre as possibilidades de teraputica

cirrgica. Entretanto, embora se tenha comprovado a capacidade de secreo

de paratormnio (PTH) pelo tecido paratireideo autotransplantado, no foi

realizada avaliao da dinmica de secreo de PTH em situaes de estmulo

(hipocalcemia) e supresso (hipercalcemia). Os testes dinmicos possibilitam a

deteco de alteraes da secreo do PTH, dificilmente identificadas apenas

pela anlise dos nveis basais. Assim, o estudo teve o objetivo de avaliar a

reserva secretora e a supressibilidade do tecido paratireideo

autotransplantado em msculo braquiorradial atravs de testes dinmicos.

Foram estudados 12 indivduos submetidos paratireoidectomia total

com autotransplante e 14 indivduos saudveis que compuseram o grupo

controle. Os testes foram realizados em dois tempos no perodo ps-operatrio.

O primeiro teste foi realizado 165 (DP=16) dias aps a cirurgia, que

denominamos de ps-operatrio recente (POR) e o segundo aps 345

(DP=38) dias, que denominamos de ps-operatrio tardio (POT). Para anlise

da capacidade de reserva secretora foi utilizado o teste de hipocalcemia

induzida pelo cido etilenodiaminotetractico (EDTA) e para anlise da

supresso da secreo glandular foram empregados os testes de

Resumo

hipercalcemia induzida pela administrao de clcio por via oral, e,

posteriormente, pela infuso endovenosa de gluconato de clcio.

A anlise da correlao linear nos testes dinmicos dos indivduos

saudveis no POR e POT demonstrou que a variao dos nveis sricos de

clcio inico e PTH foram inversamente proporcionais, entretanto, o mesmo

no foi comprovado nos pacientes avaliados atravs dos testes de estmulo e

supresso, em ambos os tempos. A reduo dos nveis sricos de clcio

durante o teste com EDTA foi comparvel quela observada nos indivduos

controle. Da mesma maneira, a elevao dos nveis sricos de clcio inico

durante o teste de supresso com clcio endovenoso foi semelhante

observada nos indivduos controle. No entanto, a variao do clcio no teste

realizado por via oral no foi suficiente para promover a supresso ao tecido

paratireideo. Quanto secreo de PTH, no se observou, no teste de

supresso com clcio endovenoso, queda significativa do PTH mdio, na

anlise do ndice de inclinao da curva, diferentemente ao notado no grupo

controle. Tambm, no foi observada alterao nos nveis sricos de PTH,

durante os testes de estmulo no POR, no entanto, no POT, houve uma

elevao no ndice de inclinao da curva, porm em nveis significativamente

inferiores aos observados nos indivduos controle.

Assim, conclui-se que pacientes submetidos paratireoidectomia total

com autotransplante parcial apresentam anormalidade na funo secretora do

implante durante o primeiro ano aps a cirurgia, pois se observa perda da

correlao negativa entre as variaes de clcio inico e PTH. Alm disso,

Resumo

observou-se incapacidade de supresso glandular no POT e perda da resposta

secretora ao estmulo no POR, com recuperao parcial no POT.

Palavras-chave: Hiperparatireoidismo, Insuficincia renal crnica, Ostete

fibrosa cstica.

ABSTRACT

Abstract

FREITAS, L.C.C. Dynamics of parathyroid hormone secretion after total parathyroidectomy and autotransplantation. 2007. 130f. Thesis Medical School of Ribeiro Preto, University of So Paulo.

The secondary hyperparathyroidism is a frequent complication in uremic

patients. Total parathyroidectomy and partial autotransplantation is preferred

surgical therapeutic possibility. However, even so the secretion capacity of PTH

from autotransplanted parathyroid tissue has been shown, it was not carried

through an evaluation of the dynamic secretion of PTH in situations of

stimulation (hypocalcemia) and suppression (hypercalcemia) tests. The

dynamics tests make possible the detection of changes on PTH secretion, not

identified only from analysis of the basal PTH levels. Thus, this study proposed

to evaluate the secretion capacity of autotransplanted parathyroid tissue in

brachioradialis muscle through dynamics tests.

Twelve patients submitted to total parathyroidectomy with

autotransplantation and fourteen healthy individuals were studied. The tests

were performed twice in the postoperative period. The first evaluation was in the

"recent postoperative" (RP) period, 165 (SD=16) days after the surgery, and the

second in the "late postoperative" (LP) period, 345 (SD=38) days. For analysis

of the secretion capacity it was used the test of EDTA induced hypocalcemia,

and for analysis of the suppression capacity it was performed the intravenous

infusion of calcium tests and the oral calcium administration tests, both inducing

hypercalcemia.

Abstract

The analysis of the linear correlation in the dynamic tests of the healthy

individuals demonstrated that the variation of the ionic calcium levels and the

serum concentration of PTH had been inversely proportional, however the same

was not observed in RP or LP tests performed in patients submitted to surgery.

The reduction of the calcium levels in patients during the test with EDTA had

been closely similar. However, there was not change of calcium during the oral

administration of calcium to promote suppression to the parathyroid tissue. The

rise of ionic calcium levels during the test of suppression with intravenous

calcium in transplanted patients was similar to that observed in healthy

individuals. By inclination index curve analysis it was not observed significant

changes of PTH in the LP period, differently of the healthy individuals group.

Changes in the PTH serum levels were not observed during the stimulation

tests in RP period, however, in the LP period, there was a rise in the inclination

index curve, in significantly inferior levels to the observed in the healthy

individuals group.

Thus, we concluded that patient submitted to total parathyroidectomy

with partial autotransplantation presents an abnormality in the secretion function

of the autotransplanted tissue during the first year after surgery, it was also

observed a loss of the proportionality between ionic calcium and PTH.

Moreover, we observed incapacity of suppression in POT and lost of secretion

after stimulation of the autotransplanted gland in POR, with a partial recovery in

POT.

NDICE 1. INTRODUO....................................................................................................1 2. OBJETIVOS......................................................................................................16 3. CASUSTICA E MTODOS..............................................................................18

3.1. Tcnica Cirrgica...............................................................................................21

3.2. Testes Funcionais..............................................................................................22

3.3. Anlise Estatstica.............................................................................................25 4. RESULTADOS .................................................................................................28

4.1. Grupo Controle ..................................................................................................29

4.2. Grupo de Paciente.............................................................................................30

5. DISCUSSO.....................................................................................................78 6. CONCLUSES.................................................................................................92 7. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.................................................................94 8. ANEXOS 9. ANEXO DE PUBLICAO

1. INTRODUO

Introduo

2

O paratormnio (PTH) o principal hormnio responsvel pela

homeostase do on clcio no organismo. Trata-se de uma protena de 84

aminocidos produzida e secretada pelas clulas principais das glndulas

paratireides. As paratireides possuem trs propriedades vitais para o

controle dos nveis sangneos de clcio: elas sintetizam, processam e

estocam PTH de maneira regulada, secretam rapidamente o PTH estocado e

podem apresentar replicao celular quando estimuladas cronicamente. Essas

caractersticas permitem uma resposta adequada para controle do clcio a

curto, mdio e longo prazo.

A sntese de PTH inicia-se a partir da transcrio do gene localizado no

brao curto do cromossomo 11. Numa primeira fase, sintetizado um precursor

do PTH denominado pr-pro-paratormnio, composto por 115 aminocidos. A

poro pr desta protena precursora contm 25 aminocidos constituindo a

cadeia amino-terminal, responsvel pelo transporte at o retculo

endoplasmtico. A funo da poro pro, constituda por seis aminocidos,

no completamente entendida. Aps a entrada da seqncia pro-PTH no

complexo de Golgi, ocorrem a clivagem e a destruio dessa pequena poro,

enquanto o PTH armazenado em vesculas, podendo ser secretado ou

degradado (BRINGHURST; DEMAY; KRONENBERG, 1998).

O PTH, em sua forma ativa, apresenta-se como molcula intacta.

Entretanto, no sangue perifrico, podem ser encontrados fragmentos, tanto da

regio carboxi-terminal quanto da poro mdia da cadeia de aminocidos. A

Introduo

3

existncia de fragmentos decorrente da metabolizao perifrica e da ao

de proteases presentes no interior dos grnulos de secreo de PTH,

configurando, desse modo, um mecanismo regulador de inativao do PTH

estocado, uma vez que os fragmentos de PTH no parecem exercer atividade

metablica. Estudos in vitro tm confirmado que a taxa de degradao

intracelular de PTH est aumentada em estado hipercalcmico (MACGREGOR

et al, 1979).

Assim, o principal fator de regulao da secreo de PTH a

concentrao de clcio inico no lquido extracelular. Embora se tenha

observado que catecolaminas (FISHER; BLUM; BINSWANGER, 1973),

alumnio (MORRISSEY; STALOPOLSKY, 1986), calcitonina (FISCHER et al,

1971) e histamina (BROWN, 1980) possam interferir na secreo de PTH, a

presena dos receptores especficos (CaR) nas clulas principais confere maior

sensibilidade da glndula aos nveis sangneos de clcio (BROWN, 2000).

Aproximadamente 99% do clcio presente no organismo encontrado

sob a forma de hidroxiapatita, constituindo a estrutura do esqueleto humano.

