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UNIVERSIDADE CATÓLICA DE GOIÁS

DEPARTAMENTO DE BIOMEDICINA

INFLAMAÇÃO

Prof.: Hermínio M. da R.Sobrinho

Processos Imunológicos e Patológicos

PROCESSO INFLAMATÓRIO

“A inflamação constitui uma resposta imune local do(s) tecido(s) agredido, caracterizadas por alterações vasculares, celulares e dos componentes líquidos da região acometida pela lesão tissular”.

Essas alterações dos componentes teciduais são resultantes de modificações que ocorrem nas células agredidas, estas passando a adquirir comportamentos diferentes: movimentos novos, alterações de forma e liberação de enzimas e de substâncias farmacológicas.

O tempo de duração e a intensidade do agente inflamatório determinam diferentes graus ou fases de transformação nos tecidos, caracterizando uma inflamação como sendo, por exemplo, do tipo agudo ou crônico.

Toda a transformação morfológica e funcional do

tecido, característica dos

processos inflamatórios, visa destruir, diluir ou isolar

o agente agressor, sendo,

portanto, uma reação de defesa e de reparação do

dano tecidual.

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MOMENTOS OU FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO

1)Fase irritativa: modificações morfológicas e funcionais dos tecidos agredidos que promovem a liberação de mediadores químicos, estes desencadeantes das demais fases inflamatórias.

2) Fase vascular: alterações hemodinâmicas da circulação e de permeabilidade vascular no local da agressão.

3) Fase exsudativa: característica do processo inflamatório, esse fenômeno compõe-se de exsudato celular e plasmático oriundo do aumento da permeabilidade vascular.

MOMENTOS OU FASES DO PROCESSO INFLAMATÓRIO

4)Fase degenerativa-necrótica: composta por

células com alterações degenerativas reversíveis ou

não (neste caso, originando um material necrótico),

derivadas da ação direta do agente agressor ou das

modificações funcionais e anatômicas conseqüentes

das três fases anteriores.

5)Fase produtiva-reparativa: relacionada à

característica de hipermetria da inflamação, ou seja,

exprime os aumentos de quantidade dos elementos

teciduais - principalmente de células -, resultado das

fases anteriores. Essa hipermetria da reação

inflamatória visa destruir o agente agressor e reparar

o tecido injuriado.

MANIFESTAÇÔES CLÍNICAS DA INFLAMAÇÃO – SINAIS CARDINAIS

� RUBOR (VERMELHIDÃO) exsudação de células sanguíneas (hemácias e leucócitos);

� CALOR (hiperemia arterial com aumento da temperatura local);

� EDEMA OU TUMOR (acúmulo de líquido e células inflamatórias);

� DOR (compressão das fibras nervosas locais devido ao acúmulo de líquidos e de células, agressão direta às fibras nervosas e ação farmacológicas sobre as terminações nervosas);

� PERDA FUNCIONAL? (decorrente do tumor (principalmente em articulações, impedindo a movimentação) e da própria dor, dificultando as atividades locais).

Fase vascular e celular da inflamação:

�Pequena vasoconstrição seguida de vasodilatação;

� Rubor e calor;

�Aumenta a permeabilidade nos espaços entre as células endoteliais;

�Aumenta a pressão osmótica intersticial que contribui para o edema (água e Íons).

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Fase vascular e celular da inflamação

�Exsudação do plasma para o espaço extravascular.�No endotélio ocorre marginação, rolamento, adesão dos leucócitos;�Estes processos ocorrem por acção das moléculas de adesão (selectinas E, P, L, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas) presentes no leucócito e no endotélio que são complementares;�Transmigração através do endotélio (diapedese);� Leucócitos atravessam a membrana basal e passam para o espaço extravascular;�Os leucócitos deixam o sangue e migram para os locais de infecção por um processo mediado por interacçõesadesivas que são reguladas por citocinas e quimiocinasderivadas de macrófagos.

Quimiotaxia

Leucócitos seguem gradiente químico até ao local de lesão;- Produtos solúveis bacterianos;- Componentes do Sistema Complemento (C5a)- Citocinas (quimiocinas);- LTB4 (metabólito do ácido araquidônico)Agentes quimiotáticos ligam receptores da superfície induzindo a mobilização do cálcio e o agrupamento de elementos citoesqueléticos contrácteis.

Manifestações clínicas da Inflamação!

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FENÔMENOS IRRITATIVOS

Têm, como característica fundamental, a mediação química, ou seja, fenômeno em que ocorre a produção e/ou liberação de substâncias químicas diante da ação do agente inflamatório. Essas substâncias atuam principalmente na microcirculação do local inflamado, provocando, dentre outras modificações, o aumento da permeabilidade vascular.

