Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG,
NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA.
ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA
MANAUS 2012
ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA
ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG,NO TRATAMENTO DA
LEISHMANIOSE CUTÂNEA.
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção do título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador: Prof. Dra. Anette Chrusciak Talhari Co-orientador: Prof. Dr. Sinésio Talhari
MANAUS 2012
i
Ficha Catalográfica
Gadelha, Ellen Priscilla Nunes. G124e Estudo piloto para avaliar a eficácia e segurança da pentamidina em
aplicação única, de 07 mg/kg, no tratamento da leishmaniose cutânea / Ellen Priscilla Nunes Gadelha . -- Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2012.
75 f. : il.
Dissertação de mestrado do Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical – UEA/FMTHVD e Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, 2012.
Orientador: Profa. Dra. Anette Chrusciak Talhari. Co-orientador: Prof. Dr. Sinésio Talhari.
1. Leishmaniose cutânea - Tratamento I. Título.
CDU: 616.9 Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária da Escola Superior de Ciências da Saúde – UEA
Sheyla Lobo Mota.
FOLHA DE JULGAMENTO
ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA
PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG,NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA.
ELLEN PRISCILLA NUNES GADELHA “Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
______________________________________ Profa. Dra. Anette Chrusciak Talhari
Presidente
______________________________________ Prof. Dr. Jorge Augusto de Oliveira Guerra
Membro
______________________________________ Profa. Dra. Leny Nascimento da Motta Passos
Membro
ii
1
Aos meus pais, Mara e Adalberto, e a meus
filhos Rafael, Camila e Gabriel dedico este
trabalho.
iii
2
AGRADECIMENTOS
A Deus, o que seria de mim sem a fé que eu tenho nele.
À orientadora Dra. Anette Talhari por seu apoio e inspiração no
amadurecimento dos meus conhecimentos e conceitos que me levaram a execução
e conclusão desta dissertação, e, principalmente, por acreditar no meu potencial,
foram vários obstáculos profissionais e pessoais no decorrer dessa jornada, graças
ao seu incentivo e paciência constantes conseguimos concluir com êxito.
Ao co-orientador Dr. Sinésio Talhari, sua valiosa experiência e conhecimento foram fundamentais na construção desta dissertação, obrigada pelo empenho.
Particularmente ao Dr. Leandro Ourives Neves, sem o qual esse trabalho não
teria a mesma qualidade, obrigada pelo apoio e pela rara demonstração de amizade
e solidariedade.
Aos coordenadores, funcionários, professores, estagiários e colegas do
Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical/UEA pelo aprendizado, pela
convivência e pela amizade.
Aos funcionários, colaboradores, estagiários e toda a equipe da FMT/HVD-
AM.
Á Suframa pelo apoio ao progresso tecnológico ao projeto.
Às nossas famílias pela paciência em tolerar a nossa ausência.
iv
3
RESUMO Introdução:Até o presente, foram realizados poucos estudos com pentamidina nas
Américas; e não há consenso em relação a dose utilizada.
Objetivos: Avaliar a utilização da pentamidina em dose única no tratamento da
leishmaniose cutânea.
Métodos: Ensaio clínico de fase II, estudo piloto, com 20 pacientes. A pentamidina
foi utilizada na dose de 7 mg/kg, em dose única. Também foram avaliados a
segurança e efeitos adversos. Os enfermos foram reexaminados um, dois e seis
meses após o final do tratamento.
Resultados: Não houve diferença entre os grupos terapêuticos em relação ao sexo,
idade, número ou local das lesões. A pentamidina em dose única obteve uma
eficácia de 55%. Eventos adversos leves foram relatados por 17 (85%) pacientes,
principalmente dor passageira no local das aplicações (85%), enjôo (5%), mal estar
(5%) e tontura (5%).Nenhum paciente apresentou abscesso estéril após a
medicação.
Conclusões: A possibilidade de um melhor padrão de resposta clinica da
pentamidina em dose única de 7 mg poderia ser obtido por estudo clinico com maior
amostragem de pacientes, que permitiria a aplicação de testes estatísticos mais
poderosos, o que daria mais subsídios para ratificar a diminuição da eficácia da
medicação em questão, portanto torna-se urgente estudos maiores com novos
esquemas e/ou novas medicações.
Palavras-chaves: Leishmaniose cutânea; Pentamidina; Tratamento
v
4
ABSTRACT Introduction: Up to the present, have been few studies with pentamidine in the
Americas; and there is no consensus regarding the dose used.
Objectives: To evaluate the use of pentamidine in single dose in the treatment of
cutaneous leishmaniasis.
Methods: Clinical trial of phase II pilot study with 20 patients. Pentamidine was used
at a dose of 7 mg/kg, in a single dose. They were also assessed the safety and
adverse effects. The sick were reviewed one, two and six months after the end of the
treatments.
Results: There was no difference between the treatment groups in relation to
gender, age, number or location of the lesions. Pentamidine in single dose obtained
an effectiveness of 55 %. Events mild adverse events were reported by 17 (85%)
patients, mainly transient pain at the site of applications (85%), nausea (5%), malaise
(5%) and dizziness (5%) was reported in a patient. No patient had sterile abscess
after medication at a dose of 7 mg/kg, in a single dose. They were also assessed the
safety and adverse effects.
Conclusions: The possibility of a better standard of clinical response of pentamidine
in single dose of 7 mg could be obtained by clinical study with the largest sampling of
patients, which would allow the application of statistical tests more powerful, which
would give more subsidies to ratify the decrease the effectiveness of the medication
in question, so it becomes urgent larger studies with new diagrams and/or new
medications.
Key Words: Cutaneous Leishmaniasis; pentamidine isothionate; Treatment
vi
5
LISTA DE FIGURAS Figura 1- Estrutura Química da Pentamidina......................................................07
Figura 2 - Paciente 1: Paciente que obteve cura ...............................................42
Figura 3 - Paciente 2: Paciente com Falha Clínica.............................................43
viii
6
LISTA DE TABELAS Tabela 1- Porcentagens variáveis: sexo, faixa etária, número e localização das
lesões...................................................................................................................37
Tabela 2-Comparação das variáveis: faixa etária, peso e gênero em relação ao
percentual de cura...............................................................................................38 Tabela 3–Relação entre bioquímica antes e após tratamento............................38
Tabela 4 - Análise dos índices laboratoriais antes e após o tratamento............40
Tabela 5 - Índice da glicemia capilar meia hora antes e após as aplicações.....41
ix
7
LISTA DE ABREVIATURAS, SÍMBOLOS E UNIDADES DE MEDIDA
• % - por cento
• > - maior ou igual a
• ® - Marca Registrada
• 1X – 1 vez
• AB – anfotericina B
• ALT - Alanina aminotransferase
• AM – Estado do Amazonas
• AmB – Ambissome®
• AST - Aspartato aminotransferase
• ATP – Trifosfato de adenosina
• CEP – Comité de Ética em Pesquisas
• CRF - Case Report Form ou prontuário(s) de registro clínico
• CTCAE -Common Terminology Criteria for Adverse Events
• dL – decilitro(s)
• DNA – ácido desoxirribonucléico
• EA – Evento adverso
• ECG – eletrocardiograma
• ELISA - Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
• EV – Via de administração endovenosa
• FMT/HVD-AM - Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado do
Amazonas
• g – grama(s)
• h – hora(s)
• HCl – Ácido clorídrico
• IC – Intervalo de Confiança
• IDRM – Intradermorreação de Montenegro
• IM – Via de administração intramuscular
• kg – kilograma(s)
• L – litro(s)
• L. – Leishmania
• LC – Leishmaniose Cutânea
x
8
• LCD – Leishmaniose Cutânea Difusa
• LCM – Leishmaniose Cutâneo-Mucosa
• LD – Leishmaniose Disseminada
• LM – Leishmaniose Mucosa
• LTA – Leishmaniose Tegumentar Americana
• LV – Leishmaniose Visceral
• mg – miligrama(s)
• min – minuto(s)
• mL – mililitro(s)
• mm – milímetro(s)
• mM – milimol
• MS – Ministério da Saúde
• NMG – N-Metil Glucamina (ou Meglumina)
• nº - número
• ºC – grau(s) Celsius
• p – valor p (α)
• PCR – Reação em cadeia pela polimerase
• s – segundo(s)
• Sb – Antimonial (Antimoniais)
• Sb+5 – Antimonial pentavalente
• T.A. – Temperatura Axilar
• TCLE - Termo de consentimento livre e esclarecido
• U – unidade(s)
• V. – Viannia
• μ – micro
• μg – micrograma(s)
• μL – microlitro(s)
xi
9
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO..............................................................................................01
1.1 Formas Clínicas....................................................................................01 1.2 Tratamento............................................................................................05 1.2.1 Antimoniais............................................................................................05 1.2.3 Anfotericina B........................................................................................06 1.3 Pentamidina..........................................................................................06 1.3.1Estrutura e Família..................................................................................06 1.3.2 Mecanismo de Ação................................................................................07
1.3.3 Farmacocinética .....................................................................................08 1.3.4 Uso terapêutico, vias de administração, posologia e reações
adversas...........................................................................................................08
1.3.5Ensaios Clínicos.....................................................................................09
2 OBJETIVOS..................................................................................................11 2.1 Geral..........................................................................................................11 2.2 Específicos................................................................................................11 3 MATERIAL E MÉTODOS..............................................................................12 3.1 Modelo do estudo..........................................................................12 3.2 Universo do Estudo.......................................................................12 3.2.1 População do Estudo.....................................................................12 3.2.2 Critérios de Inclusão......................................................................12 3.2.3 Critérios de Exclusão.....................................................................13 3.3 Procedimentos...............................................................................13 3.3.1 Tratamento Concomitante..............................................................14 3.4 Tratamento de Resgate..................................................................14 3.5 Avaliações......................................................................................14 3.5.1 Eficácia...........................................................................................14 3.5.2 Falha Clínica...................................................................................14 3.5.3 Métodos de Avaliação.....................................................................14 3.6 Segurança – Eventos Adversos......................................................15 3.6.1 Procedimento em Caso de Eventos Adversos...............................16 3.6.2 Emissão de Relato de Evento Adverso..........................................16 3.7 Parâmetros de Segurança..............................................................17 3.8 Parâmetros Vitais............................................................................17 3.9 Atendimento inicial dos pacientes...................................................17 3.9.1 Registro dos pacientes....................................................................17 3.9.2 Exames Complementares...............................................................18 3.9.3 Avaliação de seleção......................................................................18
xii
10
3.9.4 Análise dos Resultados...................................................................19 4 RESULTADOS (ARTIGO)..............................................................................20
5 CONCLUSÃO.................................................................................................31
6 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................32
7 ANEXOS.........................................................................................................44
Anexo 1 - Relatório de aprovação CEP..............................................................45 Anexo 2 - Termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE)..........................46 Anexo 3 - Modelo de Prontuário (CRF)...............................................................51 Anexo 4 – Cronograma........................................................................................59 Anexo 5 – Equipe.................................................................................................60 Anexo 6 – Carta de submissão para o International Journal of Dermatology.........................................................................................................61
xiii
1
1 INTRODUÇÃO 1.1 Leishmaniose – formas clínicas
As leishmanioses compreendem grupo de doenças crônicas, não
contagiosas, causadas por diversas espécies de parasitas pertencentes ao reino
Protozoa, ordem Kinetoplastida, família Trypanosomatidae, gênero Leishmania.
