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Trocando de Terapia Antiplaquetária: Orientação Baseada em Estudos de CasosSobre o Uso doExame de Plaquetas

Dr. PhD Renato D. Lopes: Olá. Meu nome é Renato Lopes. Sou Professor Assistente do Departamento de Medicina do Duke Clinical Research Institute, na Duke University, e também na Universidade Federal de São Paulo, Brasil. Bem-vindos a esse painel de discussão intitulado Trocando de terapia antiplaquetária: Orientação baseada em estudos de casos sobre o uso do exame de plaquetas.Eu estou acompanhado, hoje, de meu colega e amigo, Dr. Richard Becker, que é Professor de Medicina na Divisão de Cardiologia e Hematologia da Duke University School of Medicine, no Duke Clinical Research Institute, em Durham, Carolina do Norte. Seja bem-vindo, Rick.

Dr. Richard C. Becker: Obrigado, Renato.

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Dr. Lopes: Vamos começar a discussão destacando as várias terapias antiplaquetárias que temos à disposição. Essa área está evoluindo muito rapidamente. Temos novos inibidores P2Y12, como o prasugrel, o ticagrelor, o cangrelor e o elinogrel, e outras classes, como os antagonistas de receptor de trombina. Alguns já foram aprovados nos Estados Unidos e em outras partes do mundo. Com a disponibilização dos mesmos, a questão da duração da terapia antiplaquetária se tornou importante. Nós vamos discutir esse assunto e o novo conceito de medição da reatividade das plaquetas. Mas, antes de começarmos essa discussão, primeiro, revise para nós a importância do sangramento. Todos sabemos que o sangramento é ruim. Baseamos muitas de nossas decisões clínicas na tentativa de equilibrar o risco de eventos isquêmicos com eventos de sangramento. Qual é seu ponto de vista em relação à importância do sangramento associado aos agentes antiplaquetários em pacientes com síndrome coronária aguda (SCA)?

Dr. Becker: De certa forma, nós voltamos ao princípio, aos velhos tempos da terapia fibrinolítica, em que sabíamos que o sangramento era ruim porque causava hemorragia intracraniana. Sabíamos que o sangramento era ruim no quadro agudo. O ponto em que estamos agora com a terapia antiplaquetária, e também com a terapia anticoagulante, é tanto no quadro agudo quanto no quadro crônico. Temos uma infinidade de dados que ligam o sangramento, dentro de e depois dos 30 primeiros dias, a resultados como IAM e morte por causa cardiovascular.




Esse slide mostra 2 exemplos: um, que vocês conhecem muito bem, da ACTION, uma de suas publicações, em que há uma clara relação entre o sangramento e resultados ruins, e outra representação separada de nosso colega, Sunil Rao, usando o Registro de Síndromes Coronárias Agudas do DCRI, que dá ainda uma outra dimensão. Não é só o sangramento importante que pressagia um resultado ruim, mas também o sangramento moderado; algumas pessoas diriam até que um sangramento mínimo poderia predizer um resultado ruim no longo prazo.

Dr. Lopes: Como você conceberia o sangramento no contexto de diminuir eventos isquêmicos, com todos os novos agentes e combinações de diferentes agentes?

Dr. Becker: Há uma infinidade de informações. Algumas pessoas dizem que, com a oportunidade, vem a complexidade, e você está certo em dizer que temos um grande número de agentes. É provável que nós tenhamos um número até maior de agentes, tanto antiplaquetários quanto anticoagulantes, num futuro próximo. O que gostaríamos de fazer, sem dúvida, é otimizar o tratamento. Gostaríamos de prevenir resultados trombóticos isquêmicos, como IAM, morte por causas cardiovasculares e AVC, mas gostaríamos de fazê-lo de uma maneira segura.




Esse slide mostra um paradigma hipotético da janela terapêutica, em que temos um limite mais baixo com relação à inibição plaquetária, que temos de ultrapassar para obter benefícios. Depois, na extremidade superior da escala, temos nosso limite além, em que acreditamos que pode-se não obter mais benefícios, mas correr riscos. Nós comparamos isso a warfarin nas relações normatizadas internacionais (RNIs), em que temos aquelas curvas em U, sendo necessário atingir um certo limite para obter algum benefício. Sabemos que, quando você vai além desse ponto, você não está mais ajudando o paciente, mas colocando-o em risco de sangramento. A pergunta é: qual é a janela terapêutica ou o equilíbrio perfeito que deveríamos buscar?

