CONTEÚDO TEÓRICO

Prof. Walter Antonio Roman Júnior

Chapecó, 2005

UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA REGIONAL DE CHAPECÓ

UNOCHAPECÓCENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO: FARMÁCIA

FARMACOGNOSIA I

HISTÓRIA DA MEDICINA

2000 a.C: Coma esta raiz.

1000 d.C: Esta raiz é pagã recite esta oração.

1850 d.C: Reza é supertição, beba esta poção.

1940 d.C: Esta poção é óleo de cobra, tome este comprimido.

1985 d.C: Este comprimido é ineficaz, tome este antibiótico.

2000 d.C: Este antibiótico não funciona, coma esta raiz.

“Uma planta pode conter centenas de substâncias diferentes. A descoberta de uma só delas pode ser mais importante para humanidade do que a de

uma nova galáxia”.

Robert Robson

Aula: 1

Um enfoque farmacêutico

sobre plantas medicinais

Aspectos históricos

- O uso de plantas medicinais na terapêutica é muito antigo, e está intimamente relacionado com a própria evolução do homem.

Papiro de Ebers

Corpus hippocraticus

Matéria médica

No Brasil

3 disciplinas básicas: Farmacognosia, Farmacologia, Química farmacêutica

MOTIVAÇÃO PARA O ESTUDO DE PLANTAS MEDICINAISMOTIVAÇÃO PARA O ESTUDO DE PLANTAS MEDICINAISLeigos descobriram a utilidade dos medicamentos de origem naturalA insatisfação com eficácia e o custo da medicina modernaExpectativas exageradas criadas em torno dos produtos da grande indústriaTecnologia do DNA recombinanteEfeitos indesejáveis e prejuízos

DADOS ESTATÍSTICOS SOBRE PLANTAS MEDICINAISDADOS ESTATÍSTICOS SOBRE PLANTAS MEDICINAIS 75% população mundial (3/4) é pobre e faz uso de plantas medicinais.75% população mundial (3/4) é pobre e faz uso de plantas medicinais.43% do arsenal terapêutico são produtos naturais (plantas medicinais,43% do arsenal terapêutico são produtos naturais (plantas medicinais, origem microbiana, derivados de animais).origem microbiana, derivados de animais).A indústria farmacêutica movimenta 150 bilhões de dólares por anoA indústria farmacêutica movimenta 150 bilhões de dólares por ano com produtos naturais.com produtos naturais.No Brasil que possuí a maior diversidade vegetal do mundo apenasNo Brasil que possuí a maior diversidade vegetal do mundo apenas 8% da sua flora foi estudada em suas propriedades medicinais.8% da sua flora foi estudada em suas propriedades medicinais.

PESQUISA DE PLANTAS MEDICINAISPESQUISA DE PLANTAS MEDICINAIS(base na medicina popular, etnobotânica, etnofarmacologia)(base na medicina popular, etnobotânica, etnofarmacologia)

Desenvolvimento de novos medicamentos como morfina, codeína, escopolamina, atropina, efedrina, ergotamina, vincristina, digoxina,

rutina, glicirrizina, etc...

\\Reconhecimento atual de que amplas camadas da população não tem

acesso aos medicamentos básicos

A Farmacopéia Brasileira IV parte II, que contém as monografias

de produtos naturais, bem como, de fármacos sintéticos está sendo

editada na forma de fascículos.

Até o momento foram editados os fascículos I, II, III e IV, e em

breve se pretende obter um formato final dessa edição.

Análise Fitoquímica Preliminar

Para algumas substâncias, em certos vegetais, pode-se realizar reações de caracterização diretamente sobre os tecidos do material vegetal. Entretanto na maioria das vezes, para se proceder a caracterização de um determinado grupo de substâncias presentes em um vegetal, deve-se primeiro extrair essas substâncias com um solvente adequado, para, então, caracteriza-las no extrato.

Classicamente a caracterização dos principais grupos de subst6ancias vegetais de interesse tem sido conseguida pela realização de reações químicas que resultem no desenvolvimento de coloração e/o precipitado característico. Para algumas reações, o extrato pode ser empregado diretamente enquanto que, em outras, o solvente deve ser previamente eliminado. Usualmente, essas reações são realizadas em tubo de ensaio, ou placa de toque, podendo também ser utilizada a detecção cromatográfica com reagentes específicos.

A realização das reações de caracterização diretamente no extrato bruto, pode eventualmente mascarar o resultado. O fracionamento do extrato e a realização dos testes com as frações obtidas possibilitam geralmente reações mais nítidas.