Estas doenças podem atingir as vísceras (leishmaniose visceral), pele e/ou mucosas
(leishmaniose cutâneo-mucosa). Atualmente, segundo a Organização Mundial da
Saúde(OMS), as leishmanioses estão entre as seis doenças infecto-parasitárias
mais importantes em todo o mundo (OMS, 2002). Estima-se que, anualmente, 1,5 a
2 milhões de indivíduos adquiram leishmaniose, sendo que 1 a 1,5 milhões de casos
correspondem à forma tegumentar da doença (Desjeux, 2004).
As leishmanioses são consideradas endêmicas em oitenta e oito países (OMS,
2002). Estima-se que 90% do total de casos da forma tegumentar ocorram em áreas
rurais e periféricas de sete países: Afeganistão, Argélia, Brasil, Irã, Peru, Arábia
Saudita e Síria (Desjeux, 2004).
No continente americano, a forma que atinge a pele e/ou mucosas é
denominada leishmaniose tegumentar americana (LTA) ou leishmaniose cutâneo-
mucosa (LCM); a maioria dos casos ocorre em zonas rurais de regiões tropicais e
subtropicais da América do Sul e Central (OMS, 1990). Na América do Norte
também há registro de casos no sul dos Estados Unidos e, principalmente, no
México.
A LTA é considerada uma zoonose primária de mamíferos silvestres
(marsupiais, roedores e primatas, entre outros) e, secundariamente, de animais
domésticos. A transmissão pode ocorrer no ambiente silvestre, quando o homem
penetra em áreas de ambiente selvagem para caça, pesca, derrubada de matas e
outras atividades, interferindo no ciclo enzoótico do parasita. No ambiente rural,
periurbano e urbano, está relacionada ao processo migratório, ocupação de áreas
2
de matas primárias ou secundárias e “resíduos de florestas”, dentro das cidades
(Brasil/MS, 2007, Benicio E et al., 2011)
Os agentes da LTA são classificados nos subgêneros Leishmania e Viannia.
No subgênero Leishmania, os parasitas se desenvolvem no intestino médio e
anterior, enquanto no subgênero Viannia, o desenvolvimento dos parasitas ocorre no
intestino anterior, médio e posterior dos flebotomíneos (Brito et al., 2008).As
espécies mais importantes no Brasil sãoa Leishmania (V.) braziliensis, encontrada
em todo o território brasileiro (Brasil/MS, 2010),Leishmania (V.) guyanensis, com
predomínio no estado do Amazonas (Lainson et al., 1981; Lainson, 1987; Paes,
1991; Naiff et al., 1999; Romero et al., 2002; Chrusciak Talhari et al, 2011) e L. (L.)
amazonensis(Brasil/MS, 2010).Outras espéciescausadoras da LTA encontradas no
Brasil são a L. (V.) lainsoni, L. (V.) naiffi, L. (V.) shawi e L. (V.) lindenbergi (Lainson e
Shaw, 1987; Silveira et al., 2002;Brasil/MS, 2010).
Mesmo com a diversidade de espécies de Leishmaniaque ocasionam a LTA,
as manifestações clínicas da doença dependem não apenas da espécie envolvida,
mas, também, do estado imunológico do indivíduo infectado (Brasil/MS, 2010).
Aparentemente, a infecção por L. (V.) guyanensis induziria umaresposta imunológica
celular e humoral menos intensa que a L. (V.) braziliensis, o que poderia explicar
alguns aspectos peculiares da apresentação clínica da LTA cutânea ocasionada por
L. (V.) guyanensis, tais como o maior número de parasitas nas lesões, e a resposta
terapêutica mais difícil em muitos casos (Matta et al., 2009).
A LTA apresenta duas formas clínicas principais: cutânea e mucosa. A forma
cutânea (LC) caracteriza-se por lesões ulceradas, papulosas, nodulares, verrucosas,
impetigóides, framboesóides e outros aspectos dermatológicos. As lesões são
indolores, podendo ser únicas, múltiplas, disseminadas, generalizadas ou difusas
(Paeset al., 2000).É muito rara a ocorrência de metástase nasal na LTA ocasionada
por por L. (V.) guyanensis (Talhari et al., 1988; Guerra et al., 1998). A presença de
pápulas satélites às lesões principais é comum e indicaria maior dificuldade no
tratamento (Nacher et. al., 2001, Roussel et al., 2006).
3
A forma cutânea difusa caracteriza-se por lesões nodulares, tumorais ou
pápulo-tuberosas, disseminadas, repletas de parasitas, e raramente afetando as
mucosas. Esta forma de leishmaniose é também denominada hansenóide, face ao
aspecto clínico que simula hanseníase lepromatosa. No Brasil, a única espécie
implicada nessa forma clínica é a L. (L.) amazonensis. Nestes casos, observa-se
anergia especifica do hospedeiro à Leishmania, com disseminação metastática do
parasita, e ausência de resposta ao tratamento (Fonseca e Fonseca, 1986).
A forma disseminada da LTA é relativamente rara, sendo observada em 2%
dos casos. As duas espécies reconhecidas como causadoras são a Leishmania (V.)
braziliensis e a Leishmania (L.) amazonensis. Esta forma clinica é caracterizadapor
múltiplas lesões papulosas, com aparência acneiforme, acometendo vários
segmentos corporais. O número de lesões pode chegar a centenas (Turetz ML et al.
2002; Machado et al., 2011)
A leishmaniose mucosa ocorre em pacientes sem tratamento adequado e,
clinicamente, caracterizam-se por lesões localizadas nas mucosas das vias aéreas
superiores. Acredita-se que a lesão mucosa seja metastática e ocorra por
disseminação hematogênica ou linfática. Pacientes com lesões cutâneas múltiplas,
extensas e com mais de um ano de evolução, localizadas acima da cintura,
apresentam maior risco de desenvolver metástases para a mucosa (Brasil/MS, 2007).
O diagnóstico de leishmaniose pode ser feito de forma direta e indireta. O
diagnóstico direto consiste na escarificação, impressão por aposição ou punção
aspirativa da lesão. Na pesquisa direta do parasito nas lesões cutâneas, a
porcentagem de positividade é inversamente proporcional à duração da doença;
assim, em lesões recentes, as formas amastigotas são encontradas com maior
facilidade (Singh et al., 2003). Dentre os métodos indiretos temos a Intradermo
Reação de Montenegro (IDRM); este teste tem a limitação de apenas tornar-se
positivo três a seis semanas após o aparecimento da lesão, com sensibilidade
variável em áreas endêmicas, além de não haver padronização dos antígenos
utilizados na sua produção (Romero et al., 2004). Diante dessas limitações, a reação
em cadeia da polimerase (PCR) e testes sorológicos do tipo Enzyme Linked Immuno
Sorbent Assay (ELISA) ou Técnica Direta de Aglutinação (TDA), têm sido as outras
4
opções diagnósticas (Schallig et al., 2001; Schallig e Oskam, 2002, Garcia et al.,
2005; Benicio et al., 2011).