Dr. Lopes: Com a RNI, o método que usamos para definir a RNI perfeita ou ideal está claro, mas quando falamos de agentes antiplaquetários e medição de funções plaquetárias, há tantos fatores a considerar. Há várias medidas que podemos tomar, envolvendo diferentes limites e diferentes metodologias.

Dr. Becker: Essa área está evoluindo rapidamente. Seu exemplo da RNI é ótimo por uma série de razões. A primeira é que levou quase 40 anos para se desenvolver a RNI. Uma vez que ela foi desenvolvida, foi utilizada em ensaios clínicos, você podia avaliar seus dados e determinar seus limites. Ainda não temos esse equivalente com a terapia antiplaquetária, mas na década passada houve várias medidas de agregação plaquetária que foram utilizadas. Transmissão por luz é o "padrão de ouro”.




Usamos também alguns dos testes remotos, como VerifyNow® (Accumetrics®; San Diego, Califórnia), e há outros como, por exemplo, Multiplate® (Verum Diagnostica GmbH; Munique, Alemanha), e algo que é um pouco mais evoluído tecnicamente é a reatividade plaquetária, que é feita com citometria de fluxo. Então, dependendo dos recursos, pode-se utilizar qualquer um destes. Eles funcionam bem juntos, porque todos esses testes que eu acabo de mencionar nos dizem algo diferente sobre a plaqueta: sua biologia e, é claro, sua resposta ao tratamento.

Dr. Lopes: Entre esses diferentes testes, nós somos capazes de identificar limiares ou limites que poderiam estratificar os pacientes com risco mais alto de sofrer outros eventos?




Dr. Becker: Sim, tivemos algumas dicas, no início da última década, de que havia limites identificando um ponto que você precisaria superar, em termos de inibição plaquetária, para ter algum efeito. Depois, nos últimos anos, quando olhamos todas as informações e encontramos um consenso, descobrimos que, quando usamos curvas características de receptor/operador, havia limites particulares com cada uma dessas modalidades de medição que eu mencionei: agregometria plaquetária feita em um laboratório padrão, o VerifyNow e o índice de reatividade plaquetária com citometria de fluxo.

Dr. Lopes: Isso é importante como um primeiro passo, para se tentar estratificar e identificar os pacientes e seus diferentes riscos de eventos futuros. Porém, eu diria que, mais importante do que isso é descobrir o que fazer em seguida. Um vez que se identificam esses pacientes, há algo que se possa fazer em termos de melhoria dos resultados ou prevenção de eventos nessa população?

Dr. Becker: Você tem toda razão. Como clínicos, queremos passar para esse próximo nível. Poderíamos dizer que os testes permitiram que nós entendêssemos mais sobre os agentes individuais. Eles nos ajudaram a identificar quem estaria correndo um alto risco e quem estaria correndo um risco baixo em termos de um biomarcador prognóstico. Porém, o objetivo principal é trocar de terapia baseando-se em uma medição particular, como se faria com warfarin. Se o RNI for baixo, você aumenta a dose, ou muda para um agente diferente, agora que temos exemplos e oportunidades.

O que foi feito, baseado em cerca de 30 estudos diferentes relativamente pequenos e compreendendo alguns limites, foi criar um teste maior, o estudo GRAVITAS.




O estudo usou um desses limites. Neste caso particular, foi o teste VerifyNow, um teste remoto, um exame de sangue completo, em um limite de 235 unidades de reatividade plaquetária. A ideia era identificar indivíduos que tivessem uma alta reatividade plaquetária durante o tratamento, para que se trocasse sua terapia com dose padrão de clopidogrel para uma dose mais alta de clopidogrel e, depois, observar os resultados com o passar do tempo.

Dr. Lopes: Um formato muito interessante. Esses dados foram publicados e apresentados recentemente. E o que eles mostraram?