Apenas 1% est nos fluidos e tecidos moles (BRINGHURST, 1995). A

manuteno do gradiente de concentrao intra e extracelular importante

para o controle de diversos processos bioqumicos, sobretudo aqueles

relacionados excitabilidade neuromuscular (ALBRIGHT et al, 1931). O PTH

age no controle do metabolismo do clcio atuando diretamente sobre ossos e

rins. Nos ossos, o PTH promove a mobilizao de clcio em direo ao sangue

perifrico, enquanto nos rins, ele aumenta a reabsoro nos tbulos renais. De

modo indireto, o PTH incrementa a absoro do clcio ingerido na dieta,

Introduo

4

atravs do estmulo sntese renal de 1,25 diidroxivitamina D [1,25(OH)2Vit D],

responsvel pela otimizao da absoro intestinal de clcio. Assim como o on

clcio, a maior parte do fsforo presente no organismo encontra-se na forma

cristalizada, no entanto, o efeito do PTH sobre o controle do fsforo oposto

quele observado em relao ao clcio. O PTH age inibindo a reabsoro do

fsforo nos tbulos renais.

A elevao patolgica dos nveis sricos de PTH constitui o estado de

hiperparatireoidismo (HP). O HP pode advir de doena intrnseca a uma ou

mais glndulas paratireides, tais como no adenoma ou carcinoma de

paratireide, sendo assim, denominado hiperparatireoidismo primrio (HPP).

Em outras situaes, o PTH pode se elevar em resposta hipocalcemia

persistente, gerada por doena crnica sistmica, configurando o

hiperparatireoidismo secundrio (HPS). Nesse caso, a maior parte dos

pacientes portadora de doena renal crnica. Evolutivamente, esses

pacientes podem apresentar hiperparatireoidismo tercirio (HPT), observado

quando a glndula hiperplsica adquire autonomia quanto secreo de PTH

(MARX, 2000).

Embora o HPS tenha sido reconhecido a partir das observaes de

Pappenheimer e Wilems (1935), os ensaios com melhor sensibilidade para

dosagem sangnea de PTH s surgiram aps o isolamento de sua molcula

(AURBACH, 1959). O primeiro mtodo utilizado foi o radioimunoensaio

(BERSON et al, 1963). Posteriormente, surgiram os ensaios imunomtricos

(WOODHEAD; DAVIES; LISTER, 1977), especialmente os ensaios

imunorradiomtricos (IRMA), imunoquimioluminomtrico (ICMA) e

Introduo

5

imunofluoromtrico (IFMA) (NUSSBAUM et al, 1987; BROWN et al, 1987;

DAVIES et al, 1990; VIEIRA et al, 1994). Devido heterogeneidade da

molcula de PTH, com a presena de fragmentos caboxi-terminais circulantes,

houve, mais recentemente, o desenvolvimento de uma nova gerao de

ensaios imunomtricos, onde um dos anticorpos direcionado aos primeiros

quatro aminocidos amino-terminais, o que confere maior especificidade na

deteco do (1-84) PTH, impedindo a reao cruzada com fraes circulantes,

tais como o (7-84) PTH e evitando, deste modo, que o PTH seja superestimado

(BROSSARD et al, 1996; LEPAGE et al, 1998, GAO et al, 2001; POTTS, 2005;

JOHN et al, 2006; KACZIREK et al, 2006).

O HPS tem sido uma freqente complicao da doena renal crnica. As

alteraes nas glndulas paratireides podem surgir precocemente no

desenvolvimento da doena renal, mesmo antes que os pacientes necessitem

de dilise. Os estados hipocalcmico e hiperfosfatmico so os principais

fatores desencadeadores do HP em pacientes renais crnicos. Contribui para o

desenvolvimento do HPS, a depleo da 1,25(OH)2Vit D decorrente da falha na

converso a partir da 25-hidroxivitamina D [25(OH)Vit D] observada na vigncia

de falncia renal. A 1,25(OH)2Vit D, alm de favorecer a absoro intestinal de

clcio, parece atuar na inibio da proliferao de clulas da glndula

paratireide (SZABO et al, 1989; RODRIGUEZ, et al, 1999). Alm disso, a

diminuio da sensibilidade ou do nmero de receptores para 1,25(OH)2Vit D e

clcio, tambm podem ser responsveis pelo estmulo secreo de PTH e

proliferao celular na glndula (PATEL et al, 1995; GOGUSEV et al, 1997).

Introduo

6

As manifestaes clnicas do HPS so habitualmente relacionadas ao

acometimento sseo (ostete fibrosa cstica). So comuns as queixas de

fraqueza muscular e dor ssea que muitas vezes impedem o paciente de

deambular, alm de fraturas patolgicas decorrentes da perda generalizada de

massa ssea. O surgimento de tumor marrom, principalmente quando acomete

a face, pode afetar a auto-estima levando depresso por seu aspecto

desfigurante (LACATIVA et al, 2003). O tratamento do HPS deve ser

introduzido o mais precocemente possvel. A maioria dos pacientes tratada

adequadamente com medicao e dieta. O controle clnico baseia-se na

diminuio dos fatores que induzem a hiperfuno das glndulas paratireides.

A restrio alimentar de fsforo associada ao uso de quelantes podem

contribuir no controle da hiperfosfatemia. O uso de calcitriol, para suprir sua

deficincia endgena, tem efeito satisfatrio na supresso do PTH,

normalizando os nveis sricos de clcio (NATIONAL KIDNEY FOUNDATION.

K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2003; FADEM; MOE,

2007). Entretanto, alguns pacientes tornam-se resistentes ao tratamento

clnico, necessitando de cirurgia.

A prevalncia do HPS que requer tratamento cirrgico de cerca de

5,5% dos pacientes em dilise. A necessidade de paratireoidectomia aumenta

com o tempo de dilise. Antes de cinco anos, 3,3 por 1000 pacientes/ano

requerem cirurgia, enquanto aps 10 anos de dilise, 30 por 1000

pacientes/ano precisam ser operados (MALBERTI et al, 2001). Esses dados

so relevantes ao se analisar que no Brasil, aproximadamente 70.872

indivduos estejam em programas de dilise (SOCIEDADE BRASILEIRA DE

Introduo

7

NEFROLOGIA - http://www.sbn.org.br/censo/2006, acessado em novembro de

2007; SESSO, 2000). So indicados para paratireoidectomia os pacientes com

HP persistente, refratrio ao tratamento clnico ou sintomtico aps o

transplante renal; persistncia do produto clcio x fsforo > 55 mg2/dl2; dor

ssea refratria ao tratamento clnico; artrite incapacitante; ruptura de tendes;

fratura patolgica; calcificao ectpica; prurido intratvel e tumor marrom

quando urgente a necessidade de regresso da massa (BRINGHURST et al,

1998; DE FRANCISCO et al, 2002; FUKAGAWA; NAKANISHI, 2003; KREMPL;

MEDINA; BOUKNIGHT, 2003; NATIONAL KIDNEY FOUNDATION. K/DOQI

Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2003; TOMINAGA; MATSUOKA;

SATO, 2005). Alguns autores preconizam a cirurgia em casos de elevao do

PTH acima de 10 vezes o limite superior da normalidade para o mtodo de

dosagem, devido ao provvel insucesso do tratamento clnico (ELDER, 2002).

A identificao morfolgica das glndulas paratireides um fato

relativamente recente. Somente h pouco mais de um sculo, as paratireides

foram identificadas em humanos (EKNOYAN, 1995). O tratamento cirrgico

iniciou-se a partir do reconhecimento da associao entre adenoma de

paratireide e a ostete fibrosa cstica. Observou-se, a partir da resseco do

adenoma, importante regresso da doena ssea (CORDEIRO, 1987).

Entretanto, o HPS s passou a ser um problema de resoluo cirrgica a partir

da evoluo dos mtodos de dilise no tratamento de portadores de

insuficincia renal crnica (IRC), na segunda metade do sculo XX

(GOTTSCHALK; FELLNER, 1997).

Introduo

8

Os maiores avanos nos procedimentos cirrgicos envolvendo as

glndulas paratireides ocorreram a partir de 1960, quando Stanbury; Lumb e

Nicholson (1960), com base nos conhecimentos acerca da hiperplasia

reacional das glndulas paratireides em pacientes nefropatas, idealizaram a

paratireoidectomia subtotal para tratamento de HPS. Era postulado que a

reduo cirrgica de tecido paratireideo funcionante poderia reverter a ostete

fibrosa em portadores de doena renal crnica refratrios ao uso de vitamina D.

Por essa tcnica, as paratireides foram identificadas e ressecadas, sendo que

uma delas foi seccionada, deixando no pescoo cerca de 0,2 a 0,3g da

glndula ligada ao seu pedculo vascular. Esse foi o primeiro procedimento

indicado para o tratamento do HPS que apresentou resultados satisfatrios.

Entretanto, as recidivas cervicais associadas elevada morbi-mortalidade da

reoperao no pescoo impeliram alguns autores a preconizar

paratireoidectomia total no tratamento do HPS. Fordham III e Williams (1963)

publicaram o relato de paciente portador de HPS submetido

paratireoidectomia total, apresentando bom controle da calcemia no perodo

ps-operatrio. De maneira semelhante, Felts et al (1965) descreveram um

paciente que apresentou bom controle da calcemia no ps-operatrio,

entretanto, necessitou de reposio prolongada de clcio e vitamina D.