Progressivamente, a técnica de PCR vem sendo adotada para o diagnóstico e
identificação de espécies. É de execução relativamente simples, com relação custo-
benefício adequada (Faber et al., 2003; Roselino, 2008; Chrusciak Talhari et al,
2011).
É importante ressaltar que a combinação de várias técnicas para detecção da
infecção aumenta significativamente a sensibilidade do diagnóstico. A melhor
combinação é a reação em cadeia da polimerase (PCR) e histopatologia, com
sensibilidade de 94% (Benício et al, 2011).
No Brasil, verifica-se aumento do número de casos novos de LTA. Surtos
epidêmicos já foram notificados em todas as regiões brasileiras, em geral
relacionados ao processo de colonização migratória. No ano de 2008 foram
notificados 19.542 casos da doença, o que justifica a sua inclusão dentre os agravos
de importância para Saúde Pública (SINAN, 2009). Segundo a OMS (2006), a
leishmaniose é considerada uma doença negligenciada.
No estado do Amazonas, a maior incidência ocorre no município de Manaus,
frequentemente em áreas de invasão ou assentamentos recentes, consequentes a
desmatamentos. Nesse estado foram notificados 2.168 casos em 2001 e 2033 casos
em 2008. A média anual nesse período foi 2.186 casos (SINAN, 2008).
A Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado (FMT-HVD)
atende, em média, 47,5% dos casos de leishmaniose do estado; registra em torno
de 1.000 casos novos, a cada ano, provenientes principalmente da periferia de
Manaus (Guerra et al.,1998; Talhari et al., 1988; Chrusciak-Talhari et al., 2011). Em
2008 foram atendidos779 pacientes na FMT-HVD, sendo 751 com Leishmaniose
Cutânea (LC) e 28 de LCM (SINAN, 2008). Em 2009, na FMT-HVD, foram atendidos
568 casos, 556 de cutânea e 12 de mucosa (SINAN, 2009). Em 2010, foram
notificados na fundação 330 casos, 323 na forma cutânea e 7 casos da forma
5
mucosa (SINAN, 2010). E em 2011 foram registrados 1018 casos de leishmaniose
cutânea (SINAN, 2011), sendo 998 da forma cutânea e 20 na forma mucosa.
1.2 Tratamento As principais drogas utilizadas no tratamento da leishmaniose, recomendadas
pelo Ministério da Saúde, são o antimonial pentavalente, isotionato de pentamidina e
anfotericina B. Ainda hoje, décadas após sua introdução no arsenal terapêutico das
leishmanioses, o antimonial continua sendo a droga de primeira escolha no
tratamento da LTA (Gontijo et al., 2003). Há várias outras opções para o tratamento
da LTA, dentre eles o itraconazol, cetoconazol, paramomicina tópica, crioterapia,
porém, sem estudos que comprovem a sua eficácia.
Trabalhos recentes evidenciam a eficácia do tratamento oral da LTA com
miltefosina (Machado et al, 2011), um alcil-fosfolipídio originalmente sintetizado para
o tratamento do câncer (Clive et al, 1996). Ensaio clínico realizado em Manaus-AM,
comparando o antimonial pentavalente e a miltefosina apresentou índice de cura de
53,3% e 70,7%, respectivamente (Chrusciak Talhari et al, 2011). Esta droga já está
aprovada para tratamento da leishmaniose na Índia (2002), Alemanha (2004) e
Colômbia (2005).
1.2.1 Antimoniais
No Brasil, emprega-se o antimoniato-N-metil-glucamina, em administração
endovenosa (EV) ou intramuscular (IM), na dose de 15 a 20mg de Sb+5 /kg de peso,
diariamente, durante 20 dias para a LC, e 30 dias para a LM (Brasil/MS, 2007).
Os efeitos colaterais mais freqüentes relacionados ao antimonial são artralgia,
mialgia, inapetência, cefaléia, febre, vômitos, tontura e inchaço no local da
aplicação. A cardio, nefro e hepatoxicidades dos antimoniais constituem importante
limitação à sua utilização. Pacientes idosos devem ser submetidos à avaliação
cardiológica prévia. Por serem abortivos, os antimoniais não podem ser
administrados para gestantes (Herwaldt e Berman, 1992).
6
Em nosso meio, a eficácia do tratamento com o antimonial é variável, de 26,3%
(Romero et al., 2001) a 81,6% (Name et al, 2005).
1.2.2 Anfotericina B
Dentre as drogas utilizadas no tratamento das leishmanioses, a Anfotericina B
é a que possui ação leishmanicida mais potente, in vitro e in vivo.Pertence ao grupo
dos antibióticos poliênicos, isolados a partir de diferentes espécies de
Streptomyces(Berman,1997; Yardley e Croft, 2002).
É contra-indicada a administração da anfotericina B em cardiopatas,
hepatopatas e, especialmente, nefropatas. Os efeitos adversos mais freqüentes são
febre, náuseas, vômitos, hipopotassemia e flebite no local da infusão. Esses efeitos
podem ser atenuados ou evitados com a administração simultânea de antitérmicos,
antieméticos, reposição de potássio e hidrocortisona 50 a 100mg. Outros efeitos
adversos importantes são anorexia, insuficiência renal, anemia, leucopenia e
alterações cardíacas. Deve-se fazer monitoramento semanal, eletrocardiográfico e
laboratorial das enzimas hepáticas, função renal e potássio sérico (MS, 2007).
A anfotericina B é a droga de segunda escolha, quando os antimoniais falham
ou não podem ser usados por outras razões. Para administrar a anfotericina
necessita-se hospitalizar o paciente (Machado Pinto et al., 2002). A alternativa para
o tratamento com a anfotericina B convencional é a anfotericina B lipossomal, que
apresenta maiores picos plasmáticos e menor toxicidade (Berman, 1997). Apesar da
importância da anfotericina B lipossomal no tratamento da LTA refratária ao
tratamento com antimonial, são poucos os estudos adequados para a
recomendação deste medicamento (Almeida et al, 2011).
1.3 Pentamidina
A pentamidina será o objeto de estudo desta dissertação e, portanto, serão
abordados os principais aspectos farmacológicos relacionados a este medicamento.
7
1. 3.1 Estrutura e Família
As pentamidinas pertencem ao grupo das diamidinas aromáticas, compostos
orgânicos que se caracterizam por possuir uma cadeia alcano central, inerte, unida
através de ligação éter ao grupo amidino polar terminal. Estruturalmente variam no
comprimento da cadeia central, com a ligação molecular e na substituição do
carbono 2 (Costa, 1993). A figura abaixo mostra a fórmula química da pentamidina.
Figura 1: Estrutura química da pentamidina
1.3.2Mecanismo de Ação
Para o mecanismo de ação da pentamidina, a teoria mais aceita é a inibição
da topoisomerase mitocondrial, pois atua na topologia do DNA, interferindo tanto na
transcrição quanto na replicaçãodo DNA, controlando o superenrolamento do DNA.
Ela também induz mudanças estruturais nas mitocôndrias das leishmânias. Pode,
também, afetar, in vivo, a topoisomerase mitocondrial II do Trypanosoma
equiperdum a ATPase Ca2+Mg2+ da membrana plasmática do Trypanosoma brucei,
e o potencial da membrana mitocondrial da L. donovani. (Sereno e Lemesre, 1997)
Outra hipótese, diz respeito à interferência das diamidinas aromáticas (ex.
berenil e pentamidina) sobre sistemas de transporte poliamínicos, biomoléculas de
importância em vários processos bioquímicos da fisiologia celular (Basselinet al,
2000). O mecanismo molecular está associado à inibição não-competitiva da
recaptura de poliaminas (ex. espermidina, espermina, putrescina e arginina) e
inibição direta da S-adenosilmetionina descarboxilase (SAMDC), enzima envolvida
na biossíntese da espermidina, sendo que estudos quantitativos de relação estrutura
7
8
atividade (QSAR) mostraram que a inibição da recaptura (uptake) é proporcional à
distância entre grupos aminos dos substituintes amidino. Outro mecanismo proposto
é a inibição direta da S-adenosilmetionina descarboxilase (SAMDC), enzima
envolvida na biossíntese da espermidina (Regueraet al, 2005).
1.3.3 Farmacocinética
O isotionato de pentamidina é bem absorvido após administração parenteral.
Poucos são os relatos sobre a farmacocinética da droga, estando mais concentrado
em modelos animais (Waalkes et al, 1970). Com o advento da síndrome da
imunodeficiência adquirida, a droga foi melhor estudada em humanos. Hoje, sabe-se
que após uma única dose em pacientes com SIDA, a droga tem meia vida aparente
de 6 horas. É eliminada lentamente através da urina, sob a forma inalterada; a sua
depuração renal é de apenas 2% da depuração plasmática (Conte et al, 1987).