Dr. Becker: Eu acho que ele não desafia a hipótese de que há limites. A pergunta é: nós temos o limite certo e de importância semelhante? E o que nós fazemos em termos de terapia? Será que dobrar a dose de clopidogrel seria suficiente para nos levar aonde precisamos chegar? Ou deveria ser um agente diferente?




O que o estudo mostrou, quando tudo foi dito e feito em um número respeitável de pacientes, é que não houve diferença. Baseando-se na alta reatividade plaquetária durante o tratamento, utilizando uma dose mais alta de clopidogrel, em vez da dose padrão, houve baixas taxas de eventos com o passar do tempo e nenhuma diferença entre os dois.

Dr. Lopes: Um pouco decepcionante?

Dr. Becker: Um pouco decepcionante. Algumas pessoas poderiam argumentar que as taxas de eventos, no geral, foram tão baixas que seria difícil mostrar diferenças. Entretanto, pode-se aprender algumas lições. A primeira é que aquele limite de 235 unidades de plaquetas reativas (UPRs) que foi usado, certamente, acabou sendo importante, significando que, se você tinha um nível de reatividade abaixo disso, a probabilidade de ter um evento, inclusive de trombose de stent, era muito, muito baixa. Então, poderíamos dizer que, prognosticamente, é uma informação importante.

O que esperávamos ver era que, dobrando a dose de clopidogrel nos pacientes com alta reatividade durante o tratamento, reduziríamos a taxa de eventos. Após a publicação original, foi publicada uma análise no Circulation. É uma análise post-hoc. Os investigadores disseram: “Achamos o conceito muito bom, mas talvez não tenhamos acertado o limite. Talvez não tenhamos acertado a estratégia.” Quando observaram um limite mais baixo de 208 UPRs, vejam só, houve uma segregação entre os grupos com esse limite.




Então, a pergunta seguinte é, com a dosagem tradicional de clopidogrel, 75 mg diariamente, ou dosagem dupla, 150 mg diariamente, quantas pessoas, na verdade, ficaram abaixo desse limite de 208 UPRs?




Acabou sendo apenas 25% dos indivíduos, um número baixo, tomando a dose padrão de clopidogrel, e 50% em indivíduos tomando a dose dupla.

Os otimistas diriam: “Ei, nós temos um limite em, pelo menos, metade de nossos pacientes tomando a dose mais alta. Chegamos aonde precisávamos estar, e reduzimos a probabilidade de trombose de stent e outros resultados trombóticos isquêmicos.”

Os pessimistas/realistas diriam: “É bastante gente que não atingiu esse limite de 208 UPRs; então, talvez deveríamos pensar em uma outra estratégia.”

Dr. Lopes: Isso demonstrou a complexidade envolvendo esse assunto. Com populações no limite, diferentes tipos de intervenções, poderíamos dizer que, em vez de dobrar a dose, seria uma opção trocar por agentes mais novos, por agentes mais potentes do que os que temos agora. Há estudos em andamento testando diferentes limites ou diferentes estratégias?




Dr. Becker: Há estudos em andamento. Há estudos em larga escala, que estão testando outras estratégias, como mudar para o prasugrel ou outros antagonistas P2Y12. Gostaríamos de ter mais informações. A hipótese foi válida e baseada em evidências, mas até o momento os estudos não nos levaram aonde queremos chegar. Eu também gostaria de acrescentar que nós ainda não conseguimos descobrir como podemos utilizar essas ferramentas de medição para ajudar a predizer quem terá problemas de sangramento. Como você apontou, o sangramento é um preditor poderoso de resultados, mas até o momento nosso limite, aquele limite superior que não queremos superar porque sentimos que poderia ser excessivo e aumentar o risco de sangramento, nós não estamos nem perto de onde precisamos estar nesse sentido.

Dr. Lopes: Parece que essas ferramentas e esses limites, até o momento, têm um valor preditivo negativo mais importante do que um valor preditivo positivo.

Dr. Becker: É isso mesmo.