Um dos primeiros roteiros de análise sistemática de misturas complexas foi proposto em 1850 pelo químico belga J. S. STAS, e

depois modificado pelo farmacêutico alemão F. J. OTTO. Tal roteiro baseia-se em dois princípios:

a) Partição de substâncias em duas partes imiscíveis, uma aquosa outra orgânica;

b) Formação de sais com diferenças de solubilidade em relação às bases ou ácidos que lhe deram origem.

Cumarinas

A caracterização das cumarinas no extrato pode ser feita pela visualização do mesmo sob luz ultravioleta (360 nm), pois, a maioria possui fluorescência azul brilhante ou verde. As cumarinas em solução alcalina desenvolvem cor amarela, devido ao rompimento do anel lactônico. Essa reação é revertida pela adição de uma solução ácida. Exemplo de planta medicinal contendo cumarinas o guaco (Mikania glomerata Spreng).

Estrutura fundamental das cumarinasEstrutura fundamental das cumarinas

Polifenóis

Os polifenóis são substâncias redutoras e, portanto, oxidam-se com facilidade, resultando em substâncias coradas. A cor desses produtos de oxidação deve-se ao elevado grau de conjugação. Oxidantes tais como o cloreto férrico (FeCl3), são empregados para caracterização de polifenóis em geral; nesse caso a positividade é evidenciada pelo desenvolvimento de coloração azul, ou verde azulada.

Estrutura fundamental dos fenóisEstrutura fundamental dos fenóis

FlavonóidesFlavonóides

O teste de cianidina ou Shinoda (HCL O teste de cianidina ou Shinoda (HCL (conc)(conc) e magnésio em pó) costuma e magnésio em pó) costuma ser empregado na detecção de flavonóides por ser característico para oser empregado na detecção de flavonóides por ser característico para o maior números de substâncias desta classe. Através dessa reação, podem-semaior números de substâncias desta classe. Através dessa reação, podem-se caracterizar compostos contendo um núcleo caracterizar compostos contendo um núcleo -benzopirona, pelo-benzopirona, pelo desenvolvimento de cor laranja a vermelha. Exemplo de vegetais quedesenvolvimento de cor laranja a vermelha. Exemplo de vegetais que contém flavonóides: arruda (contém flavonóides: arruda (Ruta graveolensRuta graveolens L.), calêndula ( L.), calêndula (CalendulaCalendula officinalisofficinalis L.), maracujá ( L.), maracujá (Passiflora edulisPassiflora edulis Sims). Sims).

Estrutura fundamental dos flavonóidesEstrutura fundamental dos flavonóides

TaninosTaninos

Os taninos podem ser caracterizados por reações de coloração ouOs taninos podem ser caracterizados por reações de coloração ou precipitação. Como a presença de álcool pode interferir, ele deve serprecipitação. Como a presença de álcool pode interferir, ele deve ser removido. As reações normais de precipitação com gelatina ou pó de pele,removido. As reações normais de precipitação com gelatina ou pó de pele, sais de alcalóides e metais pesados são ainda utilizadas para a detecção dossais de alcalóides e metais pesados são ainda utilizadas para a detecção dos compostos dessa classe. Taninnos hidrolizáveis e condensados podem sercompostos dessa classe. Taninnos hidrolizáveis e condensados podem ser diferenciados através da reação de STIASNY ( HCl diferenciados através da reação de STIASNY ( HCl (conc)(conc) e formol), ocorrendo e formol), ocorrendo precipitação desses últimos. Um exemplo típico de planta medicinalprecipitação desses últimos. Um exemplo típico de planta medicinal contendo taninos é a goiabeira (contendo taninos é a goiabeira (Psidium guajavaPsidium guajava L.) L.)

Tanino condensado (tipo catequina ou flavan-3-ol)

Antraquinonas

Como os derivados antraquinônicos ocorrem nos vegetais em vários níveis de oxidação, o material a ser analisado deve ser convenientemente tratado para que ocorra uma oxidação total destes até antraquinonas. Isso pode ser conseguido colocando-se o material vegetal em contato com éter em tubo de ensaio, e realizando maceração por alguns minutos. Com o filtrado, adiciona-se KOH diluído e a solução adquire coloração vermelha característica. Essa reação denomina-se reação de BORNTRÄGER. O meio da reação é apolar e, por isso, ela é direcionada para caracterização de agliconas antraquinônicas. Um vegetal rico em antraquinonas é a cáscara-sagrada (Rhamnus purchianus DC.).