Após a aplicação da dose standart de 4m/kg/peso do sal isotionato, em
humanos, observam-se níveis plasmáticos variáveis entre 0,3–1,4 ug/ml. O nível
máximo alcançado ocorre aproximadamente uma hora após a aplicação
intramuscular. Com doses sucessivas verifica-se pouca elevação dos níveis da
droga no soro. Aproximadamente, 15 a 20% da droga é excretada na urina, com
concentração urinária aproximada de 20–25 ug de pentamidina base/ml. Após
cessar a terapia ocorre diminuição progressiva da concentração urinária, podendo
ser detectada até seis a oito semanas (Waalkes et al, 1970).
Em pacientes com Aids, observou-se que após sucessivas doses por via
parenteral, o fígado, rins, suprarrenais e baço, continham as maiores concentrações
da droga, enquanto o cérebro só apresentava diminutas quantidades. Os pulmões
desses pacientes apresentavam concentrações intermediárias. Obtem-se
concentrações pulmonares mais elevadas através da inalação de aerossóis de
pentamidina na profilaxia ou no tratamento adjuvante da pneumonia por P. jirovensis
- hápouca absorção sistêmica e toxicidade (Donelly et al, 1988).
1.3.4 Uso terapêutico, vias de administração, posologia e reações adversas
9
O isotionato de pentamidina, na dose de 4mg/kg/peso corporalé geralmente
administrado por via parenteral, em injeções intramusculares ou infusões
intravenosas lentas (60 minutos), em doses diárias ou dias alternados.
No tratamento da leishmaniose visceral tem sido utilizada com êxito em
esquemas de 12 a 15 doses (Bryceson, 1985).
A dose preconizada de pentamidina para o tratamento da leishmaniose
cutânea é de 4 mg/kg/dia, por via intramuscular profunda, de 2 em 2 dias,
totalizando três aplicações. Recomenda-se não ultrapassar a dose total de 2
g(Ministério da Saúde, 2007).
A pentamidina interfere no metabolismo da glicose, podendo ocasionar
hipoglicemia, seguida de hiperglicemia. Entre os efeitos colaterais relatados
observam-se dor local, abscesso, náuseas, vômitos, mialgia, lipotimia, síncope,
hipotensão e cefaléia. O efeito diabetogênico relacionado à pentamidina manifesta-
se, geralmente, a partir da administração da dose total de 1 g, sendo cumulativo e
dose-dependente (Costa, 1993)
1.3.5 Ensaios Clínicos
Até o presente, são poucos os estudos com pentamidina nas Américas
(Talhari et al., 1985; Pradinaud et al, 1985). Há evidências de boa resposta
terapêutica, principalmente na região amazônica, em pacientes com L. guyanensis.
Na Guiana Francesa e Suriname, em pacientes com LC, o mesilato e o
isotionato de pentamidina, na dose de 4mg/kg/dia, em duas doses com intervalo de
48h, propiciaram a cura em percentuais variáveis, de 87 a 90 %dos enfermos, sem
efeitos adversos importantes (Pradinaud et al,1985, Nacheret al., 2001).
No Suriname, através de estudo retrospectivo de pacientes tratados no
período de 1979 a 2000, com mesilato de pentamidina (120mg/dia/IM durante sete
10
dias), ou isotionato de pentamidina (300mg/semana/IM, durante três a cinco
semanas), as taxas de cura foram de aproximadamente 90%. (Lai A Fatet al., 2002).
No Peru, em doentes portadores de LC causada por L. (V.) brasiliensis, o
antimonial (20mg Sb+5/kg/dia, EV, durante 20 dias)foi mais eficaz que a
pentamidina,(2mg/kg, em diasalternados, totalizando sete injeções); houve cura
clínica e parasitológica em 78% e 35%,respectivamente (Andersen et al., 2005).
Na Colômbia, a administração de quatro injeções de isotionato de
pentamidina, na dose de 3mg/kg,por via IM, em dias alternados, apresentou cura
semelhante à do antimonial (Soto et al., 1994).
No Brasil, através de estudo comparando a eficácia de três aplicações de
isotionatode pentamidina, na dose de 4mg/kg/dia, por via IM, em dias alternados, e
NMG,na dose de 20 mg Sb+5/kg/dia, durante vinte dias, por via EV, verificou-se
eficácia semelhante - 71% e 73,2%, respectivamente. A maioria das espécies
identificadas por técnica de anticorpos monoclonais, em 21 isolados, foi de L. (V.)
brasiliensis (57,14%). Observou-se a redução do tempo de tratamento e menor
toxicida de cardíaca no grupo pentamidina. Os principais eventos adversos foram
tontura, lipotímia e dor no local das injeções (Ribeiro de Paula et al., 2003). Os
resultados com pentamidina são similares aos observados por Pradinaud (1984 e
1985) e Talhari et al. (1985 e 1988).
No estado do Amazonas, em ensaio clínico comparando a eficácia da
pentamidina, antimonial e anfotericina B no tratamento da leishmaniose cutânea
ocasionada por L. guyanensis, verificou-se índices de cura de 55.5% e 58,1% para
antimonial e pentamidina, respectivamente. O grupo da anfotericina B foi analisado
separadamente, pois 28 (75,7%) dos pacientes não completaram o estudo (Ourives-
Neves et al, 2010).
O presente trabalho baseia-se na publicação de Roussel e cols. (2006),
realizado na Guiana Francesa, com dose única de 7 mg de isotionato de
pentamidina/kg de peso. Com esta dose verificou-se 78,8% de cura. Também foi
considerado como base para desenvolvimento dessa pesquisa o estudo de Dorlo e
11
Kager (2008), que demonstraram que a mudança da forma química da pentamidina,
de metanolsulfonato ou mesilato (Lomidine, na dose recomendada de 4mg/kg) para
isotionato, implicava em mudança de dose, ou seja, 7mg/kg de peso de isotionato, já
que 4 mg de mesilato contem 4 mg de sal base, enquanto que 4 mg de isotionato
contém somente 2,3 mg de sal base. O mesilato de pentamidina (Lomidine®) deixou de ser comercializado há
vários anos. Atualmente, só existe no mercado o isotionato de pentamidina em
frascos contendo 300mg. No Brasil, manteve-se, erroneamente, a recomendação de
tratamento com 4mg de isotionato de pentamidina/kg de peso.
2. Objetivos O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia e segurança da pentamidina, em
aplicação única de 7 mg/kg de peso, por via IM.
2.1 Geral
Avaliar a utilização da pentamidina em dose única no tratamento da
LTA
2.2 Específicos
• Avaliar o Índice de cura inicial (dois meses)
• Avaliar Índice de resposta clínica ao final do tratamento (seis meses)
• Avaliar a incidência e gravidade de eventos adversos
12
3 MATERIAL E MÉTODOS
3.1 Modelo de Estudo
Ensaio clínico de fase II, estudo piloto, com 20 pacientes. A pentamidina foi
utilizada na dose de 7 mg/kg, em dose única. Também foram avaliados a segurança
e os efeitos adversos.
3.2 Universo de Estudo
3.2.1 População do Estudo
Foram incluídos neste estudo, 20 pacientes do sexo masculino ou feminino,
com diagnóstico de LC e que procuraram o ambulatório de dermatologia da FMT-
HVD. Trata-se de estudo piloto, onde não há necessidade de cálculo amostral. Os
pacientes receberam dose única de 7 mg/kg de isotionato de pentamidina, por via
IM. Essa aplicação foi realizada no ambulatório; o paciente permaneceu uma hora
em repouso. O Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) de todos os pacientes foi
obtido previamente.
Na primeira visita, após a realização do exame direto, na consulta com o
dermatologista, o paciente foi convidado a participar do estudo, sendo explicado o
tratamento a ser feito, os riscos e efeitos adversos. Nesse momento, o paciente
assinava o TCLE e eram solicitados os exames complementares adicionais. Caso o
paciente se negasse a participar, era tratado de acordo com a rotina do serviço.
3.2.2Critérios de Inclusão
• Leishmaniose cutânea recentemente diagnosticada (não tratada)
com lesões localizadas (no máximo 6 lesões) e exame direto positivo:
visualização de amastigotas em amostras de tecido;
• Idade: 16 a 64 anos;
13
• Sexo: pacientes do sexo masculino e feminino elegíveis;
• Evolução clínica da doença não superior a 3 meses.
3.2.3 Critérios de Exclusão
• AST >3 vezes o limite superior da normalidade;
• ALT >3 vezes o limite superior da normalidade;
• Fosfatase alcalina >3 vezes o limite superior da normalidade;
• Creatinina sérica e uréia >1,5 vezes o limite superior da
normalidade;
• Glicemia acima de 110 mg/dl;
• Evidência de doença subjacente grave (cardíaca, renal, hepática
ou pulmonar);
• Desnutrição protéica e/ou calórica grave;
• Qualquer condição descompensada ou não-controlada, como
tuberculose ativa, doença maligna, malária grave, HIV, hanseníase,
doença fúngica sistêmica (histoplasmose, paracoccidioidomicose) ou
qualquer outra doença infecto-contagiosa;
• Mulheres grávidas ou que estejam amamentando;
• Falta de capacidade ou de vontade de fornecer o consentimento
informado (paciente e/ou pais/representante legal); ausência de
disponibilidade para as visitas ou para cumprir os procedimentos do estudo.
