TRANSPORTADORES DE GLICOSE: TECIDOS DEPENDENTES E INDEPENDENTES DE INSULINA*

Transporte de glicose O transporte de glicose é fundamental para o metabolismo energético celular. A rota

glicolítica é empregada por todos os tecidos para degradação de glicose e fornecimento de

energia (na forma de ATP) e intermediários para outras rotas metabólicas.

A glicose não pode difundir-se através dos poros da membrana, visto que seu peso molecular

é de 180, e o máximo das partículas permeáveis é cerca de 100. Existem dois mecanismos de

transporte de glicose através da membrana celular: transporte facilitado, mediado por

transportadores de membrana específicos (GLUT) e o co-transporte com o íon Sódio (SGLT).

Os transportadores de glicose mostram homologia significativa em sua seqüência primária,

mas apresentam um padrão de expressão com especificidade tecidual.O peso molecular das

moléculas carreadoras é de aproximadamente 45.000, podem transportar outros

monossacarídeos, com estruturas semelhantes a da glicose, incluindo, especialmente a galactose.

Co-transporte de glicose juntamente com íons sódio SGLT

A glicose é transportada para dentro da maioria das células contra um grande gradiente de

concentração. O mecanismo de co-transporte esta presente na parte apical da célula intestinal e

túbulo proximal renal. Tem a função de captar a glicose da dieta para levar à corrente sangüínea

e prevenir da perda urinária da glicose. Este transporte é independente da influência da insulina,

processo que é mediado por um transportador, no qual o movimento da glicose é acoplado ao

gradiente de concentração do sódio, que é transportado para o interior da célula ao mesmo

tempo.

A proteína carreadora responsável pelo transporte tem dois locais de fixação em seu lado

externo, um para o sódio e outro para glicose. Além disso, a concentração dos íons sódio é

muito alta no exterior e muito baixa no interior, o que proporciona a energia para o transporte

(proveniente do gradiente de concentração do sódio). O gradiente de concentração do íon sódio

é mantido pela Na/K ATPase.

Uma propriedade especial da proteína responsável pelo transporte é a mudança de

conformação que permite a movimentação do sódio para o interior, somente após a fixação de

uma molécula de glicose, apos a fixação de ambas, a alteração conformacional ocorre

* Seminário apresentado pelo aluno Cássio Eccker da Silva na disciplina BIOQUIMICA DO TECIDO ANIMAL, no Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, no primeiro semestre de 2005. Professor responsável pela disciplina: Félix H. D. González.

automaticamente, e o sódio e a glicose são transportados para o interior da célula ao mesmo

tempo.

Há dois tipos de transportadores SGLT. A absorção intestinal de glicose é mediada pela

SGLT1 onde há o co-transporte de um íon sódio para uma molécula de glicose, esse

transportador tem alta afinidade pela glicose, mas baixa capacidade. A reabsorção renal de

glicose é feita pela SGLT1 e SGLT2 esta ultima possui baixa afinidade pela molécula de

glicose, porem e alta capacidade, realizando o co-transporte de dois íons sódio para cada

molécula de glicose.

Defeitos em SGLT1 ocorrem pro expressão de um gen autossômico recessivo, causando

diarréia, desidratação, glicosúria pediátrica. O tratamento é feito com a substituição de glicose

por fructose e galactose na dieta, sendo os sinais clínicos minimizados. Os pacientes acometidos

têm perda de peso e atraso no seu desenvolvimento na fase inicial da vida. Problemas no correto

funcionamento do SGLT2 gera glicosúria, não apresentando hiperglicemia, sua origem genética

não foi elucidada.

Difusão facilitada

Em todas as células a glicose é transportada através de transportadores, de uma área de maior

concentração para uma de menor, por difusão facilitada (exceção feita a célula intestinal e

túbulo renal) que é possível devida as propriedades especiais de ligação da proteína

transportadora de glicose (GLUT) da membrana.

A velocidade de transporte da glicose, bem como de alguns outros monossacarídeos, é

acentuadamente aumentada pela insulina. Quando o pâncreas secreta grande quantidade de

insulina a velocidade de transporte é aumentada em 10 a 20 vezes,em relação à velocidade

observada na ausência da secreção de insulina

A quantidade de glicose passível de se difundir para o interior da maioria das células, na

ausência de insulina, a exceção dos hepatócitos e neurônios, é insuficiente para o metabolismo

energético. Logo, nestas células o transporte de glicose não é dependente da insulina.