Estrutura fundamental das antraquinonas

Alcalóides

As reações gerais para os alcalóides baseam-se na formação de complexos insolúveis (precipitados). Como resultados falso-positivos são bastante comuns para essas reações, previamente o material a ser analisado deve ser submetido a extrações ácido-base. Aa reações gerais empregam reagentes de Mayer, Dragendorff, Wagner e Bertrand.

Alcalóide tipo isoquinolinaAlcalóide tipo isoquinolina

Glucosídeos cardiotônicos

A reação de Liebermann-Burchard (anidrido acético e ácido sulfúrico), é empregada para caracterização do anel esteroidal ciclopentanoperhidrofenantreno. Para caracterizar o anel lactônico pentagonal utiliza-se o reativo de Kedde (solução etanólica de 3,5-dinitrobenzóico e KOH). Para porção açúcar usa-se o reativo de Keller-killiani (ácido acético glacial, cloreto férrico e ácido sulfúrico). As plantas Digitalis lanata e Digitalis purpúrea L., são ricas em glucosídeos cardiotônicos.

Estrura básica dos glucosídeos cardiotônicos

Saponinas

Para detectar a presença de saponinas, emprega-se o teste de formação de espuma, na presença de ácidos minerais diluídos. Um exemplo típico de vegetal que contém saponinas é a erva-mate (Ilex paraguariensis A. St.-Hil).

Estrutura da saponina tipo oleano (-amirina)

A cumarina é uma lactona do ácido o-hidróxicinâmico. A palavra cumarina

origina-se do caribenho “cumaru”, nome dado á árvore rica nessa substância. As

cumarinas ocorrem como cristais prismáticos, possuem odor marcante, sabor ardente

aromático e amargo. São solúveis em álcool e são facilmente sintetizadas. Cerca de

1300 cumarinas já foram isoladas de fontes naturais e suas propriedades

farmacológicas, bioquímicas e aplicações terapêuticas dependem de seus padrões de

substituição.

Existem estruturas básicas de cumarinas, e sua numeração é feita 1 - 4 para

anel A (via acetato) e 5 – 8 (via shiquimato).

ácido –o-hidróxi-cinâmico cumarina

CUMARINA CROMONA XANTONA

Heterosídeos cumarínicos ou cumarinas

Propriedades, extração e caracterização

As cumarinas podem ser encontradas em todas as partes de uma planta,

freqüentemente como misturas. O desenvolvimento de fases estacionárias diversas

para cromatografia em coluna e em camada delgada, tais como, géis de sílica,

sephadex LH 20 entre outras, contribui para separação de cumarinas.

As cumarinas possuem um espectro ultravioleta característico, o qual é fortemente

influenciado pela natureza e posição dos grupos substituintes. Desse modo, elas são

facilmente visualizadas pela cromatografia de camada delgada, e as manchas do

cromatograma sob luz U.V aparecem cores diversas como azul, verde, amarelo e

podem ser realçadas pelo vapor de amônia.

As cumarinas possuem ainda a carcterística de em solução alcalina

desenvolverem coloração amarela, devido ao rompimento do anel lactônico. Essa

reação é revertida pela adição de solução ácida ao sistema.

Usos e Propriedades FarmacológicasMuitas cumarinas simples possuem odor característico, destacando-se a

cumarina simples que foi amplamente utilizada como aromatizante em alimentos

industrializados. No entanto, com base em dados sobre toxicidade hepática em ratos, a

agência americana FDA, a classificou como substância tóxica e passando a considerar

sua adição a alimentos como adulteração. Foi também banida da Europa, mas pelas

vantagens decorrentes de seu odor acentuado, estabilidade e baixo preço, continua a

ser amplamente utilizada nas indústrias dos países em desenvolvimento.

Na área dos medicamentos, destacam-se os derivados da 4-hidroxi-cumarina,

descobertos através da doença hemorrágica em gado em virtude da alimentação deste

com trevo-amarelo, que culminou com a descoberta do dicumarol. Este foi o primeiro

fármaco de via oral com ação anticoagulante e serviu de modelo para uma classe de

anticoagulantes com o núcleo básico 4-hidroxi-cumarina, do qual derivam muitos

fármacos como a varfarina.

Cumarinas como a escoparona (6,7-dimetoxi-cumarina)(1) é apontada por

demonstrar atividade hipotensora, imunosupressora, relaxante muscular e

hipolipidêmica. A atividade antiespasmódica foi observada em extratos de Viburnum, e

tais substâncias cumarínicas parecem também possuir ação antitrombolítica.