Posteriormente, outros autores consideraram relevantes as complicaes

decorrentes dessa tcnica, como o hipoparatireoidismo de difcil controle e a

doena ssea adinmica (OGG, 1973; FUKAGAWA; KAZAMA; KUROKAWA,

2002; HEAF, 2003).

Introduo

9

Diante desse cenrio, foi introduzida a paratireoidectomia total com

enxerto autlogo heterotpico de tecido paratireideo como uma nova opo

de tratamento cirrgico no HPS. Em tese, diminua-se, assim, o risco de

recidiva cervical ou persistncia do HP, observado mais freqentemente na

paratireoidectomia subtotal (ROTHMUND; WAGNER; SCHARK, 1991), alm

de manter a secreo de PTH, prevenindo-se o hipoparatireoidismo definitivo e

suas complicaes. Segundo a tcnica descrita por Wells et al (1975), os

pacientes portadores de HPS eram submetidos resseco das quatro

glndulas paratireides, sendo uma ou duas, com aspecto macroscpico mais

prximo da normalidade, seccionadas em fragmentos medindo cerca de 1mm3.

Enquanto prosseguia com a sntese da ferida cirrgica cervical, uma inciso

era feita na superfcie ventral do antebrao no-dominante, previamente

preparado com medidas de antissepsia, onde, ento, eram realizados os

implantes. Eram implantados aproximadamente 20 a 25 fragmentos de

paratireide. Cada implante era posicionado em bolsas intramusculares

separadas, que eram, ento, fechadas com fio inabsorvvel. A rea receptora

era o antebrao, por duas razes: o tecido autotransplantado era facilmente

acessvel nessa localizao e uma parte poderia ser removida com anestesia

local em caso de recidiva. Alm disso, as medidas de PTH poderiam ser

comparadas com o membro superior contralateral, com o objetivo de avaliar a

viabilidade do enxerto. Houve, ainda, um importante avano na tcnica de

criopreservao de paratireides. A disponibilidade de tecido paratireideo

criopreservado trouxe a possibilidade de novo implante de tecido funcionante

em casos de perda do autotransplante (ROTHMUND; WAGNER, 1984;

Introduo

10

WAGNER, 1986; WAGNER; SEESKO; ROTHMUND, 1991; MCHENRY;

STENGER; CALANDRO, 1997; COHEN et al, 2005; MONTENEGRO et al,

2007).

Assim, o tratamento cirrgico do HPS consiste nas seguintes opes

teraputicas: a paratireoidectomia subtotal (KATZ; KAPLAN, 1973;

ALBERTSON; POOLE; MYERS, 1985; LEAPMAN et al, 1989; DEMEURE, et

al, 1990; KIM et al, 1994; KOONSMAN, et al, 1994; YU; DEVITA; KOMISAR,

1998); a paratireoidectomia total sem autotransplante (MONTENEGRO et al,

1999; STRACKE et al, 1999, LORENZ et al, 2006) e a paratireoidectomia total

com autotransplante (MOZES et al, 1980; DIAZ-BUXO et al, 1981;

ROTHMUND; WAGNER, 1988; ROTHMUND; WAGNER; SCHARK, 1991;

BAUMANN; WELLS, 1993). Entretanto, tem-se procurado definir a melhor

modalidade teraputica nos pacientes portadores de doena renal

(MONTENEGRO, 2000).

Albertson; Poole e Myers (1985) compararam 22 pacientes submetidos

paratireidectomia subtotal e 10 submetidos paratireoidectomia total com

autotransplante, e observaram que os dois grupos obtiveram sucesso na

capacidade de aliviar os sintomas e reverter a osteodistrofia renal, entretanto

houve um caso de reoperao no grupo de autotransplantados. Os autores

preconizaram a paratireoidectomia subtotal no tratamento do HPS.

Koonsman et al (1994), avaliando pacientes em dilise, compararam um

grupo de 53 pacientes submetidos paratireoidectomia subtotal com um grupo

de 24 pacientes submetidos paratireoidectomia total com autotransplante e

Introduo

11

no foram observadas diferenas com relao aos nveis calcmicos no

perodo ps-operatrio e quanto taxa de recorrncia.

De modo semelhante, Hargrove et al (1999), em anlise comparativa,

mostraram, que pacientes submetidos paratireoidectomia subtotal e total com

autotransplante apresentaram resultados equivalentes com respeito ao nvel de

PTH no perodo ps-operatrio e taxa de recorrncia.

Zacara et al (1999) mostraram remisso dos sintomas, como dor ssea,

prurido e fraqueza muscular, assim como melhora dos padres bioqumicos em

pacientes autotransplantados. Entretanto, Tominaga et al (1992) descreveram

os resultados de 248 pacientes em dilise submetidos paratireoidectomia, e

observaram 21,1% de recorrncia aps paratireoidectomia subtotal, e 7,5%

aps paratireoidectomia total com autotransplante. Em estudo subseqente, foi

analisada a persistncia do HP em 1156 pacientes submetidos

paratireoidectomia total e autotransplante. Com o objetivo de evitar glndulas

supranumerrias no pescoo ou mediastino, foram realizadas timectomia,

explorao da rea paratraqueal, paraesofgica e explorao da bainha

carotdea, bilateralmente. Apesar da estratgia cirrgica mais agressiva, foi

observado HP persistente em 4,2% dos pacientes operados (TOMINAGA et al,

2003).

Assim, embora esse assunto permanea ainda controverso (RICHARDS

et al, 2006), a paratireoidectomia total com autotransplante tem sido indicada,

preferencialmente s demais tcnicas, pois em havendo recorrncia do HP, a

abordagem no antebrao , tecnicamente, mais simples, podendo ser realizada

Introduo

12

com bloqueio anestsico loco-regional, enquanto a abordagem cervical requer

anestesia geral.

A necessidade de preservao das glndulas paratireides durante a

tireoidectomia motivou os primeiros estudos em transplante muscular de

paratireides. Halsted (1909) demonstrou, atravs de observao histolgica, a

viabilidade de enxertos de paratireides em ces, e Russel e Guittes (1959),

estudando esse tipo de enxerto em ratos, mostraram a sua capacidade de

manter um estado normocalcmico. Em humanos, a primeira descrio de

autotransplante de glndula paratireide em tecido muscular foi feita por Lahey

(1926). Posteriormente, Alveryd (1968) relatou o procedimento em pacientes

submetidos tireoidectomia com remoo inadvertida da glndula paratireide,

demonstrando controles satisfatrios dos ons clcio e fsforo.

A primeira anlise da funo de tecido paratireideo implantado em

humanos foi realizada por Wells et al (1975). A secreo de PTH a partir do

tecido autotransplantado foi determinada por meio da ocluso venosa atravs

de torniquetes em ambos os membros superiores acima do cotovelo. As

coletas foram realizadas com 1, 3, 5 e 10 minutos, e mostraram haver maiores

nveis sricos de PTH no membro que recebera o implante. Casanova et al

(1991) relataram que a excluso do enxerto implantado da circulao

sangunea, atravs do posicionamento de torniquete proximal localizao do

enxerto, produz uma reduo concomitante da concentrao plasmtica de

PTH. Outros estudos tm comparado a funo das glndulas

autotransplantadas imediatamente, ou aps terem sido criopreservadas. Tem

Introduo

13

sido relatado melhor controle calcmico nos casos de autotransplante a fresco

(WELLS et al, 1980).

O estudo da dinmica de secreo de PTH tem sido utilizado para

anlise do comportamento das glndulas paratireides em diferentes situaes

clnicas, assim como em situaes patolgicas prprias das glndulas

paratireides. Atravs de testes especficos, pode-se determinar a

supressibilidade e a capacidade de secreo de PTH em condies induzidas

de hipercalcemia e hipocalcemia, respectivamente.

Para a induo da hipocalcemia tm sido utilizadas substncias

quelantes desse on, como EDTA (cido etilenodiaminotetractico) (CASTRO

et al, 1988; MONTENEGRO, 2001; PAULA et al, 2001; LANNA et al, 2002) ou

citrato (RAMIREZ et al, 1993), infundidas por via endovenosa. A utilizao do

EDTA como indutor de hipocalcemia um mtodo empregado h muitos anos

para avaliar a funo das glndulas paratireides (SPENCER et al, 1952;

JONES; WALLES; FOURMAN, 1963; KLOTZ; WILTCHITZ, 1963; KING;

PORTNOY; GOLDSMITH, 1965). Esse agente reduz rapidamente o clcio

inico srico, provocando, em situaes normais, uma resposta com aumento

da secreo de PTH. A hipercalcemia tem sido obtida atravs da administrao

de clcio por via oral ou via endovenosa (MADVIG; YONG; MARCUS, 1984;

LIPS et al, 1991). Os testes dinmicos possibilitam a deteco de alteraes da

secreo do PTH, dificilmente identificadas apenas pela anlise dos nveis

basais.

Castro et al (1988), estudando 10 indivduos normais, encontraram,

durante o teste com EDTA, uma reduo mdia dos nveis sricos de clcio

Introduo

14

total de 1,8(DP=0,4)mg/dl, o que provocou uma resposta secretora na glndula

paratireide com elevao do PTH em 141,2%, variando de 75% a 229%.

Observou-se uma correlao inversamente proporcional entre os valores

mdios de PTH e clcio, durante a infuso.

