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Tratamento do Diabetes: Drogas
injetáveis
Roberta Cobas
Professora Adjunta Faculdade de Ciências Médicas-UERJ
02/08/2014
Agenda
Insulinas:
• Princípios da insulinoterapia e seus objetivos
• Tipos de insulina
• Esquemas de insulinização: no DM 1, no DM 2
• Ajustes de doses
Drogas injetáveis no tratamento do diabetes tipo 2 (análogos/agonistas de GLP-1)
Função da
célula β
Tempo a partir do diagnóstico
DM tipo 1 Insulinoterapia
DM tipo 1
DM tipo 2
Princípios da insulinoterapia
Objetivos
Princípios da insulinoterapia
Objetivos
• Restabelecer a função metabólica ao mais próximo possível do normal evitando hipoglicemias graves e descompensações agudas
• Assegurar crescimento e desenvolvimento normais
• Permitir um estilo de vida ativo e independente
• Boa qualidade de vida na ausência de sintomas
Tratamento deve ser individualizado
Princípios da insulinoterapia
Fisiologia normal
Insulina prandial Insulina basal
Glicemia
Café da manhã Almoço Jantar
Fornecer insulina mimetizando a fisiologia normal
História
Leonard Thompson
Primeiro ser humano a ser tratado com insulina
Frederic Banting
Charles Best 1922
INSULINA
2 cadeias peptídicas ligadas por 2 pontes dissulfeto
• Cadeia A = 21 aa. • Cadeia B = 30 aa.
Peso molecular de 5.808 no ser humano
Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto
INSULINA
Efeitos imediatos
• Segundos após ligação com receptor
• Transporte de glicose e íons
• Modificações covalentes de enzimas
Efeitos intermediários Início de 5 – 60 minutos (máximo em 3 - 6 horas) Expressão gênica
Efeitos tardios Horas a dias Proliferação e diferenciação celular
Efeitos celulares
Princípios da insulinoterapia
Tipos de insulina
• Humanas:
Ação intermediária= NPH
Ação rápida= Regular
• Análogos de insulina:
Ação lenta=glargina e detemir
Ação ultra-rápida=aspart, lispro, glulisina
Insulina glargina (Lantus) -Troca de asparagina por glicina na posição 21 A + adição de duas argininas na posição C-terminal da cadeia B - ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a sua ação Insulina Detemir (Levemir) -O aa Treonina na posição B30 é removido e um ácido graxo (ácido mirístico) é acilado no grupo aminoterminal da lisina da posição B29. -Após a injeção subcutânea , a insulina dissocia, expondo os ácidos graxos q possuem a capacidade de ligação reversível a albumina.
PREPARAÇÕES DE INSULINA Insulina de ação longa
LISPRO
Troca de lisina por prolina na posição 29B
ASPART
Troca de prolina por ácido aspártico na posição 28B
GLULISINA
Troca de asparagina por lisina na posição 3 B e ácido glutâmico por lisina na 29B
PREPARAÇÕES DE INSULINA
Insulina de ação ultra-rápida
Princípios da insulinoterapia
Insulina basais
NPH Glargina Detemir
Início de ação 2-4 h 2-4 h 4-6 h
Pico de ação 4-10 h Não tem pico Não tem pico
Duração de ação 10-16 h 22-24h 18-20h
Análogo lento
Insulina Regular Humana
Início de ação: 30-60 min
Pico de ação: 2-3 h
Duração de ação: 3-6 h
Administrada 30-40 min antes das refeições
Princípios da insulinoterapia
Insulina pré-prandiais
Análogos de ação ultra-rápida Início da ação: 5-15 min Pico de ação: 0,5-1,5 h Duração de ação: 4-6h
Administrada 10-15 min antes das refeições
Princípios da insulinoterapia
Formas de administração de insulina
Seringas de 30 U, 50U (1-1U) , 100U (2-2U)
Canetas infantis: 0,5-0,5 U Descartáveis, térmicas
• Convencional:
-1 ou 2 doses de insulina NPH associadas ou não a insulina prandial.