(1)escoparona

Sem dúvida a importância das cumarinas vai muita além, para termos uma idéia,

elas possuem atividade anti-HIV, onde os compostos calanolídeos A13 e B14 inibem in

vitro a enzima DNA – polimerase dependentes de RNA presente nos vírus.

Há ainda, a atividade farmacológica das xantonas (2) que inibem a enzima

monoamino oxidase (MAO).

(2)

xantonas

Esta atividade relacionada com o tratamento de estados depressivos. Agindo

nos neurotransmissores essas xantonas inibem especificamente a enzima MAO A

(inibindo a degradação de serotonina e noradrenalina), sem apresentar os efeitos

colaterais da inibição da MAO B (inibe a degradação de dopamina). Essas xantonas

são encontradas nas plantas do gênero Hipericum. (Hipericum perforatum L.),

popularmente conhecida como, erva-de-são-joão. Deve-se salientar que a toxicidade

desses compostos ainda não foi estudada totalmente e, esse é um passo limitante para

seu uso terapêutico.

As furanocumarinas (cumarinas complexas) são utilizadas desde os tempos

mais remotos para o tratamento de doenças de pele, tais como, a psoríase, micoses,

eczemas, hanseníase e o vitiligo. Entretanto, o uso terapêutico dessas substâncias está

relacionado á incidência crescente de câncer de pele, o que lhes confere toxicidade.

Portanto, necessita-se de uma avaliação risco-benefício bastante rigorosa.

FURANOCUMARINAS + LUZ EXCITAÇÃO DA MOLÉCULA

LIGA-SE AO DNA

A manifestação mais comum de toxicidade é a fitofotodermatite ou

fitofotodermatose, caracterizada por erupções bolhosas, hiperpigmentação, eritema,

formação de vesículas.

Quando expostas a radiações ultravioletas longas (30 a 400 nm) as

furanocumarinas interagem com ácidos nucléicos e proteínas, ocorrendo reações de

fotoadição, e originando efeitos biológicos diversos, tais como, sensibilização e

espessamento da epiderme, bem como ativação na produção de melanina, e inativação

de certas funções celulares. Seno assim, as furanocumarinas tem sido utilizada

juntamente com radiações ultravioletas no tratamento de afecções cutâneas do tipo

vitiligo (despigmentação de certas áreas da pele, pela ausência de melanina) e

psoríase (placas ásperas e salientes avermelhadas, principalmente nos cotovelos e

joelhos). Para o tratamento dessa última, é comum o uso da PUV A – terapia, que

consiste na administração oral dessas substâncias e após duas horas o paciente é

exposto as radiações ultravioleta de ondas longas, com auxílio de uma aparelhagem

especial. Mas, apesar dos resultados obtidos, (desaparecimento das placas

psoriáticas), geralmente estas reaparecem, fazendo com que seja necessária uma

terapêutica de manutenção. O uso deste tratamento é questionado por seu potencial

carcinogênico, causando ainda, envelhecimento precoce foto-indutivo.

EXTRAÇÃO E ISOLAMENTO DE TANINOS

Outro fator de suma importância no procedimento de extração de taninos é a

seleção do solvente. Vários autores têm recomendado o uso de misturas de solventes,

como por exemplo, metanol: água (com aquecimento ou temperatura ambiente);

metanol: ácido: acetona: água pode aumentar o rendimento da extração de compostos

fenólicos. A acetona bloqueia a associação tanino: proteína o que não ocorre com o

metanol. Hagerman confirmou um aumento significativamente superior na extração de

taninos, tanto condensados quanto hidrolisáveis pela extração com acetona: água, em

relação a metanol: água. Vale salientar que a extração acetona : água serve de

parâmetro quantitativo, enquanto que a extração metanol : água é utilizado como

modelo qualitativo (maior estabilidade).

A eluição das placas cromatográficas (gel de sílica F254) é feita utilizando-se

acetato de etila:ácido fórmico: água (90:5:5 v/v). Na revelação usa-se cloreto férrico a

1% em etanol, ou vanilina sulfúrica seguida de aquecimento.

CARACTERIZAÇÃO

1) CLORETO FÉRRICO (solução): produção de cor azul esverdeada.

2) PRECIPITADO COM GELATINA: precipitado esbranquiçado.

3) REAÇÃO DE STIASNY (HCl + formol): taninos condensados produzem precipitado vermelho telha, vermelho de taninos ou flobafenos. Os taninos hidrolisáveis nesse teste produzem cor azul.