Fatores como sexo e idade no parecem interferir na dinmica de

secreo de PTH (HADEN et al, 2000). Entretanto, outras situaes clnicas

como o diabetes mellitus e o estado de hipercortisolismo esto relacionados a

alteraes na secreo de PTH (PAULA et al, 2001; LANNA et al, 2002).

No HP, McCarron et al (1982) observaram diferenas entre indivduos

normais e pacientes com HPT, quando se analisou a funo paratireidea

atravs da medida do PTH durante variaes sricas de clcio. Outros autores

tm observado diferentes respostas em pacientes portadores de HPS conforme

o tipo de osteodistrofia renal, ou uso de calcitrol (DELMEZ et al, 1989).

A partir desse estudo dinmico pode-se definir a concentrao de clcio

capaz de reduzir a secreo de PTH metade de sua capacidade de secreo

mxima, o que denominado set-point (BROWN et al, 1982; BROWN, 1983).

Goodman et al (1995), estudando pacientes portadores de HPS leve,

moderado e grave, no observaram variao na medida do set-point, na

comparao entre indivduos normais e nos diferentes graus de severidade do

HPS. Entretanto, a funo paratireidea avaliada atravs desse parmetro tem

demonstrado resultados conflitantes (MESSA et al, 1997; MOYSS et al, 1999;

BAS et al, 2005).

A aplicao de testes dinmicos na avaliao da secreo de PTH pela

glndula paratireide autotransplantada foi feita, inicialmente, por Giuliani et al

Introduo

15

(1981) que observaram em um paciente portador de HPP submetido ao

autotransplante de tecido paratireideo, um aumento da secreo de PTH no

teste de estmulo com EDTA. Entretanto, no teste de supresso no houve

reduo da secreo de PTH durante a infuso de clcio.

Posteriormente, Belgrano et al (1984), submeteram um paciente

portador de HPS aps autotransplante ao teste dinmico tendo observado uma

elevao do PTH no teste com EDTA, mostrando haver uma resposta

secretora na glndula implantada. No teste com infuso de clcio, o paciente

apresentou discreta supressibilidade.

Assim, apesar da relevncia do entendimento da fisiologia das glndulas

paratireides implantadas em portadores de IRC, no foi realizada, at o

momento, uma avaliao comparativa in vivo entre o padro de resposta

secretora de PTH em indivduos normais e pacientes com doena renal crnica

submetidos ao autotransplante heterotpico de glndula paratireide. Maior

esclarecimento acerca do comportamento do tecido glandular implantado pode

contribuir para entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos relacionados

evoluo dos implantes, podendo fornecer subsdio cientfico para outros

estudos voltados preveno, diagnstico e tratamento de recidivas.

2. OBJETIVOS

Objetivos

17

Em pacientes portadores de HPS decorrente de IRC, submetidos

paratireoidectomia total seguida por autotransplante parcial de glndulas

paratireides em msculo braquiorradial, tivemos por objetivos:

a- Avaliar a correlao entre as variaes de PTH e clcio em indivduos

normais e nos pacientes estudados.

b- Comparar os resultados dos testes de estmulo e supresso nos

pacientes e indivduos normais.

b1- Determinar a capacidade de estmulo da secreo do PTH do

tecido glandular autotranplantado, nos perodos ps-operatrios

recente e tardio.

b2- Determinar a capacidade de supresso da secreo do PTH do

tecido glandular autotransplantado, nos perodos ps-operatrios

recente e tardio.

3. CASUSTICA E MTODOS

Casustica e Mtodos 19

Foram estudados doze pacientes com diagnstico de HPS IRC,

acompanhados no Ambulatrio de Osteodistrofia Renal da Diviso de

Nefrologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de Ribeiro

Preto da Universidade de So Paulo (HCFMRP-USP), e encaminhados ao

Servio de Cirurgia de Cabea e Pescoo do HCFMRP-USP para tratamento

cirrgico.

Todos foram submetidos avaliao clnica geral e especfica da regio

de cabea e pescoo, alm da avaliao radiolgica e laboratorial, quando

foram determinadas as medidas sricas de PTH, clcio total e inico, fsforo

inorgnico, magnsio, fosfatase alcalina, alanina transaminase (ALT), aspartato

transaminase (AST) e gamaglutamil transferase (GGT), alm de radiografias

simples de crnio, de arcos costais, de mos e de ossos longos. A cintilografia

de paratireide foi realizada antes da cirurgia para confirmar a presena e

demonstrar a localizao das glndulas paratireides. Os doentes foram

submetidos avaliao pr-operatria para determinao do risco cardaco e

definio dos cuidados intra e ps-operatrios. A ostete fibrosa cstica ou

doena mista foram confirmadas nos doentes atravs de bipsia transilaca

seguida por histomorfometria ssea. Aps a cirurgia, todos os pacientes

estavam em uso de clcio por via oral e\ou endovenosa, alm de calcitriol (1,25

(OH)2 Vit D3), os quais, embora possam interferir na secreo de PTH, no

foram suspensos pelo elevado risco de desencadear hipocalcemia com

manifestaes clnicas graves (ANEXO A). Foram excludos os indivduos com


idade superior a 65 anos e inferior a 18 anos, mulheres grvidas e pacientes

sabidamente portadores de doena ssea de outras etiologias.

Quatorze indivduos voluntrios, selecionados nos ambulatrios do

HCFMRP-USP constituram o grupo controle. Todos eram saudveis e no

apresentavam queixas sugestivas de doena no diagnosticada, ou qualquer

alterao observada durante a anamnese e exame fsico. Nenhum desses

participantes fazia uso de medicao como clcio, vitamina D, ou outras drogas

passveis de interferir no metabolismo do clcio ou na secreo de PTH. Foram

realizadas as medidas sricas de PTH, clcio inico e magnsio.

Para avaliao funcional das glndulas paratireides implantadas foram

empregados, inicialmente, dois testes para o estudo da dinmica de secreo

do PTH. Para anlise da capacidade de resposta ao estmulo, foi utilizado o

teste de hipocalcemia induzida por EDTA e para anlise da supresso da

secreo glandular foi empregado o teste de hipercalcemia induzida pela

administrao de clcio por via oral. Os testes foram realizados em dois

tempos no perodo ps-operatrio. O primeiro teste foi realizado 165 (DP=16)

dias aps a cirurgia, que denominamos de ps-operatrio recente (POR) e o

segundo aps 345 (DP=38) dias, que denominamos de ps-operatrio tardio

(POT). No POT, os pacientes foram, ainda, submetidos a um terceiro teste,

para avaliao da supresso glandular atravs da administrao endovenosa

de gluconato de clcio. Os indivduos do grupo controle realizaram testes de

estmulo da glndula paratireide com EDTA e supresso com clcio

administrado por vias endovenosa e oral. Os testes foram realizados com

intervalo de pelo menos uma semana.


O protocolo de trabalho foi aprovado previamente pela Comisso de

tica em Pesquisa do HCFMRP-USP (Anexo B) e os pacientes e indivduos do

grupo controle foram informados quanto aos procedimentos aos quais seriam

submetidos e assinaram o Termo de Consentimento ps-informado.

3.1. Tcnica Cirrgica

A cirurgia empregada seguiu a tcnica descrita, inicialmente, por Wells

et al. (1975), com modificaes relativas ao implante. Assim, atravs de

cervicotomia transversa, cada um dos doze doentes foi submetido resseco

das glndulas paratireides, confirmadas por anlise histopatolgica. As

glndulas, que se apresentavam com o aspecto menos nodular, eram

selecionadas para implante, sendo, nesse caso, as ltimas a serem

ressecadas. Durante o procedimento, as glndulas eram preservadas em

soluo de Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640. Terminada a

remoo, as glndulas eram fragmentadas em partes de aproximadamente

1mm3 para o autotransplante e criopreservao enquanto era realizado o

fechamento da ferida cirrgica.

Uma inciso longitudinal na superfcie ventral do antebrao contralateral

fstula artrio-venosa, com aproximadamente cinco centmetros de extenso,

era utilizada para acessar o msculo braquiorradial, onde era realizado o

implante glandular. Atravs de uma inciso sobre a fscia muscular, eram

implantados 16 fragmentos de paratireide divididos em quatro leitos

musculares separados. A fscia era suturada com fio do tipo mononylon 4-0


preto, que alm de conter o implante, facilitaria a identificao do mesmo, em

uma possvel reexplorao cirrgica.

Aps o fechamento da pele, outros 20 fragmentos de tecido

paratireideo eram depositados em dois recipientes estreis contendo meio de

criopreservao, composto de RPMI 1640 + Dimetil-sulfxido (DMSO) 10% +

Soro fetal bovino 30%. Os recipientes eram armazenados em freezer a -700C

durante 24 h e posteriormente levados ao nitrognio lquido, onde eram

mantidos indefinidamente. Embora a criopreservao objetive disponibilizar

tecido vivel em caso de perda ou necessidade de resseco do enxerto,

nenhum paciente requereu tecido criopreservado at o trmino deste estudo.

No perodo ps-operatrio, os pacientes foram submetidos

monitorizao clnica e laboratorial, quanto aos nveis de clcio inico srico, e

quando se apresentavam normocalcmicos e assintomticos, recebiam alta

hospitalar, com reposio de clcio e vitamina D por via oral, alm de dieta rica

em clcio e fsforo. Em alguns casos quando a manuteno da calcemia no

era conseguida com os mesmos, utilizava-se a infuso endovenosa de clcio

durante a hemodilise.