Transportadores de glicose GLUT

A expressão dos transportadores de glicose nos tecidos está ligada aos diferentes

metabolismos destes, conforme a demanda e utilização a quantidade de transportadores pode

variar. Cada grupo de transportadores possui propriedades cinéticas únicas, caracterizando suas

funções e sua distribuição por diferentes tecidos. A maioria das células expressa um número

diferente de GLUT’s em proporções distintas. Com os recentes e constantes avanços na biologia

molecular, são descobertas, ou desvendadas novas moléculas. Atualmente é proposta a presença

de doze tipos de transportadores de glicose, ate pouco tempo essa família era composta apenas

de cinco tipos.

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Transportadores de glicose GLUT1

Os transportadores de glicose tipo 1 estão amplamente difundidos por todo o corpo, sendo

responsáveis pelo nível basal de glicose celular. Largamente difusos nos tecidos fetais, tendo

diminuída sua expressão nos tecidos adultos. Possuem alta capacidade de transporte e alta

afinidade pela molécula de glicose, mantendo rapidamente o nível de glicose dentro da célula.

Não tem atividade alterada pela presença da insulina.

Transportadores de glicose GLUT1-3

Os transportadores GLUT1 e 3 são considerados responsáveis pelo transporte de glicose ao

cérebro. Como o transporte mínimo de glicose deve ser mantido a este órgão, seus

transportadores de glicose são independentes de insulina. O GLUT1 é expresso nas células

endoteliais, sendo responsável pelo transporte de glicose através da barreira hemato-encefálica.

Já o transportador GLUT3 proporciona o transporte da glicose do astrócito ao

neurônio.Expressão de GLUT1 relaciona-se com o crescimento do cérebro, sendo este

transportador mais abundante na infância e fase de desenvolvimento, já o GLUT3 esta associado

à maturação funcional, quanto mais maduro e evoluído maior a expressão deste transportador.

Em situações freqüentes de hipoglicemia há um aumento na expressão de GLUT1 para maior

captação de glicose. A hipóxia e/ou isquemia com morte celular e conseqüente baixa de GLUT3

gera um incremento na expressão de GLUT1 nas proximidades á área afetada. Na doença de

Alzheimer ocorre uma redução nos transportadores tipo 1 e 3, principalmente nos lobos parietais

e temporais.

Transportadores de glicose GLUT2

O transportador de glicose tipo 2 possui a maior cinética entre os GLUT, esta presente nos

hepatócitos, células β pancreáticas, mucosa intestinal e rins. A alta afinidade do transportador

coma glicose promove que o transporte ás essas células seja proporcional à glicemia.Este

transportador, pó suas funções não tem sua atividade modulada pela insulina. Na célula

intestinal após a absorção e reabsorção de glicose no rim é via GLUT2 que a molécula de

glicose entra na circulação.

Toda variação de glicemia é detectadas pelas células β, iniciando automaticamente o controle

da secreção de insulina e captação ou liberação de glicose hepática. Alterações na expressão de

GLUT2 esta associada a um defeito de estimulação da insulina em diabéticos, o que não permite

a baixa na glicemia. Há variações na expressão em células β pancreáticas desses

transportadores, o que explicaria em parte a baixa ou nenhuma liberação de insulina nos

diabéticos com a doença tipo I. Expressão de GLUT2 é estimulada pela hiperglicemia, dietas

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ricas em carboidratos e suprimida pela hiperinsulinemia. Defeitos no GLUT2 resulta na

Síndrome Fanconi-Bickel doença caracterizada por: raquitismo, acúmulo glicogênio hepático,

glicosúria, perda de aminoácidos e acidose renal, síndrome descrita em humanos. Transportadores de glicose GLUT4

Os GLUT4 são os transportadores insulina-dependente, mais abundante nas membranas

celulares do músculo esquelético, cardíaco e tecido adiposo. No fígado: a insulina inibe

glicogenólise e gliconeogênese e estimula síntese de glicogênio, na musculatura esquelética

estimula a: captação de glicose e síntese de glicogênio, no tecido adiposo estimula a captação de

glicose e redução da liberação de ácidos graxos e síntese de triglicerídeos. Também estimula a

entrada de aminoácidos nas células para promover a síntese protéica. O transportador possui a

menor cinética da família dos GLUT, mas grande afinidade.

Sem estimulação a densidade do GLUT4 na membrana é extremamente baixa, estando

presente em vesículas citoplasmáticas, a quantidade de vesículas é variável pela atividade do

tecido. Após a estimulação pela insulina, esses transportadores são translocados para a

membrana e o transporte de glicose é aumentado.