3.3. Procedimentos
A pentamidina é apresentada em frascos contendo 300 mg de isotionato de
pentamidina. É diluída em 5 ml de soro fisiológico. Foi realizada uma única
aplicação de 7 mg/kg , por via IM profunda ( dividida e aplicada metade em cada
glúteo). Essa aplicação foi efetuada no ambulatório de Dermatologia, onde os
pacientes permaneceram durante 1 hora, em repouso. Todos os pacientes
receberam alimentação rica em glicídios antes das aplicações.
14
3.3.1Tratamentos concomitantes
Foi permitido o tratamento sintomático de efeitos adversos e o tratamento de
doenças concomitantes não associadas à leishmaniose cutânea. Todas as
medicações concomitantes e quaisquer tratamentos foram registrados na ficha
clínica, com nome comercial e nome genérico, via ou formulação, esquema
posológico, a indicação e datas de início e término da administração. Qualquer
alteração ocorrida durante o estudo foi também documentada.
3.4 Tratamento de Resgate
O tratamento de resgate para o paciente que não obteve cura após o uso da pentamidina, foi o tratamento convencional com antimonial, utilizado na instituição.
3.5. Avaliações
3.5.1 Eficácia
O objetivo do tratamento foi acura clínica.
• Cura definitiva - cicatrização completa das ulceras e lesões
cutâneas, ao final de seis meses de acompanhamento;
• Cura aparente - cicatrização completa das ulceras e lesões cutâneas,
até dois meses após o término do tratamento.
3.5.2 Falha Clínica
Foram consideradas como falhas clínicas:
• Lesões residuais, com a presença de parasitas, ou aparecimento de
qualquer nova lesão, ou
14
15
• >50% de aumento das lesões previamente documentadas, dois meses
após o final do tratamento ou a qualquer momento, durante o período de
acompanhamento.
3.5.3Métodos de Avaliação
• Avaliação clínica, documentação fotográfica- Cada úlcera
foi medida quanto ao tamanho (dois maiores diâmetros, em mm), e avaliadas quanto
ao seu grau de epitelização. Fotografia padronizada foi tirada antes e após o
tratamento (uma semana, um dois e seis meses).
• Parasitologia - Diagnóstico - exame direto da lesão: identificação
microscópica de amastigotas de Leishmania, através do exame de esfregaço e
coloração pelo método de Giemsa. Todo paciente do estudo teve a espécie de
Leishmania identificada através da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR),
segundo a rotina da instituição (Garcia,2005). • Exames parasitológicos adicionais das lesões que não estivessem
completamente curadas foram realizados dois meses após o final do tratamento e/ou
durante o acompanhamento em caso de piora com aumento de no mínimo 50% do
tamanho da lesão. As amostras de tecido foram colhidas por um dos seguintes
métodos: esfregaço de pele ou biópsia.
3.6 Segurança – Eventos Adversos
Evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica indesejável em paciente
ou indivíduo participante de pesquisa clínica, podendo ou não ter relação com a
medicação utilizada. Os eventos adversos foram classificados em leves, moderados
e severos:
• Eventos adversos leves: Presença de sinais ou sintomas relacionados
com o uso da medicação que poderão ser tolerados pelo paciente, sem necessidade
de interferência medicamentosa sintomática ou interrupção da terapêutica
específica;
15
16
• Eventos adversos moderados: Sinais ou sintomas relacionados ao
esquema terapêutico que poderão ser suportados com uso de medicamentos
sintomáticos. A necessidade de suspensão temporária do tratamento específico,
nestes casos, foi considerada após avaliação da resposta ao uso de sintomáticos;
• Eventos adversos severos: sinais ou sintomas não contornáveis sem a
suspensão da medicação específica - alterações da função renal, hepática ou
cardíaca, manifestadas clinicamente.
3.6.1 Procedimentos em caso de eventos adversos
O investigador perguntava ao paciente em cada visita, se ele/ela apresentava
ou não qualquer problema que pudesse estar relacionado com o tratamento.
Todos os eventos adversos que ocorreram durante o tratamento do estudo
foram documentados, independentemente da suposição de relação causal, na
página respectiva da ficha clínica (CRF). A documentação de eventos adversos
inclui a data de início e término, gravidade de acordo com os critérios CTCEA, e
seriedade.
O investigador também avaliou a probabilidade de relação causal do evento
adverso com a medicação do estudo como provável, não avaliável, ou improvável.
3.6.2 Emissão de relato de evento adverso
O investigador deveria relatar os eventos adversos sérios (EAS) que
ocorressem ou fossem observados durante o tratamento e até quatro semanas após
a administração da medicação investigada. Assim que um EAS fosse observado, o
formulário "Notificação de Evento Adverso Sério" deveria ser preenchido e notificado
ao CEP.
No caso de EAS com risco de morte imediata ou EAS com resultados fatais e
evidências razoáveis de que o evento foi causado pelo tratamento do estudo, o
16
17
investigador deveria informar ao coordenador do projeto e adotar o mesmo
procedimento.
3.7 Parâmetros de Segurança
As seguintes avaliações de segurança foram realizadas antes de iniciar o
tratamento: Avaliação Laboratorial Hematológica, Bioquímica, Teste Rápido para
HIV, exames parasitológico de fezes e de urina.
• Hemograma, dosagens séricas de Glicose, aminotransferases, uréia,
creatinina e amilase;
• Parasitológico de fezes e exame de urina;
• Teste rápido para HIV.
O paciente recebia alimentação rica em glicídios antes da aplicação da
medicação, e em seguida era dosado a glicose (glicosímetro). Foram realizados
exames adicionais quando clinicamente indicado.
3.8 Parâmetros Vitais
Foram registrados pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, pulso,
peso e temperatura corporal, antes do tratamento, logo após a aplicação da droga e
nas visitas de acompanhamento.
3.9 Atendimento inicial dos pacientes
3.9.1Registro dos pacientes Os pacientes incluídos nas avaliações de seleção para esta pesquisa foram
documentados em Lista de Identificação de Paciente + Registro de
Seleção/Arrolamento.
17
18
Início do tratamento - O tratamento foi iniciado em até uma semana após o
término das avaliações de seleção. Caso contrário esses critérios de elegibilidade
seriam reavaliados. Durante a primeira consulta efetuou-se o preenchimento de ficha
clínica: exame dermatológico detalhado da(s) lesão (ões), determinando-se o tipo,
localização, número e diâmetros (maior e menor), especificando se há área infiltrada
e presença de linfangite. As lesões foram fotografadas.
3.9.2Exames Complementares: Avaliação Laboratorial Hematológica, Hepática, Pancreática , Renal, HIV e exames de urina e fezes
Foram coletados de cada paciente10 ml de sangue venoso periférico para
hemograma, dosagens séricas de glicose, aminotransferases, uréia, creatina,
amilase e teste rápido para HIV. Foram feitos exame parasitológico de fezes e de
urina. Esta avaliação foi realizada antes do início do esquema terapêutico, e uma
semana após a aplicação (sangue). Foi repetida após um mês, caso alguma
alteração fosse detectada. Somente a glicose foi dosada imediatamente (uma hora)
após as aplicações.
3.9.3 Avaliação de seleção
Antes da administração da medicação, o investigador informava ao paciente,
verbalmente e por escrito, os benefícios potenciais e quaisquer riscos associados à
sua participação neste estudo. A seguir solicitava-se o consentimento livre e
esclarecido, por escrito.
A avaliação de seleção para verificar o atendimento aos critérios de
inclusão/exclusão incluiu:
Exame Físico: Pressão Arterial, pulso, peso e temperatura.
Análises Clínicas e Laboratoriais: Hemograma Completo, Exame de Fezes,
Exame de Urina, Teste Rápido para HIV, Uréia, Creatinina, ALT, AST, fosfatase
alcalina, amilase e glicose.
Cronograma de Visitas- O paciente poderia retornar a qualquer momento
que julgasse necessário, além das visitas assim agendadas:
18
19
Primeira Visita: Uma semana após a aplicação;
Segunda Visita: 30 dias após a aplicação;
Terceira Visita: 60 dias após a aplicação;
Quarta Visita :180 dias após a aplicação, ou a qualquer momento se
necessário.
3.9.4 Análise dos Resultados
Trata-se de um estudo de intervenção, onde foi observada a eficácia e
segurança da pentamidina em dose única de 7 mg/kg de peso, por via intramuscular.
Os dados coletados nas fichas clínicas foram registrados em banco de dados,
criado no Excel da MICROSOFT® OFFICE Excel 2007.
Para a comparação entre a cura e as variáveis qualitativas utilizou-se o Teste
Exato de Fisher. Entre duas médias (variáveis quantitativas), foi realizado o Teste T
de Student e na ausência dos pré-supostos necessários, aplicou-se o teste não
paramétrico de Mann-Whitne.
A média dos resultados da bioquímica foi comparado através do Teste T de
Student pareado ou teste não paramétrico de Wilcox para testar médias em
observações pareadas.