3.2. Testes Funcionais

Os testes funcionais iniciavam-se entre 8 e 9 horas da manh, aps

jejum de 12 a 14 horas. O paciente era posicionado em decbito dorsal,

realizada puno venosa com cateter butterfly nmero 21 no membro superior

contralateral ao stio do autotransplante e coletada a primeira amostra para

determinao dos nveis basais de PTH e clcio inico. O cateter venoso era


mantido heparinizado para as coletas subseqentes. O teste era iniciado,

sendo o tipo de teste definido de maneira aleatria.

No teste de estmulo da secreo de PTH, era preparada uma soluo

composta de EDTA dissdico (30mg/kg) (Farmcia - HCFMRP-USP) e

lidocana 2% (2,7mg/kg) (AstraZeneca), diludos em soluo de glicose 5%,

completando um volume de 200ml. A lidocana teve a funo de amenizar a dor

provocada pela infuso de EDTA. Realizava-se nova puno venosa no

membro superior ipsilateral ao autotransplante, onde era iniciada a infuso. A

durao do teste era de duas horas, utilizando-se bomba de infuso contnua

(Harvard Apparatus), e as amostras eram colhidas a cada 10 minutos por um

perodo de duas horas. Em cada amostra eram dosados os nveis sricos de

clcio inico e PTH.

No teste endovenoso de supresso da secreo do PTH, era preparada

uma soluo de gluconato de clcio 10% (2,5mg/Kg) diluda em soluo de

glicose 5%, totalizando um volume total de 100ml. Da mesma maneira,

realizava-se puno venosa do membro superior ipsilateral ao autotransplante

de paratireide, onde era iniciada a infuso, utilizando-se bomba de infuso

contnua (Harvard Apparatus) por um perodo de duas horas. Na primeira hora,

as coletas eram realizadas a cada dez minutos, e aps, na segunda hora,

passava-se a coletar amostras a cada 20 minutos.

No teste oral de supresso da secreo do PTH, aps a coleta das

amostras de sangue para determinao dos nveis basais de clcio inico e de

PTH, os pacientes ingeriam dois comprimidos de Calcium Sandoz F

(lactogliconato de clcio e carbonato de clcio - equivalente a 500mg de clcio


ionizvel) dissolvidos em 100ml de gua. Eram colhidas amostras de sangue a

cada trinta minutos, durante trs horas, para determinao de clcio inico e de

PTH.

Durante os testes, os pacientes foram continuamente monitorizados

quanto s manifestaes clnicas decorrentes de hipo ou hipercalcemia.

Precedendo os testes funcionais no POR e POT, eram colhidas amostras de

sangue para dosagem sricas de PTH, clcio total e inico, fsforo inorgnico,

magnsio, fosfatase alcalina, ALT, AST e GGT. Era realizada, ainda,

cintilografia de paratireides, com o objetivo de se excluir a presena de tecido

paratireideo cervical remanescente.

O PTH, molcula intacta, foi dosado no soro pelo mtodo ICMA

(Diagnostic products Corporation, Los Angeles, CA, USA). As amostras de

sangue foram separadas utilizando-se uma centrfuga refrigerada, e

armazenadas em freezer a -70oC at o momento da quantificao. Todas as

amostras foram dosadas em duplicata e os resultados foram expressos em

pg/ml (normal, 10 a 69 pg/ml). A dose mnima detectvel foi 1pg/ml e o

coeficiente de variao intra-ensaio para pool controle foi de 1,2 a 3,7%, e

inter-ensaio de 8,1%.

O clcio inico foi dosado em um analisador com eletrodo clcio-

especfico (Radiometer, Copenhagen, Denmark), sendo os resultados

expressos em mmol/l (normal, 1,12 a 1,32 mmol/l). As dosagens foram obtidas

imediatamente aps a coleta.

As medidas sricas de clcio total (normal, 8,5 a 10,5 mg/dl), fsforo

inorgnico (normal, 2,5 a 5,6 mg/dl), fosfatase alcalina (normal, 65 a 300 U/l),


ALT (normal, 0 a 34 U/l), AST (normal, 0 a 44 U/l), e GGT (normal, 7 a 50 U/l)

foram realizadas conforme a rotina padronizada no Laboratrio Central do

HCFMRP-USP, atravs da anlise espectrofotomtrica (KONELAB 60I, Thermo

Clinical Labsystems, Finland).

A dosagem de magnsio foi realizada conforme a rotina do Laboratrio

de Pediatria da HCFMRP-USP, atravs da espectofotometria (EAA 55B,

Varian, Australia). Os valores normais variavam de 1,4 a 2,3 mEq\l.

3.3. Anlise Estatstica

Os dados so apresentados em tabelas para cada teste no grupo

controle, POR e POT, demonstrando a variao isolada dos nveis de clcio

inico e de PTH, conforme o tempo de durao do teste. Essa variao ainda

representada em grficos que demonstram as curvas individualizadas dos

pacientes, construda a partir da variao em relao aos seus valores iniciais

ou basais.

Para a anlise dos nveis sricos de clcio inico e PTH aps infuso de

EDTA, clcio endovenoso e clcio por via oral foi utilizado o Modelo Linear de

Efeitos Mistos, onde as respostas de um mesmo indivduo esto agrupadas e a

suposio de independncia entre as observaes num mesmo grupo no

adequada (SCHALL, 1991), pois um mesmo paciente foi avaliado em vrios

perodos de tempo no grupo controle, no POR e no POT. Foram considerados

como efeitos fixos os grupos e as interaes entre grupos e perodos de tempo

e como efeito aleatrio os pacientes e os perodos de tempo. Na aplicao do


Modelo Linear de Efeitos Mistos, foi utilizada a transformao logartmica

neperiana na varivel tempo, visando a adequabilidade da metodologia.

Foi utilizada uma anlise bayesiana, que consiste na obteno de

medidas resumos ou distribuies a posteriori para os parmetros de

interesse (BOX; TIAO, 1973; SPIEGELHALTER et al, 1999). Essas medidas ou

distribuies so obtidas atravs de funo de verossimilhana, onde

combinam-se informaes a priori sobre os parmetros de interesse e

informaes contidas na amostra.

As amostras da distribuio a posteriori conjunta dos parmetros de

interesse foram obtidas atravs dos mtodos de simulao de Monte Carlo em

Cadeias de Markov; foram geradas amostras das distribuies condicionais

utilizando o algoritmo Gibbs Sampling (CASELLA; GEORGE, 1992).

A implementao da metodologia foi realizada atravs do software

Winbugs 14.

O valor basal de cada teste consistiu na mdia dos valores basais

individuais (tempos -30 ou 10 e 0), tanto de PTH, quanto de clcio inico.

Foram avaliadas as variaes dos nveis de clcio em cada tempo,

comparativamente aos basais individuais, e, da mesma maneira, a variao na

secreo de PTH, positiva ou negativamente. Foram realizadas comparaes

estatsticas entre os tempos estudados e em relao ao comportamento

observado no grupo controle (ANEXO C). O nvel de significncia adotado para

anlise dos testes funcionais foi de 5% (p


repetidas (BLAND; ALTMAN, 1995). Esse modelo mede o grau de associao

linear entre duas variveis. Este coeficiente pode variar de 1 a 1, dependendo

da relao encontrada: positivamente correlacionada ou negativamente

correlacionada. Este procedimento foi realizado atravs de um programa

implementado no software R (ANEXO D).

4. RESULTADOS

Resultados 29

4.1. Grupo controle

Os indivduos do grupo controle apresentavam idade variando de 24 a

46 anos [mdia (x) DP = 30,1 6,3] sendo 9 masculinos e 5 do sexo

feminino. O peso variou de 49,3 a 97,5 kg (73,5 14,4 kg) e altura de 152 a

182 cm (168 10,1 cm) (Tabela 1). Todos os indivduos do grupo controle

apresentavam nveis sanguneos basais de clcio inico, magnsio e PTH

dentro da normalidade, com clcio inico variando de 1,11 a 1,28 mmol/l (1,2

0,04 mmol/l); PTH de 11 a 70 pg/ml (27,7 16,8 pg/ml) e magnsio de 1,65 a

2,01 mg/dl (1,79 0,12 mg/dl) (Tabela 2).

Dos quatorze indivduos includos no grupo controle, onze realizaram o

teste de estmulo da secreo de PTH atravs da infuso de EDTA. Foi

observada queda significativa dos nveis de clcio inico. Em condies basais,

o clcio inico plasmtico mdio foi de 1,21 0,06 mmol/l, com queda at 1,03

0,06 mmol/l ao trmino do teste, demonstrando uma variao de 14,9%

(Tabela 3 e Figura 1). Concomitante queda dos nveis sricos de clcio inico

houve um aumento na secreo do PTH. Os nveis basais foram de 27,2 14,9

pg/ml chegando no tempo de 100 com a mdia de 125 61,9 pg/ml,

representando uma elevao de 359% ( = 97,8 pg/ml) (Tabela 4 e Figura 2).