A contração muscular aumenta a taxa de transcrição e translocação do GLUT4 este processo

é mediado pelo AMP, formado em grande quantidade durante o esforço da musculatura.

Como são vários fatores envolvidos, não unicamente a presença ou não do receptor ou

transportador, não há uma correlação simples entre resistência a insulina e os GLUT4, qualquer

defeito na rota de translocação das vesículas determina a resistência ao estimulo da insulina,

tornando assim o individuo um diabético tipo II. O mecanismo de fusão vesicular esta envolvido

na resistência a insulina.

Exercício extenuante provoca lesão celular, o que leva a inflamação tecidual, e resistência a

insulina, esse processo é mediado pelo fator de necrose tumoral (TNF-α) e demais substancias

do processo inflamatório, que diminuem a densidade dos GLUT na membrana e torna o

músculo mais resistente à captação de glicose. Em animais diabéticos o nível de GLUT4, tanto

nos adipócitos e células musculares cardíacas e esqueléticas, esta diminuído. Essa citação reflete

a decisão de iniciar um programa de exercícios leves em indivíduos diabéticos, sem contanto

promover uma agressão aos tecidos musculares. Dietas ricas em gordura diminuem os níveis de

GLUT4 nos adipócitos e músculos. Sendo assim a dieta um fator determinante para o

tratamento de pacientes diabéticos.

Não há relatos de identificação de defeitos em GLUT4, ratos “knock-out” GLUT4, onde esse

gen foi suprimido, os animais são menores, apresentando cardiomegalia, e não possuem tecido

adiposo. Porem não desenvolvem diabetes, mas evidenciam resistência a insulina, que a longo

prazo leva a uma diabetes tipo II. Experimentos feitos com ratos “overexpressing” GLUT4 que

apresentaram baixo nível de glicose sanguínea, e marcado aumento na sensibilidade á insulina

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com grande mobilização ácidos graxos ao tecido adiposo. Isso demonstra uma potencial terapia

ao diabetes, que deve ser objetivo de maiores estudos, pois mais de 80% dos pacientes com

diabetes tipo II são obesos, sendo resistentes á insulina.

Outros transportadores de glicose GLUT

Com os avanços na biologia molecular, atualmente são propostos outros componentes da

família dos transportadores de glicose, como serão brevemente descritas a seguir.

O transportador GLUT5 já havia sido descrito há algum tempo, sendo uma proteína

transportadora de frutose, com pequena ou nenhuma afinidade pela glicose. Dois genes

codificantes, denominados por alguns autores como pseudogenes não funcionais são

responsáveis pela expressão dos GLUT6, possivelmente encontrados nos leucócitos.

Sugerido como transportador no reticulo endotelial dos hepatócitos o GLUT7 não é

caracterizado e reconhecido por parte da literatura.

As mais novas proteínas descritas são os GLUT9 presentes no fígado e rins, o GLUT11

presente no coração e músculo esquelético, GLUT8 expresso nos blastocistos, e o GLUT10 no

fígado e pâncreas.

Todas estas moléculas foram descritas, porem suas reais funções, se é que serão relevantes

devem ser esclarecidas com maiores pesquisas.

GLUT e neoplasias

Alguns tipos de neoplasias apresentam em suas membranas transportadores de glicose não

expressos no tecido saudável, estando ligada a expressão de alguns tipos de transportadores ao

grau de malignidade das tumorações. Células malignas possuem maior expressão de GLUT1 e

3., quanto maior a expressão dessas estruturas, mais sombrio o prognóstico.A expressão de

GLUT1 esta relacionada ao potencial maligno de neoplasias mamárias, tumores hepáticos,

pancreático, esofagiano, cerebral, renal, ovariano e cutâneo.Já a presença elevada de GLUT3 em

neoplasias gástricas, ovariana e pulmonar, revela um prognostico desfavorável e alto nível de

atividade, mas estes transportador não é comum nesses órgãos quando estes são sadios. Os

transportadores GLUT5 presente tumores mamários, também não é encontrado neste tecido

normal.

Recentemente descoberto o GLUT12 esta expresso em células prostáticas e mamárias

neoplásicas, e em adultos na musculatura cardíaca, esquelética e tecido adiposo normal.

Tumores de ovário, com maior produção de estradiol, podem estimular a expressão de GLUT no

tecido neoplásico e piorar o prognóstico. A hipóxia tecidual estimula a expressão dos GLUT nos

tumores, o que aumenta o aporte de glicose e debilita mais o quadro geral do paciente.

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