MEDIADORES INFLAMATÓRIOS

Mediadores de ação rápida: liberados imediatamente após a ação do estímulo agressor. Têm ação principalmente sobre os vasos e envolvem o grupo das aminas vasoativas.

Mediadores de ação prolongada: liberados mais tardiamente, diante da persistência do agente flogístico. Atuam nos vasos e, principalmente, nos mecanismos de quimiotaxia celular, contribuindo para a exsudação celular. Compreendem substâncias plasmáticas e lipídios ácidos.

Mediadores da inflamação

• Aminas Vasoativas;• Neuropeptídeos;• Proteases Plasmáticas;• Metabólitos do Ácido Araquidônico;• Fatores de Ativação das Plaquetas;• Citocinas;• Radicais Livres;• Constituintes Lisossômicos.

MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO:

Exógenos: peptídeos

Endógenos:

Plasmáticossistema de coagulaçãosistema fibrinolíticosistema complemento

sistema das cininas

Celulares Pré-formados:Histamina, serotonina, Proteases.

Sintetizados:Lipídicos: prostaglandinas, leucotrienos,PAF.Protéicos: citocinas

FENÔMENOS CELULARES

Os fenômenos celulares da inflamação envolvem o acionamento das capacidades celulares de movimentação, de adesão e de englobamento de partículas. O principal fenômeno é a saída de leucócitos da luz vascular e sua migração para o

local agredido.

A quimiotaxia é um fator preponderante na exsudação celular. A célula possui, em sua membrana plasmática, receptores para algumas substâncias. Algumas destas podem entrar em contato com esse receptor; parece existir um mecanismo, baseado na mudança conformacional do receptor, que faz com que a célula "perceba" a existência de maior quantidade dessa substância em locais específicos. Percebendo essa maior quantidade, a célula migra para o local

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HISTAMINAHISTAMINA

PLASMA

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PLASMA

PLASMA

TNF- αααα

Moléculas de Adesão

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Corte histológico de um vaso sanguíneo:

Marginação de leucócitos no endotélio vascular!

Diapedese!

Inflamação aguda:

Células imunológicas:Neutrófilos: granulócitos típicos de fenômenos agudos da

inflamação, presentes em maior quantidade nesta fase devido ao seu alto potencial de diapedese e rápida velocidade de migração. Têm ação fagocítica e, se mortos, podem provocar necrose tecidual devido a liberação de suas enzimas lisossômicas para o interstício.

Eosinófilos: encontrados nas inflamações subagudas ou relativas a fenômenos alérgicos e em alguns processos neoplásicos. Também possuem capacidade de fagocitose, mas menor que os neutrófilos.

CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS

São moléculas de natureza protéica, a maioria sintetizada por leucócitos, desempenham sua atividade biológica após ligação em receptor celular específico de determinadas células teciduais, induzindo ativação celular e diferentes efeitos biológicos dependendo da sua característica bioquímica ou imunomoduladora.

Ex.: IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α

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MECANISMOS DE AÇÃO DAS CITOCINASPROPRIEDADES DAS CITOCINAS

Mediadores inflamatórios de ação rápida:

1) Aminas vasoativas: originárias do tecido agredido. Atuam

sobre a parede vascular, não exercendo quimiotaxia sobre os leucócitos, como alguns mediadores de ação prolongada. Compreendem, dentre outros, a histamina e a serotonina.

Histamina: sintetizada nos granulócitos basófilos, nas plaquetas e, principalmente, nos mastócitos, que a liberam quando agredidos. Provoca contração das células endoteliais venulares, com conseqüente aumento da permeabilidade

vascular, e vasodilatação. Tem destacada participação no mecanismo de formação do edema inflamatório.

Serotonina: encontrada nas plaquetas, na mucosa intestinal e

no SNC, a serotonina tem uma provável ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade vascular.

Mediadores de ação prolongada:

1) Substâncias plasmáticas: as substâncias plasmáticas estão divididas em três grandes sistemas: o sistema das

cininas (envolvendo principalmente a plasmina e a bradicina), o sistema complemento e o sistema de coagulação(representado aqui pelos fibrinopéptides).

Plasminogênio/Plasmina: a plasmina é uma protease que digere uma ampla gama de proteínas teciduais como fibrina, protrombina, globulina etc. Sua forma inativa, o plasminogênio,

é ativada por enzimas lisossômicas, quinases bacterianas, teciduais e plasmáticas. A presença da plasmina incrementa a permeabilidade vascular, provoca o surgimento de fibrinopéptides, libera cininas e atua sobre o complemento.

Bradicinina: ativado no interstício, esse peptídio tem ação vasodilatadora de pequenas artérias e arteríolas, também aumentando a permeabilidade vascular. Por atuar em terminações nervosas, pode provocar o surgimento de dor.