Entre os quatorze indivduos, dez realizaram o teste de supresso da

glndula paratireide, atravs da administrao de clcio. No teste realizado

por via endovenosa, a mdia dos nveis sricos de clcio inico, em condies

basais, foi de 1,20 0,02 mmol/l e ao trmino do teste foi de 1,39 0,04

Resultados 30

mmol/l, com elevao de 15,8% (Tabela 5 e Figura 3). Esta elevao induziu a

uma queda de 91% ( = 24,1 pg/ml) do nvel srico mdio de PTH dos

indivduos, durante o teste (Tabela 6 e Figura 4). No teste realizado por via

oral, a mdia dos nveis sricos de clcio inico em condies basais foi de

1,21 0,03 mmol/l e ao trmino do teste foi de 1,28 0,03 mmol/l, com

elevao de 7% (Tabela 7 e Figura 5). Concomitantemente, houve queda de

70% ( = 21,1 pg/ml) do nvel srico mdio de PTH durante o teste (Tabela 8 e

Figura 6).

As curvas representativas dos nveis sricos de clcio inico e de PTH,

obtidas durante o teste de estmulo com EDTA, assim como, nos testes de

supresso com clcio endovenoso e oral, apresentaram variao significante

em relao aos respectivos valores basais, quando analisados os coeficientes

de inclinao das curvas. Alm disso, demonstrou-se uma correlao negativa

significante quando se analisou as variaes de clcio e de PTH nos trs testes

realizados (p

Resultados 31

2,8 anos. As manifestaes clnicas mais freqentes foram a dor ssea e a

fraqueza muscular (Tabela 9).

Na avaliao pr-operatria, nenhum paciente apresentava

hipercalcemia. A mdia dos nveis sricos de clcio inico foi de 1,10 0,1

mmol/l. Os doentes apresentavam nveis sricos de PTH, fsforo e fosfatase

alcalina elevados. O PTH variou de 1373 a 2500 pg/ml (2050,6 472,9 pg/ml),

o fsforo inorgnico foi de 4 a 6,8 mg/dl (5,8 1,0 mg/dl) e a fosfatase alcalina

variou de 520 a 2114U/l (1418 487,5U/l). Nenhum paciente apresentou

alterao da funo heptica, mostrando nveis de ALT, AST e GGT dentro da

normalidade (Tabela 10).

Na avaliao no POR, observou-se queda nos nveis sricos mdios de

PTH, de fsforo e de fosfatase alcalina. O PTH variou de

Resultados 32

elevao observada no tempo 90 foi de 73% ( = 72 pg/ml) (Tabela 16 e

Figura 11). A anlise das curvas de PTH mostrou diferena significante entre

os tempos estudados, assim como em relao ao grupo controle (Figura 12).

Os mesmos onze pacientes participaram do teste funcional de

supresso da glndula paratireide com clcio endovenoso, realizado no POT.

No incio do teste, a mdia do nvel srico basal de clcio inico foi de 0,98

0,2 mmol/l. Com a infuso de gluconato de clcio 10% houve elevao dos

nveis mdios de clcio at 1,1 0,2 mmol/l, representando um aumento de

13% (Tabela 17 e Figura 13). A anlise do coeficiente de inclinao da curva

dos nveis de clcio inico observados durante o teste no evidenciou diferena

significante em relao ao grupo controle (Figura 14). Paralelamente, a mdia

da concentrao srica de PTH em condies basais no incio do teste foi de

114 pg/ml, chegando ao tempo 100 a 85 pg/ml ( = 32 pg/ml) (Tabela 18 e

Figura 15). Na comparao com a curva obtida no teste realizado no grupo

controle, no se comprovou diferena significante na resposta secretora

durante o teste de supresso com clcio endovenoso (Figura 16). Entretanto,

no se demonstrou queda significante, quando analisado o coeficiente de

inclinao da curva de secreo de PTH.

Onze pacientes foram, ainda, submetidos ao teste de supresso da

glndula paratireide, realizado atravs da administrao de clcio por via oral.

No incio do teste, realizado no POR, a mdia do nvel sangneo basal de

clcio inico foi de 0,96 0,18mmol/l. Com a administrao de dois

comprimidos de Calcium Sandoz F houve manuteno dos nveis mdios de

clcio (0,950,18mmol/l) (Tabela 19 e Figura 17). Da mesma maneira, no teste

Resultados 33

realizado em seis pacientes no POT, a mdia do nvel sangneo basal de

clcio inico foi de 1,01 0,21 mmol/l. Aps a administrao oral de clcio,

houve, tambm, manuteno dos nveis mdios de clcio (1,02 0,18 mmol/l)

(Tabela 20 e Figura 18). A anlise do coeficiente de inclinao das curvas

observadas durante os testes no evidenciou alterao do nvel de clcio

inico, mostrando, desse modo, diferena estatstica em relao ao grupo

controle, no qual foi observada uma elevao significante (Figura 19).

Concomitantemente, a mdia da concentrao de PTH, em condies basais,

no incio do teste realizado no POR, foi de 97 pg/ml, chegando ao trmino com

115 pg/ml ( = 18 pg/ml) (Tabela 21 e Figura 20). No teste realizado no POT, a

mdia da concentrao de PTH em condies basais no incio do teste foi de

84 pg/ml, chegando ao ponto mnimo com 25 pg/ml ( = 49 pg/ml) (Tabela 22 e

Figura 21). A avaliao estatstica da curva de PTH no demonstrou variao

significante, quando observado seu coeficiente de inclinao. Houve diferena

estatstica em relao ao grupo controle somente no teste realizado no POR,

entretanto, com elevao do PTH, contrariamente ao esperado para o teste

(Figura 22).

A anlise da correlao entre as variveis PTH e clcio inico no POR e

POT no demonstrou significncia nos doentes estudados nos trs testes

empregados, podendo ser observada correlao negativa significante apenas

nos indivduos do grupo controle.

Resultados 34

Tabela 1: Caractersticas clnicas dos indivduos do grupo controle.

Sexo Idade (anos) Peso (kg) Altura (cm)

1 M 27 73 182

2 M 27 81 179 3 M 24 75 176 4 M 27 73,2 172 5 M 29 67 167 6 M 25 82,8 181

7 M 29 83 174 8 M 28 75 175 9 M 36 55,4 164

10 F 25 52,9 161

11 F 36 49,3 152 12 F 46 90,5 154 13 F 37 97,5 155 14 F 25 61,7 168

MDIA 9M;5F 30,1 73,5 168,6

DP 6,3 14,4 10,1

Resultados 35

Tabela 2: Dados laboratoriais dos indivduos do grupo controle.

PTH (pg/ml) Clcio inico (mmol/l) Magnsio (mEq/l)

1 18 1,28 1,86 2 29 1,18 1,89 3 19 1,23 1,92 4 22 1,23 1,85

5 15 1,22 1,71 6 70 1,20 1,70 7 11 1,20 1,59 8 27 1,20 1,81 9 55 1,20 1,70

10 14 1,20 1,65 11 23 1,22 1,84 12 33 1,11 1,73 13 37 1,14 2,01

14 15 1,25 1,75

MDIA 27,7 1,20 1,79

DP 16,8 0,04 0,12

Tabela 3: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

Tempo (minutos)

na: no avaliado

-10 0 BASAL 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

1 1,31 1,35 1,33 1,33 1,25 1,2 1,23 1,14 1,16 1,15 1,12 1,1 1,09 1,09 1,08

2 1,16 1,18 1,17 1,15 1,14 1,13 1,13 1,1 1,08 1,07 1,06 1,05 1,05 1,04 1,01 3 1,22 1,23 1,225 1,21 1,19 1,15 1,15 1,11 1,12 1,1 1,11 1,09 1,08 1,06 Na 4 1,23 1,24 1,235 1,22 1,21 1,19 1,18 1,17 1,14 1,15 1,13 1,11 1,11 1,08 1,07 5 1,22 1,22 1,22 1,2 1,17 1,16 1,15 1,14 1,14 1,11 1,1 1,09 1,07 1,07 1,07 6 1,19 1,19 1,19 1,18 1,15 1,12 1,12 1,13 1,12 1,1 1,09 1,08 1,08 1,04 1,04

9 1,2 1,2 1,2 1,19 1,18 1,17 1,13 1,12 1,12 1,13 1,12 1,07 1,07 1,07 1,07 10 1,2 1,21 1,205 1,19 1,15 1,15 1,13 1,11 1,1 1,05 1,06 1,06 1,04 1,01 1,02 11 1,23 1,24 1,235 1,21 1,2 1,19 1,18 1,17 1,16 1,13 1,13 1,03 1,1 1 1,05 12 1,11 1,11 1,11 1,11 1,1 1,07 1,05 1,03 1,01 1 0,91 na na na Na

13 1,14 1,14 1,14 1,11 1,08 1,05 1,02 0,98 0,95 0,95 0,91 0,9 0,88 0,88 0,88

MDIA 1,20 1,21 1,21 1,19 1,17 1,14 1,13 1,11 1,10 1,09 1,07 1,06 1,06 1,03 1,03

DP 0,05 0,06 0,06 0,06 0,05 0,05 0,06 0,06 0,07 0,06 0,08 0,06 0,07 0,06 0,06

Resultados

36

-0,3

-0,25

-0,2

-0,15

-0,1

-0,05

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

1

2

3

4

5

6

9

10

11

12

13

Figura 1: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

T e m p o ( m i n u t o s )