Os softwares estatísticos utilizados foram o Epi info e o programa R 2.9,
versão 6.4, 2007 (Center for Disease Control. Epidemiology Program Office. Atlanta,
Georgia).
Para todas as análises foi fixado um nível de significância alpha de 0,05
ecoeficiente de confiança de 95%.
19
20
4. RESULTADOS (artigo encaminhada para publicação na revistaInternational Journal of Dermatology):
Efficacy and safety of single dose pentamidine(7mg/kg) for patients with cutaneous leishmaniasis caused by L. guyanensis: a pilot study
Ellen Priscilla Nunes Gadelha 1 - Gadelha EPN
Sinésio Talhari 2 - Talhari S
Jorge Augusto de Oliveira Guerra3 - Guerra JAOG
Leandro Ourives Neves 4 - Neves LO
Bernardo Gontijo5 – Gontijo B
Anette Chrusciak Talhari3 - Chrusciak Talhari A
1RN, Post-graduated (MSc) student.Tropical Medicine Post-graduation
Program.Heitor Vieira Dourado Amazon Tropical Medicine Foundation and
Amazonas State University. Manaus, AM, Brazil 2 MD, PhD. University Nilton Lins. Manaus, AM, Brazil 3MD, PhD. Heitor Vieira Dourado Amazon Tropical Medicine Foundation.Manaus,
AM, Brazil 4MD, MSc, Post-graduated (PhD) student.Tropical Medicine Post-graduation
Program.Heitor Vieira Dourado Amazon Tropical Medicine Foundationand Amazonas
State University. Manaus, AM, Brazil 5MD, PhD.Professor and Chair, Dermatology Department, Federal University of
Minas Gerais Medical School.Belo Horizonte, MG, Brazil
Conflict of interest: none
CORRESPONDING AUTHOR
Sinésio Talhari
Rua Estrela Sirius, 106/apt. 1.600
69060-094 - Manaus, AM
E-mail:siné[email protected]
20
21
Abstract Background: Pentavalent antimonials, amphotericin B and pentamidine are major
drugs for the treatment of cutaneous leishmaniasis. As to pentamidine, different
therapeutic regimens have been proposed with different cure rates. The objective of this study is to evaluate the efficacy and safety of single dose IM
pentamidine (7mg/kg) in patients with cutaneous leishmaniasis caused by
L.guyanensis.Methods: Twenty patients were enrolled in this phase II pilot study.
Upon receiving treatment, patients underwent clinical follow-up in 1, 2 and 6 months.
Routine laboratory exams were done pre and post treatment. Results: Cure rates of
55% were detected. Minor adverse effects observed in 17 (85%) patients included
pain at the site of injection (85%), nausea (5%), malaise (5%) and dizziness (5%).
Transient hyperglycemia and elevation of AST right after injection were noticed in,
respectively, 3 and 7patients. Conclusion: Single dose IM pentamidine (7mg/kg) has
the same efficacy as the standard therapeutic regimen (4 mg/kg IM every 2 days).
However, further studies and a greater number of patients are needed before this
regimen be recommended as standard.
Keywords: cutaneous leishmaniasis;Leishmania guyanensis; pentamidine isothionate;
Treatment.
INTRODUCTION
Leishmaniasis is endemic in 88 countries and it is estimated that 2 million new
cases are diagnosed every year1,2. Cutaneous leishmaniasis (CL) is the most
common form (1 to 1.5 million cases per year).
According to the Brazilian Ministry of Health (BMH), 30,000 new cases are
diagnosed every year in Brazil and the prevalent species are L.braziliensis(LB) and
L.guyanensis(LG)3.Meglumine antimoniate (MA), pentamidine isothionate (PI) and
amphotericin B are the recommended medications for treatment. In the region of Manaus (Western Amazon), LGis responsible for 95% of the
cases of CL4,5,6and PI has been employed as first-line drug since 19857. Neves et
al.(2011)6 were able to observe cure rate of 58.1% in patients with CL caused by LG
treated with 3 IM injections of PI (4 mg/kg every 72 hours).
21
22
Pentamidin therapeutic regimen varies considerably in different
countries8,9,10,11,12. Roussel et al12 (2006) compared 1 and 2 IM injections of PI
(7mg/kg) in patients from French Guiana with CL (there is no mention to Leishmania
species) and obtained cure rates of 78.8%. The increase in the dose from 4 to
7mg/kg was proposed basing on the change of the salt of pentamidine from mesilate
to isothionate13.
MATERIALS AND METHODS
This is a phase II pilot study comprising 20 patients. Under this circumstance,
determination of sample size is not required.
Inclusion criteria
Patients of both sexes, ages from 16 to 64, with no more than six lesions and
three months of evolution, who were refered to the outpatient clinic of the FMT-HVD
and agreed to sing the informed consent. CL was diagnosed by positive direct smear
(Giemsa) in specimen obtained from the border of a lesion.
Exclusion criteria
Patients with a > three-fold increase of the upper normal value of asparate
aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and phosphatase alkaline
(ALKP); > 1.5foldincrease of the upper normal value of serum creatinine and urea;
glycemia > 110 mg/dl; evidence of severe cardiac, hepatic, renal or pulmonary
disorder; severe malnutrition; active or uncontrolled conditions such as tuberculoisis,
malignancies, malaria, leprosy, HIV, systemic mycoses (histoplasmosis,
paracoccidioidomycosis) or any other infectious disease; pregnancy or breast
feeding; patients unable to understand the informed consent, unwilling to sign it or
unable to comply with the study protocol.
Clinical and laboratory workup
Full body skin examination was performed. Ulcerated lesions were measured
and pictured before treatment. Follow-up measurements and pictures were also
taken one week, one, two and six months after treatment.
22
23
Species identification was made through polymerase chain reaction (PCR) as
described elsewhere14. Two months after treatment, additonal smears were obtained
from lesions that were not completely healed and/or showed an increase of, at least,
50% of its original dimensions.
Other laboratory exams included complete blood count, sugar, AST, ALT,
urea, creatinine and amylase blood levels, stool parasite examination, routine urine
examination and rapid test for HIV.
Drug administration
PI (300mg) was diluted in 5 ml of saline solution and a single IM injection (7
mg/kg) was administered at the outpatient unit of the FMT-HVD.
Patients were given a carbohydrate enriched meal before treatment to prevent
hypoglycemia and were kept at rest and under close clinical observation until one
hour after medication. Rescue treatment with 3 IM injections of PI (4 mg/kg every 72
hours)was prescribed for those who fail to improve.
Therapeutic failure was defined as the persistence of clinical signs (onset of
new lesions, >50% increase in the size of preexisting lesions) or laboratory findings
(positive smears) two months after treatment or anytime during the follow-up period.
Adverse effects were classified as mild (drug-related, well tolerated, with no
need of prescription for symptomatic relief); moderate (drug-related, symptomatic
prescription required) and severe (clinically detectable impairment of renal, hepatic or
cardiac functions).
RESULTS
Twenty patients (2 females and 18 males), with age ranging from 17 to 63
years, were included in the study (Table 1). All cases were referred from endemic
areas in the outskirts of Manaus and were caused by LG. Most patients (65%)
presented with single lesion and the upper limbs were the most commonly (60%)
affected site. Age, gender and weight did not affect the cure rates.
PI was well tolerated and no severe adverse effect was detected. Pain at the
site of injection (80%), nausea (5%), malaise (5%) and dizziness (5%) were the most
frequent complaints.No patient in our study presented induration or abscess.
23
24
Increase in AST serum levels was observed in 7 patients(p=0.0025) one week
after treatment. In all these individuals normal serum levels were back one month
after treatment (table 2). In 3 patients(p=0.002) low glucose blood levels were
registered 30 minutes after the injection (Table 3), with restitution of normal levels
during follow-up. No other laboratory alteration was detected.
After 6 months of follow-up, 11 (55%) patients were considered as cured.
DISCUSSION
PI is one of the several diamidines with significant anti-parasitic activity.
Pentamidine mesilate has been discontinued and currently only PI is available. Dorlo
and Kager13 (2008) first pointed out that the recommended dose of PI (4mg/kg) ought
to be increased to 7 mg/kg. Despite this fact, the BMN guidelines still recommends
the 4mg/kg dose.
The wide variety of treatment regimen reported in articles from Latin America
precludes any conclusions and renders discrepant cure rates of 35-96%8,9,10,11.
Cure rate of 71% were reported in Brazil with 3 IM injections of PI (4mg/kg
every 2 days), for mostlyLB leishmaniasisagent (57,14%)15. Roussel et
al(2006)12obtained cure rates of 78.8% with a PI single dose (7mg/kg) in patients
from French Guiana, a region where LGis prevalent. Our rates (55%) are similar to
those found by Neves et al(2011)6. Although our rates are lower than those reported
by Roussel12, it is important to note that they are similar to other regimen, such asthe
20 days-treatment with meglumine injections or 3 IM injections of PI (4mg/kg every 2
days). Adverse effects include pain at the site of administration, abscess formation,
collapse, profound weakness, anorexia, nausea, vomiting, abdominal pain,
glycosuria, disturbed glucose tolerance test and frank diabetes, hypotension and
headache16.