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Mediadores inflamatórios de ação prolongada:

Complemento: é um fragmento protéico originário de uma proteína plasmática termolábel que se rompe devido a algumas reações entre proteínas plasmáticas e intersticiais (como, por exemplo, as reações antígeno-anticorpo). Aumenta a

permeabilidade vascular por provocar a liberação de histamina ou por ação direta sobre a parede vascular. Também tem atividade de quimiotaxia, contribuindo para a exsudação celular, principalmente de neutrófilos.

Fibrinopéptides: produto da transformação do fibrinogênio em fibrina (no sistema de coagulação) ou da ação da plasminasobre essas duas substâncias, os fibrinopéptides têm ação

quimiotática sobre os leucócitos, evento observado na fase de exsudação celular, e podem aumentar a permeabilidade vascular.

Mediadores de ação prolongada:

2) Lipídios ácidos: representados principalmente pela prostaglandina.

Prostaglandina: participa de fases mais tardias da inflamação; é um composto de cadeias longas formadas por

ácidos graxos, tendo sido observado primeiramente no líquido seminal (daí ter o nome de prostaglandina - "prosta"=próstata; "glandina"= provavelmente "glândula"); provocam contração das células endoteliais e vasodilatação e potencializam as

respostas vasculares oriundas da ação da bradicinina.

LEUCOTRIENOS:

PAF:

CLASSIFICAÇÃO DAS INFLAMAÇÕES

A variação qualitativa e quantitativa dos diferentes elementos celulares presentes no foco inflamatório promove diferenciações nesse local, que podem caracterizar, entre outras classificações, uma inflamação aguda ou crônica.

Por resultarem em alterações morfológicas teciduais de diferentes características, as inflamações recebem classificações, estas podendo ser quanto ao tempo de duração ou quanto ao tipo de elemento tecidualpredominante.

Quanto ao tempo de duração: Agudas ou Crônicas.

Aguda: (entre 1 a 2 semanas); Crônica: superam 3 meses;

Quanto ao tipo de elemento tecidual predominante:Serosa; Fibrosa; Hemorrágica; Ulcerativa; Purulenta.

Inflamação aguda

• Resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do organismo ao local da lesão;• Alteração no calibre vascular que leva a um aumento no fluxo sanguíneo;• Alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação;•Saída de leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco da lesão onde ocorre a sua ativação para eliminar o agente nocivo.

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Estímulos para a inflamação aguda

• Infecções (bacterianas, virais, parasitárias) e toxinas microbianas• Agentes físicos e químicos (lesão térmica, radiação, algumas substânciasambientais)• Reações imunológicas (reações de hipersensibilidade)• Traumas;• Necrose tecidual.

Resultados da inflamação aguda

• Resolução completa - todas as reações inflamatórias, uma vez neutralizado eeliminado o estímulo nocivo, devem terminar com a restauração da normalidade no local da inflamação aguda;• Cicatrização pela substituição de tecido conjuntivo (fibrose) - ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de se regenerarem, ou quando existe um abundante exsudado de fibrina.•Progressão da resposta tecidual a inflamação crônica -ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória

aguda devido à persistência do agente nocivo ou alguma interferência com o processo normal de cicatrização.

Efeitos sistêmicos da inflamação

� Febre�Uma das reações da fase aguda,mediadas por citocinas, mais facilmente reconhecível (IL-1, IL-6, FNT);� Degradação de proteínas no músculo esquelético;� Anorexia� Leucocitose – Aumento dos glóbulos brancos�Hipotensão

INFLAMAÇÃO CRÔNICA:

"Reação tecidual caracterizada pelo aumento dos graus de celularidade e de outros elementos teciduais mais próximos da reparação, diante da permanência do agente agressor".

Clinicamente, nas inflamações crônicas não de observam os sinais cardinais característicos das reações agudas. Porém, todas as alterações vasculares e exsudativas que originam esses sinais clínicos continuam acontecendo, culminando com o destaque da última fase inflamatória, a fase produtiva-reparativa.

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Inflamação Aguda

Inflamação Crônica

Histopatologiaevidenciando diferentes inflamações.

Inflamação crônica

• Maior duração que a aguda• Normalmente segue-se a esta ou pode caracterizar a inflamação desde o início• Presença de macrófagos, linfócitos e células plasmáticas• Proliferação de fibroblastos

Inflamação crônica

• Mycobacterium tuberculosis;

• Alguns vírus;

• Agentes físicos com baixo grau de toxicidade

como na silicose;

• Reações auto-imunes.

•Destruição tecidual por células inflamatórias•Reparação com fibrose e angiogênese•Quando a fase aguda não pode ser resolvida:– Lesão persistente ou infecção (úlcera,TB)– Exposição prolongada a um agente tóxico (sílica)– Doenças auto-imunes (AR, LES)