Dr. Lopes: Eu gostaria de apresentar um caso para ilustrar como utilizar as opções antiplaquetárias de que dispomos. Trata-se de um homem de 55 anos de idade, que se apresentou à emergência com 5 horas de dor no peito. Inicialmente, seu ECG mostra um IAM com elevação do segmento ST anterior (STEMI) e nível de troponina positivo. O paciente tinha hipertensão, diabetes e um histórico familiar de doença coronária. Vamos nos concentrar na terapia antiplaquetária inicial para esse paciente.




Você usaria aspirina mais uma dose de ataque de clopidogrel? Você usaria aspirina mais prasugrel, da mesma maneira que foi testado no estudo TRITON (TRITON TIMI 38)? Você usaria aspirina mais ticagrelor, novamente da mesma maneira que foi usado no estudo PLATO? Você usaria aspirina e uma dose dupla de clopidogrel, ou qualquer uma das opções acima?

Dr. Becker: Certamente, optaremos por uma delas. Temos muitas informações com o clopidogrel na população STEMI do CLARITY, embora com terapia fibrinolítica. Certamente, temos informações do TRITON com prasugrel em pacientes com STEMI. Mais recentemente, obtivemos informações do PLATO em pacientes com STEMI.

Baseando-se nos dados disponíveis, o prasugrel seria uma opção excelente, principalmente para pacientes com STEMI anterior, presumindo que não há fatores de risco de hemorragia intracraniana. Porém, da mesma maneira, os pacientes reagiram bem ao ticagrelor mais aspirina a uma dose de 100 mg ou menos no PLATO, principalmente aqueles com STEMI.

Dr. Lopes: Essas 2 novas opções se encaixam bem para esse caso.




Dr. Becker: Se você dissesse: “Por que não pedir um exame de função plaquetária antes de tomar sua decisão?” Aí é onde não temos muita informação. Nesse quadro agudo, há poucos dados que nos auxiliam sobre desempenho de plaquetas padrão e escolha de terapias baseadas na função plaquetária, antes que as terapias sejam dadas. Os agentes têm tido bom desempenho nessa população de pacientes, de maneira que é possível que não precisemos desse tipo de informação para tomar a decisão correta. Mas e quando os pacientes estão prontos para ir para casa? Digamos que você escolha a dose tradicional de clopidogrel. Você quereria trocar por outro agente, se há alta reatividade plaquetária? A população STEMI não foi bem estudada ainda. Muitos dos estudos coortes e estudos envolvendo um único centro não abrangeram uma população muito grande com STEMI; então, acho que as evidências não são suficientes nesse caso.




Dr. Lopes: Nós temos o TRILOGY, o TRACER, temos o PEGASUS e outros estudos em andamento. Com essas novas drogas com diferentes perfis, segurança e perfis de eficácia variáveis e com a sucessão de estudos que serão apresentados num futuro próximo, como você conceberia o mundo da terapia antiplaquetária em pacientes com SCA?

Dr. Becker: Minha visão é que, realmente, é um momento de abundância da doença cardiovascular, em que somos felizes por ter podido realizar grandes estudos randomizados para colher informações, que podemos transformar e traduzir em prática clínica.

Porém, eu acrescentaria que, esse momento de abundância requer responsabilidade para analisar essas informações com cuidado e tomar a decisão certa, para usar a droga certa na dose certa com o paciente certo.

Você mencionou estudos como o TRILOGY, que analisará uma dose de 5 mg de prasugrel. E você mencionou o PEGASUS, que analisará o uso do ticagrelor a longo prazo, também a uma dose mais baixa e com uma dose, de certo modo, restrita de aspirina. Você mencionou o TRACER, em que temos uma meta diferente. Temos o receptor de trombina, também conhecido como PAR1, para ver se há um benefício a mais ou se há risco. Se houver risco, é um risco geral, ou certos pacientes podem se beneficiar dessa terapia em particular, ou há um risco proibitivo?

Então, é hora de analisar com cuidado os dados clínicos dos estudos, hora de colher dados pós-comercialização na fase 4, para realizar registros e, depois, tomar as decisões certas, baseando-se nas informações que temos.




Dr. Lopes: Com certeza, é um momento motivador na área de agentes antitrombóticos em pacientes com SCA.

Dr. Becker: Muito motivador.

Dr. Lopes: Rick, obrigado pela excelente discussão, e quero agradecer ao público por nos assistir.


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