According with Costa (1993)17, the induction of diabetes mellitus is dose-related
and may occur with total doses ≥ 1 g. Bryceson (1969)19,based on his studies 16,18
stressed the need for the most cautious use of pentamidine (Lomidine) and
suggested that weeekly glucose tolerance tests should be performed whenever the
drug is used. Diabetes seems to be rare when PI is used6,7,8, probably because of the
24
25
total dose rareley exceeds 1g. Transient hyperglycemia right after drug administration
was detected in 3 of our patients. Normal glucose levels were observed in the follow-
up exams of all patients. Elevation of AST was observed in 7 patients and, again,
normal results were obtained during follow-up.
CONCLUSIONS
Single dose (7mg/kg) IM of PI is as effective as the regimen proposed by the
guidelines of the BMH (3 IM injections, 4mg/kg every 2 days) in patients with CL
caused by L.guyanensis. No severe adverse effects were observed.
It is plausible to assume that single dose regimen with pentamidine is likely to
increase patient’s adherence to treatment. Nevertheless, further studies with a larger
number of patients are required.
REFERENCES
1. World Health Organization. Sixtieth World Health Assembly. Control of
leishmaniasis .World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2007.
[acesso em 14 Junho 2012c].Disponível em:
http://www.who.int/neglected_diseases/mediacentre/WHA_60.13_Eng.pdf .
2. Desjeux P. Leishmaniasis: current situation and new perspectives. Comp
Immunol Microbiol Infect Dis 2004; 27(5):305-18.
3. Ministério da Saúde (Brasil). Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de
Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana. 2. ed. Brasília: Editora do
Ministério da Saúde, 2007. 180p
4. Talhari AC, Dietze R, Talhari CC, Silva RM, Yamashita EPG, Penna GO,
Talhari S. Pesquisa clínica para avaliar a eficácia e segurança da miltefosina,
administrada por via oral, em pacientes com leishmaniose cutânea,
ocasionada por Leishmania guyanensis, comparado ao tratamento com
antimonial pentavalente. Am J Trop Med Hyg, v. 84, p. 255-260, 2011.
25
26
5. Machado PR,Rosa MEA, Costa D, Mignac M, Silva JS, Schriefer A, Teixeira
MM, Bacellar O, Carvalho EM. Reappraisal of the immunopathogenesis of
disseminated leishmaniasis: in situ and systemic immune response. Trans
R Soc Trop Med Hyg 105 (2011) 438–444.
6. Neves LO, Chrusciak-Talhari A,, Gadelha EPN, da Silva Junior RM, Guerra
JAO, Ferreira LCL, Talhari S. A randomized clinical trial comparing meglumine
antimoniate, pentamidine and amphotericin B for the treatment of cutaneous
leishmaniasis by Leishmania guyanensis. An Bras Dermatol. 2011;86(6):1092-
101.
7. Talhari S, Sardinha JC. Schettini APM. Arias JR, Naiff RD. Tratamento da
leishmaniose tegumentar americana. Resultados preliminares com a
pentamidina. An bras Dermatol 1985:(6) 361-64.
8. Pradinaud R. Tegumentary leishmaniasis in French Guiana. Bull Soc Pathol
Exot Filiales. 1985;81(4):738-9.
9. Lai A Fat EJ, Vrede MA, Soetosenojo RM, Lai A Fat RF. Pentamidine, the
drug of choice for the treatment of cutaneous leishmaniasis in Surinam. Int J
Dermatol 2002;41(11):796-800.
10. Andersen EM, Cruz-Saldarriaga M, Llanos-Cuentas A, Luz-Cjuno M,
Echevarria J, Miranda-Verastegui C, et al. Comparison of meglumine
antimoniate and pentamidine for peruvian cutaneous leishmaniasis. Am J Trop
Med Hyg 2005; 72:133-7.
11. Soto J, Buffet P, Grogl M, Berman J. Successful treatment of Colombian
cutaneous leishmaniasis with four injections of pentamidine. Am J Trop Med
Hyg 1994;50(1):107-11.
12. Roussel M, Nacher M, Frémont G, Rotureau B, Clyti E, Sainte-Marie D, Carme
B, Pradinaud R, Couppié P. Comparison between one and two injections of
pentamidine isethionate, at 7 mg/kg in each injection, in the treatment of
26
27
cutaneous leishmaniasis in French Guiana. Ann Trop Med Parasitol 2006;
100(4):307-14.
13. Dorlo TPC and Kager PA. Pentamidine dosage: a base/salt confusion. PLoS
Negl Trop Dis 2008; 2(5): e225.
14. Garcia FCB, Santos SSR, Chociay MF, Medeiros ACR, Roselino AMF.
Métodos subsidiários para o diagnóstico da leishmaniose tegumentar
americana (LTA): comparação dos resultados do sequenciamento de DNA e
da PCR-RFLP para determinação da espécie de Leishmania em amostras
cutâneo-mucosas. An Bras Dermatol 2005; 80(Supl3):340-5.
15. Paula RCD, Sampaio JHD, Cardoso DR, Sampaio RNR. Estudo comparativo
da eficácia de isotionato de pentamidina administrada em três doses durante
uma semana e de N-metil-glucamina 20mgSbV/kg/dia durante 20 dias para o
tratamento da forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana.Rev Soc
Bras Med Trop 2003; 36:(3)365-71.
16. Bryceson ADM. Diffuse Cutaneous Leishamaniasis in Ethiopia: Treatment.
Trans Royal Soc Trop Med Hyg 1970; 64(3): 369-379.
17. Costa JLM. O uso clínico das pentamidinas com especial referência
naspentamidinas. Acta Amazônica. 1993; 23: 163-7.
18. Bryceson ADM. Pentamidine induced-diabetes mellitus. East Afr J, 1968; 45
(3): 110-117.
19. Bryceson ADM and Woodstock L. The cumulative effect of pentamidine
dimethanesulfonate on the blood sugar. East Afr J, 1969; 46(3): 170-173.
27
28
TABLES Table 1: Clinical and epidemiological data
N %
Sex F 2 10.0 M 18 90.0
Age
< 18 1 5.0 18 – 36 11 55.0 36 – 54 6 30.0 ≥ 54 2 10.0
Mean ± SD 34.5± 13.47
Number of lesions/patient
1 13 65.0 2 3 15.0 3 2 10.0 4 1 5.0 6 1 5.0
Site of lesion Head No 18 90.0 Yes 2 10.0
Upper limbs No 8 40.0 Yes 12 60.0
Lower limbs No 14 70.0 Yes 6 30.0
Trunk No 16 80.0 Yes 4 20.0
28
29
Table 2: Laboratory results before and after treatment
Period N Mean SD p-value
Leucocytes Before 20 6.555 1.797 0.134* After 20 6.91 1.548
Hemoglobin Before 20 14.895 1.223 0.15** After 20 14.645 1.209
Platelets Before 20 253.9 50.7 0.226* After 20 260.7 55.7
Glucose Before 20 95.6 7.76 0.970* After 20 95.5 10.2
Amilase Before 15 70.82 32.86 0.172** After 15 71.07 20.79
Creatinine Before 20 1.105 0.1932 0.223** After 20 1.165 0.2412
Urea Before 20 28.35 10.83 0.420**
After 20 29.55 8.69
AST Before 19 25.05 11.03 0.025** After 19 31.63 18.26
ALT Before 19 32.37 21.52 0.074** After 19 38.11 27.75
Phosphatase alkaline Before 20 168.15 37.23 0.356* After 20 163.2 34.11
* Student T Test / ** Wilcox Test
Table 3: Capillary glucose levels before and 30 minutes after treatment
gluc
ose
1/2h after applicationBefore Application
135
130
125
120
115
110
105
95% CI for the Mean
Media a 125.75 Media ped 112.85
29
30
Figure legends Figure 1: Patient cured. Before treatment (A), one (B), two (C) and six (D)months
after the end of treatment.
30
31
5. CONCLUSÃO
Os resultados obtidos no presente trabalho indicam que no tratamento da
leishmaniose cutânea ocasionada pela L. guyanensis, a utilização de dose única
de 7mg/kg de peso de isotionato de pentamidina, por via intramuscular, tem
eficácia similar ao esquema padrão recomendado pelo Ministério da Saúde (MS),
ou seja, 3 doses de 4mg/kg de peso, com intervalos de dois dias. É, também,
importante ressaltar que não ocorreram efeitos adversos importantes.
O esquema terapêutico com dose única de pentamidina também tem
eficácia similar ao tratamento da LC ocasionada por L. guyansensis, com 20
injeções (uma aplicação por dia) de n-metil meglumina, recomendado pelo MS
(Ourives-Neves, 2011).
Portanto, é provável que o esquema terapêutico com dose única de
pentamidina aumente a aderência do paciente ao tratamento, particularmente em
região onde os doentes vivem na periferia das cidades ou em áreas rurais
remotas, de difícil acesso aos serviços de saúde. Os resultados deste estudo
piloto indicam que novas investigações, com maior numero de enfermos, devam
ser realizados para que o esquema mencionado seja recomendado como
alternativa de tratamento da LC para implantação na rede de saúde.