• Intensivo:
-Reposição mais fisiológica de insulina (basal-bolus ou infusão contínua)
-Monitorização da glicemia capilar pelo menos 3-4 vezes ao dia
-Orientação nutricional com contagem de carboidratos
-Treinamento para o autoajuste de insulina e solução de problemas diários
Princípios da insulinoterapia
Esquemas de insulinização
• Indicação médica de acordo com o objetivo do tratamento
• Idade, fase de crescimento
• Frequência de monitorização da glicemia
• Frequencia e intensidade de atividade física
• Temperamento do paciente
• Número de injeções que a família pode aplicar
• Condições de suporte em casa e na escola
• Nível educacional do paciente e da família
• Condições socioeconômicas
50
150
6 9 12 3 6 9 12 3
Princípios da insulinoterapia
Esquemas de insulinização
2 aplicações de insulina por dia:
2/3 dose total: 70% NPH
30% Regular
1/3 dose total: 50% NPH 50% Regular
Ajuste da dose: -Hiperglicemia de jejum: dose da NPH noturna -Hiperglicemia antes do almoço: dose da regular do café -Hiperglicemia no final da tarde: dose da NPH da manhã -Hiperglicemia antes de dormir: dose da regular do jantar
50
150
6 9 12 3 6 9 12 3
3 aplicações de insulina por dia:
Princípios da insulinoterapia
Esquemas de insulinização
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6 9 12 3 6 9 12 3
50
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6 9 12 3 6 9 12 3
4 aplicações de insulina por dia:
Princípios da insulinoterapia
Esquemas de insulinização
Sistema de infusão contínua de insulina = Bomba de insulina
Maior flexibilidade: Permite administrar basais diferentes ao longo do dia Riscos: infecção cutânea, falha na bomba
Infusão contínua de dose basal
Bolus de insulina pré-prandiais
Princípios da insulinoterapia
Esquemas de insulinização
No diabetes tipo 1....
Destaques das Novas Diretrizes da SBD 2013
CONTROLE GLICÊMICO EM JOVENS
Metas de controle glicêmico
ADA (D) ISPAD (D)
<6 anos 6-12 anos 13-19 anos Todas as faixas*
Jejum ou pré-prandial 100-180 90-180 90-130 90-145
Pós-prandial 110-200 100-180 90-150 90-180
Ao dormir 120-180
A1c <8,5% (maior que 7,5%)
<8% <7-7,5% <7,5% *<7% em adolescentes
ISPAD
J 90-145
PP 90-180
Dormir 120-180
A1c <7,5% *<7% em
adolescentes
Glicemias entre 60-70 indicam risco de hipoglicemia grave (A) Glicemias < 60 em crianças, risco de deterioração aguda da função cerebral (A)
ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes)
Princípios da insulinoterapia
Cálculo da dose de insulina
Dose total diária de insulina
Basal e bolus pré-refeição
Contagem de CHO e Fator de correção
Alvos glicêmicos • Pré prandiais
• Pós prandiais
Princípios da insulinoterapia
Cálculo da dose inicial total
• Pré-púberes:
0,25-0,5 U/kg/dia ( se abre quadro sem CAD)
0,5-0,75 U/kg/dia (se abre quadro com CAD)
• Púberes:
0,5-0,75 U/kg/dia (se abre quadro sem CAD)
0,75-1,0 U/kg/dia (se abre quadro com CAD)
• 50-60% da dose total: insulina basal
• 40-50% da dose total: bolus antes das refeições
Princípios da insulinoterapia
Cálculo da dose do Bolus
1- Contagem de carboidratos 2- Relação carboidrato/insulina (500/ dose diária de insulina) 3- 1 U insulina para cada 10-30 g de carboidrato
Bolus de correção Bolus alimentar
1-Fator de correção: estima a queda da glicemia (1800 ou 1500/DDT) 2-Crianças: 1U-100 ou 0,5U-50 Pré-púberes: 1U- 100,150, 200 Púberes: 1U- 50
Adolescente 14 anos Glicemia pré-almoço= 200mg/dl
Alvo pré-prandial= 100mg/dl Refeição= 60 g CHO
1 U para cada 20g de CHO= 3 U FC: 50 (1U para corrigir 50mg/dl acima do alvo)= +2U
Dose total no almoço=5 U
Bolus prandial: ~ 10 a 20% da DTID em cada refeição
Fator de Correção (FC)
• FC:
• Crianças : 0,5 unidade p/ cada 50 mg/dL (FC=100)
• Púberes e adultos: 1 unidade p/ cada 50 mg/dL (FC=50)
• DM obeso: 1 unidade p/ cada 30 mg/dL (FC=30)
• Pré-púberes: FC = 100, 150, 200
• Obesos e púberes: FC = 30 a 50
• Correção de hipoglicemia (abaixo do limite inferior do alvo)
• Crianças : 100 mg/dL
• Púberes e adultos: 70 mg/dL
• Diminuir 1 ou 2 unidades
Princípios da insulinoterapia
Fator de correção para hipoglicemia
• Se glicemia pré-refeição estiver abaixo do alvo deve-se reduzir a dose de insulina:
• Crianças : <100 mg/dL
• Púberes e adultos: <70 mg/dL
• Diminuir 1 ou 2 unidades
Princípios da insulinoterapia
Automonitorização
• É necessária para atingir um bom controle glicêmico
• Recomenda-se automonitorização da glicemia 4 vezes ao dia (pré-refeições e antes de dormir) + periodicamente no período pós-prandial, na madrugada e antes e após atividade física
Ajuste da dose de insulina
• Dever ser realizado com período de 48 a 72 h
• Reajuste da NPH: • Baseado na glicemia de jejum para a dose da ceia, na
glicemia pré almoço para a NPH da manhã e na glicemia pré jantar para a NPH do almoço
• Reajustes das insulinas de ação rápida: • Baseados nas glicemias pós prandiais (2h)
Em crianças...
Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em crianças
• Crianças pequenas (pré-escolares) são muito sensíveis à insulina.
• Múltiplas doses de insulina (3-4 aplicações) -basal + prandial.
• Benefícios dos análogos de ação ultra-rápida em crianças:
Início de ação mais rápido ( pode ser aplicado
imediatamente após a refeição)
Pico de ação mais precoce
Menor duração de ação
Menor risco de hipoglicemia
Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em crianças
• A monitorização da glicemia e a aplicação de insulina devem ser supervisionadas pelos pais/responsáveis.
• Crianças não devem ser forçadas a auto-administrar insulina até que estejam emocionalmente ou fisicamente prontas.
• Uma meta importante do tratamento de crianças, principalmente pré-escolares, é a prevenção de hipoglicemia.
• O desenvolvimento de complicações crônicas do diabetes é raro no período pré-puberal.
Em adolescentes....
Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em adolescentes
• Nesta fase, a prevenção de complicações crônicas passa a ser uma meta real. Inicia-se o rastreamento de complicações e busca-se controle glicêmico mais intensivo.
• Esquema basal-bolus é recomendado e as necessidades de insulina aumentam consideralvelmente.
• Adolescentes assumem o comando sobre o seu tratamento, muitas vezes resultando em piora do controle glicêmico.
Em dias de doença....
Princípios da insulinoterapia
Esquema de insulina para dias de doença
• Nunca omitir insulina
• Garantir boa hidratação
• Monitorar glicemia capilar com maior frequência (a cada 2-4h)
• Monitorar cetose se glicemia > 300 mg/dl em duas ou mais medidas.
• Doses suplementares de insulina podem ser necessárias (ultra-rápidas a cada 2-3h ou regular a cada 3-4h)
Glicemia capilar Cetose Dose suplementar
< 250 Sim ou não Não necessária
250-400 Não 10% da dose diária total
250-400 Sim 20%
>400 Sim ou não 20% ou 0,1-0,3U/kg
Papel da educação em diabetes....
Educação continuada
• Rever técnicas de aplicação de insulina periodicamente
• Incentivar o rodízio nos locais de aplicação de insulina
• Assegurar o entendimento dos esquemas de insulina prescritos
Atividade física....
Insulina e exercício
• Verificar glicemia capilar antes da atividade física:
• Não iniciar atividade física se > 300 ou > 250 + cetose
• Se glicemia < 100: 15 g CHO
• Tipo de exercício: • Leve a moderado:
• Redução 20% da dose de insulina rápida e 10% da NPH
• Vigorosos: • Redução de 30 a 50% da dose de insulina rápida e 20 a 35% da NPH
• Glargina geralmente não necessita de ajuste
• Monitorização glicêmica antes e a cada 1 hora de exercício
• Evitar aplicação de insulina em locais que serão exercitados (velocidade de absorção:
abdomen > braços > coxas > nádegas)
• Período de aquecimento e resfriamento: 5 a 10 min
Recomendações para prevenção de hipoglicemia:
Se a atividade física for esporádica ou não programada:
-Ingerir carboidratos antes de se exercitar (15g = fruta)
Esforço vigoroso
15 g CHO + 7-8 g proteína sanduíche
Exercícios longos
1/1h
Insulina e exercício
No diabetes tipo 2.....
Terapia com insulina no DM2
■ Indicações: • Uso temporário para reversão da glicotoxicidade em pacientes
com função residual de célula beta, ou na presença de sintomas.
• Uso permanente para aqueles com disfunção significativa da célula beta para atingir metas de controle glicêmico.
• SBD: “ A terapêutica com insulina deve ser iniciada quando, a despeito de doses máximas de 2 ou 3 drogas orais utilizadas por alguns meses, o paciente mantiver níveis de A1c>7% “
■ Considerações:
• Manter drogas com ação sobre a resistência à insulina
• Alguns pacientes precisam de esquema intensivo como os DM 1
• Perda da primeira fase de secreção de insulina: hiperglicemia pós-prandial= principal defeito a ser corrigido.