Resultados

37

C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)

Tabela 4: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

Tempo (minutos)

-10 0 BASAL 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

1 16,8 13,5 15,15 33,3 51,7 47,3 65,3 67,8 46 55,8 59,3 58,9 58,5 81 86,2 2 21,8 21,8 21,8 99,4 97,1 97,3 106,6 116 157 153 154 151 154 154 157 3 11,7 15,2 13,45 47,4 62,6 57,9 53,3 68,7 72,3 70,2 68,1 71,1 80,8 81,6 79,3 4 22,7 22,1 22,4 77,5 86,6 120 91,1 80,7 97,3 124 135 136 137 107 117 5 12,4 17,8 15,1 87,5 96,5 102 102 116 110 140 144 148 161 157,5 154 6 55,3 59 57,15 230 211 223 235 181 230 215 201 150 147 156 142 9 53,5 47,6 50,55 107 121 140,5 160 160,5 161 149 163 214 265 225 193

10 15,6 14,3 14,95 47,4 50 61,6 41,8 61 58,9 67,8 63,3 77,9 85,4 92,9 75,4 11 20 23,4 21,7 51,8 69,7 74,8 79,9 74,6 80,9 96,7 95 79,5 92,7 96,4 94 12 28,5 38,8 33,65 100 103 108 113 116 119 122 na na na na Na 13 31,9 34,7 33,3 73,7 81,1 75,6 66,8 76,9 86,6 78 79 73,4 68,9 78,3 69,9

MDIA 26,4 28,0 27,2 86,8 93,7 100,7 101,3 101,7 110,8 115,6 116,2 116,0 125,0 123,0 116,8 DP 15,2 15,1 14,9 53,6 44,8 49,5 55,1 40,1 53,8 47,7 49,6 50,9 61,9 48,3 42,4

na: no avaliado

Resultados

38

Figura 2: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

0

50

100

150

200

250

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

1

2

3

4

5

6

9

10

11

12

13


P

T

H

(

p

g

/

m

l

)

Resultados

39

Tabela 5: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio.

Tempo (minutos)

-10 0 Basal 10 20 30 40 50 60 80 100 120

1 1,16 1,17 1,165 1,2 1,22 1,24 1,27 1,29 1,31 1,34 1,36 1,38 5 1,21 1,22 1,215 1,24 1,26 1,28 1,3 1,31 1,32 1,33 1,34 1,34 6 1,2 1,2 1,2 1,23 1,26 1,26 1,27 1,29 1,29 1,3 1,32 1,32 7 1,2 1,2 1,2 1,22 1,24 1,24 1,26 1,31 1,3 1,35 1,38 1,39 8 1,2 1,2 1,2 1,21 1,28 1,29 1,31 1,31 1,36 1,35 1,36 1,39

10 1,22 1,22 1,22 1,21 1,21 1,25 1,25 1,28 1,3 1,33 1,34 1,36 11 1,22 1,22 1,22 1,27 1,29 1,34 1,34 1,34 1,36 1,38 1,4 1,4 12 1,14 1,13 1,135 1,16 1,18 1,2 1,22 1,24 1,27 1,34 1,35 1,4 13 1,16 1,16 1,16 1,16 1,21 1,21 1,24 1,26 1,29 1,37 1,44 1,45 14 1,25 1,25 1,25 1,26 1,28 1,33 1,34 1,34 1,37 1,39 1,41 1,43

MDIA 1,20 1,20 1,20 1,22 1,24 1,26 1,28 1,30 1,32 1,35 1,37 1,39 DP 0,03 0,03 0,03 0,04 0,04 0,05 0,04 0,03 0,03 0,03 0,04 0,04

Resultados

40

-0,05

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35 1

5

6

7

8

10

11

12

13

14

10 20 30 40 50 60 80 100 120

Figura 3: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio.

Resultados

41


C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)

Tabela 6: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio.

Tempo (minutos)

-10 0 Basal 10 20 30 40 50 60 80 100 120

1 25,5 26,6 26,05 25 7,9 5,5 5,2 2,5 2,9 2,3 1,4 1,3 5 24,4 24,6 24,5 13 7,8 4,7 5,4 3,9 3,4 4,8 6,5 6,5

6 59,1 61,2 60,15 47,4 27,8 19,9 15,4 13,4 12,5 10,7 6,6 13,5 7 10,7 10,8 10,75 7 3,3 0 0 0 0 0 0 0 8 23,2 19,6 21,4 0 0 0 0 0 0 1,8 1,1 0

10 18,9 18,5 18,7 21 23,5 14,8 6,1 3,8 3,3 2,5 3 2,4 11 29 23,3 26,15 3,6 3,5 1,9 1,6 2,3 1,6 1,1 0 0

12 33,1 34 33,55 12 4,6 3 2,4 1,7 1,7 0 1,4 0 13 29,1 25,4 27,25 2 0 0 0 0 0 0 0 0 14 15,4 10,4 12,9 8,7 3 1,4 0 0 0 0 0 0

MDIA 26,8 25,4 26,1 14,0 8,1 5,1 3,6 2,8 2,5 2,3 2,0 2,4

DP 13,2 14,5 13,8 14,2 9,7 6,8 4,8 4,0 3,8 3,3 2,6 4,4

Resultados

42

Figura 4: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, durante teste com infuso endovenosa de clcio.

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

101

5

6

7

8

10

11

12

13

14

10 20 30 40 50 60 80 100 120

Resultados

43

P

T

H

(

p

g

/

m

l

)


Tabela 7: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral.

Tempo (minutos)

-30 0 Basal 30 60 90 120 150 180

1 1,22 1,21 1,215 1,21 1,25 1,29 1,31 1,3 1,3 5 1,24 1,24 1,24 1,24 1,28 1,33 1,32 1,35 1,33

6 1,21 1,21 1,21 1,21 1,23 1,26 1,28 1,29 1,29 7 1,2 1,2 1,2 1,2 1,27 1,28 1,28 1,29 1,3 8 1,22 1,22 1,22 1,22 1,24 1,26 1,25 1,26 1,26

10 1,22 1,22 1,22 1,23 1,26 1,27 1,26 1,26 1,25 11 1,22 1,21 1,215 1,23 1,24 1,27 1,27 1,28 1,26

12 1,12 1,13 1,125 1,17 1,23 1,24 1,24 1,24 1,23 13 1,18 1,18 1,18 1,21 1,24 1,25 1,26 1,27 1,27 14 1,25 1,25 1,25 1,25 1,27 1,28 1,28 1,28 1,28

MDIA 1,21 1,21 1,21 1,22 1,25 1,27 1,28 1,28 1,28

DP 0,04 0,03 0,03 0,02 0,02 0,02 0,03 0,03 0,03

Resultados

44

Figura 5: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral.

-0,05

0

0,05

0,1

0,15

30 60 90 120 150 180

1

5

6

7

8

10

11

12

13

14

C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)


Resultados

45

Tabela 8: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral.

Tempo (minutos)

-30 0 Basal 30 60 90 120 150 180

1 35,4 35,4 35,4 19,7 4,1 10,1 9,3 9,9 9 5 18,5 18,5 18,5 13,2 6,8 5 5,8 7,8 8,4 6 64,1 64,1 64,1 32,3 19,7 15 15,9 16,9 27,5 7 14,8 14,8 14,8 0 3,5 1,6 0 1,3 1,8

8 28,4 28,4 28,4 16,3 13,1 7,9 17,2 17,3 17,3 10 18,5 18,5 18,5 13,2 6,8 5 5,8 7,8 8,4 11 24,5 24,5 24,5 17,3 13,1 7,7 9,6 8 11,7 12 45,7 45,7 45,7 7,7 5,4 0 0 0 0

13 47,4 40,3 43,85 16,4 2,9 4,7 6,1 2 1,5 14 10,4 10,4 10,4 8,7 4,3 2,6 3,6 5,8 7,1

MDIA 30,8 30,1 30,4 14,5 8,0 6,0 7,3 7,7 9,3

DP 17,2 16,5 16,8 8,5 5,5 4,4 5,8 5,9 8,2

Resultados

46

Figura 6: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de paratormnio (pg/ml) dos indivduos do grupo controle, aps administrao de clcio por via oral.


Resultados

47

P

T

H

(

p

g

/

m

l

)

-60

-50

-40

-30

-20

-10

030 60 90 120 150 180

1

5

6

7

8

10

11

12

13

14

Tabela 9: Caractersticas clnicas dos pacientes portadores de insuficincia renal crnica (IRC), com hiperparatireoidismo secundrio.

Pacientes

Sexo

Idade (anos)

Peso (Kg)

Altura (cm)

Etiologia

Tempo de dilise (anos)

Sinais e Sintomas

15 F 32 37,2 134 ind 10 DO + FM 16 F 32 43 155 PNC 4 DO + FM 17 M 24 41,7 160 S. Alport 6 T. marrom

18 M 47 65,8 155 HAS 7 DO + FM + T. marrom 19 F 37 46 149 HAS 13 DO + FM 20 F 34 45 147 GNC 9 DO + Fratura + FM 21 F 51 60,5 153 Litase 7 DO + FM 22 F 51 48 147 ind 11 DO + FM

23 F 37 56,2 145 ind 12 DO + FM 24 F 53 64,4 na HAS 11 DO + FM 25 M 46 64,2 165 HAS 5,3 DO + T. marrom 26 M 22 46 150 ind 8 T. marrom (leontase)

MDIA 38,8 51,5 150,9 8,6

DP 10,6 10,1 8,2 2,8

DO: Dor ssea; FM: Fraqueza muscular; GNC: glomerulonefrite crnica; HAS: Hipertenso arterial; ind: etiologia indeterminada; PNC: Pielonefrite crnica; T. Marrom: Tumor marrrom.