ATIVIDADES FARMACOLÓGICAS/MECANISMO DE AÇÃO

Acredita-se que as atividades farmacológicas dos taninos são devidas, pelo

menos, em parte a três características gerais que são comuns em maior ou menor grau

aos dois grupos de taninos condensados e hidrolisáveis. Essas características são:

a) Complexação com íons metálicos (ferro, manganês, vanádio, cobre, alumínio,

cálcio, entre outros).

b) Atividade antioxidante e sequestradora de radicais livres.

c) Habilidade de complexar com outras moléculas incluindo macromoléculas tais

como, proteínas e polissacarídeos.

Foi sugerido que os possíveis modos de ação dos taninos no tratamento de

doenças estão intimamente ligados a estas três propriedades.

Grupos de Alcalóides

Piridina –Piperidina.

a) Derivados da Piperidina

Lobélia→ lobelina→ semelhante nicotina (mais fraco)→ efeito placebo.

Derivados do ac. nicotínico→ noz-de-areca→ estimulante.

Derivados da piridina→ nicotina→ efeitos sobre o SNC.

Alcalódes Tropânicos.

Os fármacos e os alcalóides mais importantes deste grupo são a folha de belladona,

o hiosciamo, o estramônio, a atropina, a hiosciamina, a escopolamina, a coca e a

cocaína.

beladona→ antiespasmódico.

hiosciamina→ antiespasmódico(intestino), antisecretor (úlceras), midriáticos,

cicloplégicos, usados nos casos de enjôo(atividade depresora do SNC).

cocaína→ potente estimulante do SNC, precursora de anestésicos.

intoxicação→ pupilas dilatadas, falta de visão, xerostomia, secreções, sede,

alucinações, perda da conciência.

Alcalóides Quinolínicos

Obtidos da cinchona(quina) → antimaláricos, nos casos de febre e dor.

Quinidina→ usada nas arritmias cardíacas.

Quinina→ Antimalárico.

Alcalóides Isoquinolínicos

Maior grupo de alcalóides vegetais, e conseqüentemente maior diversidade de

estruturas químicas.

benzilisoquinolinas→ papaverina→ utilizada nos casos de isquemia; tubocurarina→

paraliza os músculos voluntários, devido a bloqueio na junção mioneural.

Importante em procedimentos anestésicos, e outros fins diagnóstico.

benzofenantridinas→ sanguinarina→ expectorante, emético, utilizado para combater

inflamação nas mucosas.

Ftalidesoquinolinas→ hidrastina→ adstringente, ação antiinflamatória nas mucosas.

Morfinanos→ alcalóides do ópio(codeína analgésico narcótico e antitussígeno;

morfina protótipo dos analgésicos opiáceos; tebaína).

Fotoberberinas→ ipecacuanha→ emética, casos de envenenamento.

Alcalóides Indólicos

Rawfolfia serpentina→ reserpina→ hipertensão; antipsicótico.

Alcalóides da Vinca→ vincristina e vinblastina→ antineoplásicos.

Noz-vômica→ estricnina→ convulsões tônicas(↑ SNC, ↓ espinhais).

brucina→ amargor.

Fisostignina(advém da Fava-de Calabar)→ inibidor reversível da colinesterase,

aumentando a ação da acetilcolina. Nos olhos o aumento da atividade colinérgica,

provoca miose, e contração dos músculos ciliares. ↓ pressão intraocular, causada

pela aumento da saída do humor aquoso→ útil para tratamento do glaucoma.

Esporão de Centeio

LSD (Ácido lisérgico)→ alucinógeno.

Diidroergotamina→ cefaléias, enxaqueca.

Ergonovina→ diminui perda de sangue pós parto.

Iombina→ tratamento da impotência.

Derivados Imidazólicos

Pilocarpina→ jaborandi→ constrição da pupila e contração do músculo ciliar.

Usados no tratamento do glaucoma.

Alcalódes Esteroidais

Heléboro verde – Heléboro branco→ hipotensores.

Aminas alcaloídicas

Efedrina→ estimula receptores α1, β1 e β2 (simpaticomimético)→ usados como

broncodilatador, congestão nasal e principalmente como hipertensor.

colchicina→ obtida do colchicum→ usadas no tratamento da gota(↓ ácido úrico, ↓

estado inflamatório).

Khat ou chá da abissimia; peiote ou mescal→ efeitos alucinógenos.

Bases de Purina Metilxantinas→ ↑ adrenalina.

Relaxamento dos músculos lisos e dos vasos pulmonares.

Estimula o SNC.

Induz a diurese.

↑ secreção do ác. gástrico.

Inibe a contração uterina.

Fraco efeito cronotrópico e inotrópico sobre o coração.