“A insulina pode ser iniciada a qualquer momento na evolução do DM2”
Alvos glicêmicos
Objetivos glicêmicos atuais para HbA1c, incluem:
• ADA, EASD < 7%
• SBD <7 %
Objetivos atuais para glicemia pré e pós-prandial, incluem:
• ADA, EASD: Jejum <100 ; Pré-prandial < 130 ; PP<180
• SBD: Jejum < 100 ; Pré-prandial < 130 ; PP<160
Considerar contribuição relativa da glicemia PP sobre os
níveis de A1c.
Adição sequencial de insulina
Adequar inicialmente a GJ, utilizando insulina basal (otimização da dose) mantendo as drogas orais. Objetivo: GJ = 70 a 130 mg/dL Insulina bedtime (entre 10-15 U ou 0,2 U/kg). Titular devagar (aumento de 2 a 4 U se glicemia >130 ou 180 a cada 3 dias). Evitar hipoglicemia noturna (reduzir 4 U ou 10% da dose se glicemia<70).
Intensificar esquema dependendo: -das necessidades metabólicas -do estilo de vida -do desejo em fazer automonitorização e múltiplas injeções -habilidade em entender a prescrição
Quando glicemia de jejum dentro do alvo, e A1c>7%, verificar valores antes do almoço, jantar e ao deitar. Considerar outra dose de NPH pela manhã ou uso de dose prandial ou pre-mistura. Glicemia pré-almoço elevada= rápida no café Gicemia pré-jantar elevada= rápida no almoço ou NPH no café Glicemia ao deitar elevada= rápida no jantar
10/90
20/80
30/70
40/60
50/50
Hip
erg
lice
mia
Pó
s p
ran
dia
l
Hip
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lic
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Insulina pré mistura
“Geralmente não são recomendadas durante o ajuste das doses porém podem ser utilizadas antes do café e do jantar se as doses necessárias forem similares às doses da pré-mistura disponível no mercado” (SBD)
Insulina pré mistura: perfil do paciente
Bifásica Esquema basal-bolus
-Preferência por poucas aplicações -Rotina diária fixa -Resistência à automonitorização -Função cognitiva limitada -Suporte limitado
-Padrão alimentar variável -Rotina diária variável -Controle difícil da glicemia pós-prandial -Função cognitiva boa e cooperativo -Suporte disponível
• Escolhendo o tipo de pré mistura:
• A1c com valores maiores: maior participação de glicemia de jejum: • Considerar 70:30 ou 75:25
• A1c com valores menores: maior participação de glicemia pós prandial: • Considerar 50:50
• Para pacientes que comem lanches o tempo todo: considerar predomínio de insulina basal
Outras drogas injetáveis.....
INCRETINAS
49
Miméticos do GLP-1 (resistentes a DPP-4)
Inibidores da DPP-4
• Hormônios produzidos no intestino após a ingestão de alimentos
• Principais funções: -Estimulam a secreção de insulina pelas células Beta de forma glicose-dependente -Suprimem a secreção de glucagon pelas células Alfa -Lentificam o esvaziamento gástrico
Incretinas Análogos/Agonistas GLP-1
Droga Posologia Status
Exenatide (Byetta) 5 e 10 mcg
SC 1 dose antes do café e antes do jantar 5 cmg 2x/dia por 1 mês, depois 10 mcg 2x
Caneta injetora + cartucho com 60 doses de 5mcg ou cartucho com 60 doses de 10 mcg
Liraglutide (Victoza) 0,6 1,2 1,8 mg
SC 1 dose por dia sempre no mesmo horário 0,6 mg por 1 semana, depois 1,2 mg ou 1,8 mg
Caneta injetora com 30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg
Lixisenatide (Lyxumia®) SC Início de 10 mcg 1x/dia por 2 semanas, depois 20mcg /dia
Caneta injetora com 14 doses de 10 e de 20 mcg
Exenatide LAR (Bydureon®)
Aprovado pelo FDA Submetido à ANVISA, previsão 2015.
Dulaglutide Submissão final 2013
Albiglutide Ainda não aprovado
Ação curta Ação longa
Compostos Exenatide Lixisenatide
Exenatide LAR Liraglutide
Meia-vida 2-5h 12h a dias
Redução GJ modesta Importante
Redução GPP importante Modesta
Secreção insulina jejum Modesta estimulação Grande estimulação
Secreção de glucagon redução Redução
Esvaziamento gástrico desaceleração Sem efeito
Redução de peso 1-5 kg 2-5Kg
Indução de náusea 20-50%, atenua em semanas a meses
20-40%, atenua rapidamente
Comparação entre incretinas (GLP-1)
Obrigada !