Resultados

48

Tabela 10: Dados laboratoriais dos indivduos portadores de hiperparatireoidismo secundrio.

Pacientes PTH (pg/ml) Clcio total

(mg/dl) Ca inico (mmol/l)

Magnsio (mEq/l)

Fsforo (mg/dl)

Fosfatase Alcalina (U/l)

AST (U/l)

ALT (U/l)

GGT (U/l)

15 >2500 10,2 1,12 1,7 4,8 898 19 24 17,1 16 2365 9 1 1,6 6,8 1300 19 24 25 17 2132 8,9 1,19 1,55 6,1 1928 32 25 36

18 >2500 8,7 1,17 1,85 6,6 1029 10 23 65 19 1389 8,3 1,04 1,5 6,1 520 22 25 63 20 2466 10,4 1,12 2,15 5,9 1092 22,3 21,4 56 21 2432 8,6 1,18 1,8 6,8 1626 13 24 22

22 >2500 9,0 0,99 1,25 5 2114 13 22 30 23 1373 9,8 1,23 1,35 4,5 1664 37 31 46 24 2197 10,4 1,31 1,40 4 1220 15 22 30 25 >2500 9,5 1,17 1,40 6,3 1630 15 23 78 26 >2500 8,6 1,15 1,50 6,7 1995 12 na 43

MDIA 2050,6 9,5 1,1 1,59 5,8 1418,0 19,1 24,0 42,6

DP 472,9 1,0 0,1 0,25 1,0 487,5 8,2 2,6 19,3

Resultados

49

Tabela 11: Dados laboratoriais, no perodo ps-operatrio recente (POR), dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante.

Pacientes

PTH (pg/ml)

Clcio total (mg/dl)

Ca inico (mmol/l)

Magnsio (mEq/l)

Fsforo (mg/dl)

Fosfatase Alcalina(U/l)

AST (U/l)

ALT (U/l)

GGT (U/l)

15 135 6,4 0,8 1,5 4,3 257 14 25 15 16 125 6,5 na 1,47 3,8 266 19 28 26 17 33 5,9 0,72 1,47 2,8 197 19 28 26 18 58 8,3 0,87 1,29 2,8 138 9 26 na

19 53 6,4 0,81 1,48 2,4 136 14 24 22 20

Tabela 12: Dados laboratoriais, no perodo ps-operatrio tardio (POT), dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante.

Pacientes

PTH (pg/ml)

Clcio total (mg/dl)

Ca inico (mmol/l)

Magnsio (mEq/l)

Fsforo (mg/dl)

Fosfatase alcalina(U/l)

TGO (U/ll)

TGP (U/l)

GGT (U/l)

15 236 8,1 1,03 1,6 2,9 151 14 22 19 16 47 7,2 1,18 1,55 3,1 257 15 38 33 17 47 7,8 1,18 1,55 3,4 178 15 38 33 18 52 6,2 0,68 1,3 5,7 133 10 27 44 19 na 5,5 na na 3,5 na na na na

20 23 10,7 1,21 1,58 2,7 112 24 45 49 21 58 7,9 1,01 1,54 6,4 67 13 27 15 22 50 8,9 1,07 1,75 2,9 135 11 22 16 23 245 7,7 0,76 1,94 4,1 412 18 29 44

24 68 8,3 1,1 1,94 3,8 266 12 27 17 25 131 9,5 1,24 1,77 4 110 na 10,6 na 26 194 5,6 0,69 2 4,3 445 27 51 45

MDIA 104,6 7,8 1,0 1,7 3,9 206,0 15,9 30,6 31,5

DP 82,6 1,5 0,2 0,2 1,1 125,4 5,6 11,5 13,7 na: no avaliado

Resultados

51

Tabela 13: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

Tempo (minutos)

-10 0 BASAL 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

15 0,78 0,78 0,78 0,77 0,76 0,75 0,71 0,72 0,71 0,69 0,71 0,71 Na na na 16 0,75 0,7 0,725 0,67 0,67 0,67 0,65 0,63 0,63 0,61 0,61 0,59 0,59 0,6 0,61 17 0,93 0,96 0,945 0,88 0,86 0,86 0,84 0,83 0,82 0,82 0,81 0,8 0,8 0,8 0,8 18 0,8 0,78 0,79 0,75 0,75 0,75 0,75 0,74 0,74 0,71 0,73 0,71 0,7 0,7 0,7

19 0,61 0,58 0,595 0,56 0,55 0,54 0,52 0,53 0,51 0,52 na na Na na na 20 0,87 0,85 0,86 0,83 0,81 0,81 0,81 0,805 0,8 0,77 0,76 0,76 0,74 0,73 0,73 21 0,97 0,94 0,955 0,86 0,91 0,9 0,88 0,8 0,85 0,81 0,84 0,83 0,84 0,88 0,88 22 1,25 1,24 1,245 1,16 1,23 1,22 1,2 1,2 1,21 1,18 1,18 1,16 1,16 1,15 1,15

23 0,94 0,9 0,92 0,89 0,89 0,86 0,85 0,86 0,86 0,85 0,83 0,83 0,83 0,79 0,8 24 1 0,96 0,98 0,94 0,93 0,94 0,93 0,91 0,92 0,91 0,93 0,89 0,9 0,88 0,87 25 1,17 1,16 1,165 1,12 1,11 1,14 1,11 1,08 1,09 1,09 1,08 1,08 1,06 1,05 1,05 26 na na na na na na na na na na na na Na na na

MDIA 0,92 0,90 0,91 0,86 0,86 0,86 0,84 0,83 0,83 0,81 0,85 0,84 0,85 0,84 0,84

DP 0,18 0,19 0,19 0,18 0,19 0,20 0,19 0,19 0,20 0,19 0,17 0,17 0,18 0,17 0,17

na: no avaliado

Resultados

52

Figura 7: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.


-0,2

-0,15

-0,1

-0,05

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)

Resultados

53

Tabela 14: Nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

Tempo (minutos)

-10 0 BASAL 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

15 1,03 1,03 1,03 1 1 0,98 1,07 0,95 0,92 0,93 0,92 0,9 0,97 0,97 0,9 16 0,75 0,71 0,73 0,69 0,68 0,67 0,67 0,65 0,65 na na na na na na 17 0,97 0,96 0,965 0,91 0,92 0,9 0,86 0,9 0,96 0,87 0,85 0,84 0,85 0,84 0,84

18 0,76 0,73 0,745 0,73 0,69 0,66 0,67 0,67 0,65 0,63 0,62 0,63 0,6 na na 20 1,16 1,15 1,155 1,13 1,12 1,09 1,07 1,03 1,04 1,05 1,02 1,02 1,01 1,02 1,01 21 1,27 1,24 1,255 1,24 1,19 1,19 1,18 1,16 1,17 1,14 1,1 1,11 1,1 1,1 1,1 22 1,22 1,24 1,23 1,17 1,17 1,19 1,16 1,17 1,14 1,15 1,14 1,14 1,12 1,12 1,14 23 0,85 0,82 0,835 0,86 0,86 0,85 0,83 0,84 0,84 0,81 0,79 0,79 0,77 0,75 0,73

25 1,26 1,29 1,275 1,27 1,27 1,22 1,24 1,25 1,23 1,21 1,2 1,19 1,18 1,18 1,18 26 0,69 0,69 0,69 0,66 0,63 0,63 0,62 0,63 0,62 0,63 0,64 0,63 na na na

MDIA 1,00 0,99 0,99 0,97 0,95 0,94 0,94 0,93 0,92 0,94 0,92 0,92 0,95 1,00 0,99

DP 0,22 0,24 0,23 0,23 0,23 0,23 0,23 0,23 0,23 0,22 0,21 0,21 0,20 0,16 0,17

na: no avaliado

Resultados

54

-0,2

-0,15

-0,1

-0,05

0

0,05 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 15

16

17

18

20

21

22

23

24

25

26

Figura 8: Variao em relao aos valores basais, dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) no POT dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.


Resultados

55

C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)

FIGURA 9: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) durante teste com infuso endovenosa de EDTA, para os grupos em estudo.

Figura 9: Comparao entre as curvas-padro dos nveis sricos de clcio inico (mmol/l) durante teste com infuso endovenosa de EDTA para os grupos em estudo.


C

a

i

(

m

m

o

l

/

l

)

-0,16

-0,14

-0,12

-0,1

-0,08

-0,06

-0,04

-0,02

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Grupo controle

Ps-operatrio recente

Ps-operatrio tardio

Resultados

56

Tabela 15: Nveis sricos de paratormnio (pg/ml) no POR dos pacientes submetidos paratireoidectomia e autotransplante, durante teste com infuso endovenosa de EDTA.

Tempo (minutos)

-10 0 BASAL 10 20 30

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Tese4 Doutorado Luiz Carlos Conti Freitas