31
32
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Almeida OLS, Santos JB. Avancos no tratamento da leishmaniose tegumentaro novo mundo nos ultimos dez anos: uma revisao sistematica da literatura. An Bras Dermatol. 2011;86(3):497-506. 2. Andersen EM, Cruz-Saldarriaga M, Llanos-Cuentas A, Luz-Cjuno M, Echevarria J, Miranda-Verastegui C, et al. Comparison of meglumine antimoniate and pentamidine for peruvian cutaneous leishmaniasis. Am J Trop Med Hyg 2005; 72:133-7. 3. Basselin M, Cooms GH and Barret MP. Putrescine and spermidine transport in Leishmania. Mol. Biochem Parasitol. 2000. 109:37-47 4. Benício EA, Santos MCC, Oliveira CMC, Talhari C, Talhari S, Schriefer A, et al. Combining diagnostic procedures for the management of leishmaniasis in areas with high prevalence of Leishmania guyanensis. An Bras Dermatol. 2011;86(6):1141-1142. 5. Berman JD. Human leishmaniasis: clinical, diagnostic, and chemotherapeutic developments in the last 10 years. Clin Infec Dis, 1997; 24(4):684-703.
6. Brito AC, Azulay DR, Azulay RD. Leishmaniose e demais protozooses de interesse dermatológico. In: Azulay RD, Azulay DR, Azulay-Abulafia L, editores. Dermatologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. p. 428-35. 7. Bryceson AD, Chunge CN, Gachihi G, Muigai R, Wasunna K, Rashid JR, Chulay JD, Anabwani G, Oster CN. Visceral leishmaniasis unresponsive to antimonial drugs. III. Successful treatment using a combination of sodium stibogluconate plus allopurinol. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1985;79(5):715-8. 8. Chrusciak-Talhari A, Dietze R, Talhari CC, Silva RM, Yamashita EPG, Penna GO, Talhari S. Pesquisa clínica para avaliar a eficácia e segurança da miltefosina, administrada por via oral, em pacientes com leishmaniose cutânea, ocasionada por Leishmania guyanensis, comparado ao tratamento com antimonial pentavalente. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, v. 84, p. 255-260, 2011. 9. Clive, S., and R. C. F. Léonard. 1996. Miltefosine in recurrent cutaneous breast cancer.1996. Lancet 349:621-622. 10. Conte JE, Hollander H, Golden JA. Inhaled or Reduced-Dose Intravenous Pentamidine for Pneumocystis carinii Pneumonia. 1987. 107: 495-498 11. Costa JLM. O uso clínico das pentamidinas com especial referência nas pentamidinas. Acta Amazônica. 1993; 23: 163-7.
32
33
12. Desjeux P. Leishmaniasis: current situation and new perspectives. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 2004; 27(5):305-18. 13. Donnelly H, Bernard EM, Rothkotter H, Gold JW, Armstrong D. Distribution of pentamidine in patients with AIDS. J Infect Dis.1988 May;157(5):985-9. 14. Dorlo TPC e Kager PA. Pentamidine dosage: a base/salt confusion. PLoS Negl Trop Dis 2008; 2(5): e225. 15. Faber WR, Oskam L, Van Gool T, Kroon NC, Knegt-Junk KJ, Hofwegen H, van der Wal AC, Kager PA. Value of diagnostic techniques for cutaneous leishmaniasis. J Am Acad Dermatol 2003;49(1):70-4. 16. Fonseca APM, Fonseca WSM. Leishmaniose tegumentar difusa – Relato de um caso. An Bras Dermatol 61(3): 145-149, 1986. 17. Garcia FCB, Santos SSR, Chociay MF, Medeiros ACR, Roselino AMF. Métodos subsidiários para o diagnóstico da leishmaniose tegumentar americana (LTA): comparação dos resultados do sequenciamento de DNA e da PCR-RFLP para determinação da espécie de Leishmania em amostras cutâneo-mucosas. An Bras Dermatol 2005; 80(Supl3):340-5. 18. Gontijo B, de Carvalho M de L.American cutaneous leishmaniasis. Rev Soc Bras Med Trop. 2003 Jan-Feb; 36(1): 71-80. 19. Guerra J.A.O., Barros M.L.B., Guerra M.V.F., Talhari S., Paes M.G.. 1998. Leishmaniose Tegumentar no município de Manaus – Aspectos epidemiológicos. In: Resumos do XXXIV Congresso da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, Manaus. 172pp. 20. Guerra JAO, Ribeiro JAS, Coelho LIAR, Barbosa MGV, Paes MG. Epidemiologia da leishmaniose tegumentar na Comunidade São João, Manaus, Amazonas, Brasil. Cadernos de Saúde Pública 22: 2319-2327, 2006. 21. Guerra JAO, Barros MLB, Guerra MVF, Talhari S, Paes MG. Leishmaniose Tegumentar no município de Manaus – Aspectos epidemiológicos. Rev Soc Bras Med Trop 1998: 31: supl. 1: 172. 22. Herwaldt BL, Berman JD. Recommendations for treating leishmaniasis with sodium stibogluconate (Pentostam) and review of pertinent clinical studies. Am J Trop Med Hyg.1992 Mar; 46(3): 296-306. 23. Lai A Fat EJ, Vrede MA, Soetosenojo RM, Lai A Fat RF. Pentamidine, the drug of choice for the treatment of cutaneous leishmaniasis in Surinam. Int J Dermatol 2002;41(11):796-800. 24. Lainson R & Shaw JJ. Evolution, classification and geographical distribution. In: Peters W, Killick-Kendrick eds. The Leishmaniasis in Biology and Medicine. London: Academic Press 1987:1-120.
33
34
25. Lainson R, Shaw JJ, Ready PD, Miles MA, Póvoa M. Leishmaniasis in Brazil: XVI Isolation and identification of Leishmania species from sandflies wild mammals and man in north Pará State with particular reference to L. braziliensis guyanensis agent of “pian-bois”. Trans of Royal Soc of Trop Med and Hyg 1981; 75:530-536. 26. Machado-Pinto J, Pinto J, da Costa CA, Genaro O, Marques MJ, Mobabber F, et al. Immunochemotherapy for cutaneous leishmaniasis: a controlled trial using killed Leishmania (Leishmania) amazonensis vaccine plus antimonial. Int J Dermatol. 2002;41:73-8. 27. Machado PR,Rosa MEA, Costa D, Mignac M, Silva JS, Schriefer A, Teixeira MM, Bacellar O, Carvalho EM. Reappraisal of the immunopathogenesis of disseminated leishmaniasis: in situ and systemic immune response. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 105 (2011) 438–444. 28. Matta NE, Nogueira RS, Franco AM, de Souza E Souza I, Mattos MS, Oliveira-Neto MP, Coutinho SG, Leon LL, Da-Cruz AM. Leishmania (Viannia) guyanensis induces low immunologic responsiveness in leishmaniasis patients from an endemic area of the Brazilian Amazon Highland. Am J Trop Med Hyg 2009;80(3):339-44. 29. Ministério da Saúde (Brasil). Secretaria de Vigilância em Saúde. Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana. 2. ed. Brasília: Editora do Ministério da Saúde, 2007. 180p 30. Nacher M, Carme B, Sainte Marie D, Couppié P, Clyti E, Guibert P, Pradinaud R. Influence of clinical presentation on the efficacy of a short course of pentamidine in the treatment of cutaneous leishmaniasis in French Guiana. Ann Trop Med Parasitol 2001; 95(4):331-6. 31. Naiff MF, Cupolillo E, Naiff RD, Momen H, Barret TV, Grimaldi Jr. G. Leishmaniose tegumentar americana na Amazônia: distribuição geográfica dos agentes etiológicos na região. Rev Soc Bras Med Trop 1999; 32 Suppl 1:243. 32. Nacher M, Carme B, Sainte Marie D, Couppié P, Clyti E, Guibert P, Pradinaud R. Influence of clinical presentation on the efficacy of a short course of pentamidine in the treatment of cutaneous leishmaniasis in French Guiana. Ann Trop Med Parasitol 2001; 95(4):331-6. 33. Name RQ, Borges KT, Nogueira LSC, Sampaio JHD, Tauil PL, Sampaio RNR. Estudo clínico, epidemiológico e terapêutico de 402 pacientes com leishmaniose tegumentar americana atendidos no Hospital Universitário de Brasília, DF, Brasil.An Bras Dermatol. 2005; 80(3):249-54. 34. Ourives-Neves L, Chrusciak-Talhari A,, Gadelha EPN, da Silva Junior RM, Guerra JAO, Ferreira LCL, Talhari S. Estudo clinico randomizado comparando antimoniato de meglumina, pentamidina e anfotericina B para o tratamento da leishmaniose cutanea ocasionada por Leishmania guyanensis. An Bras Dermatol. 2011;86(6):1092-101.
35
35. Pradinaud R. Tegumentary leishmaniasis in French Guiana. Bull Soc Pathol Exot Filiales. 1985;81(4):738-9. 36. Paes MG. Estudo de quatro espécies de Lutzomyia França 1924 (Diptera Psychodidae) em área endêmica de Leishmaniose Tegumentar Americana na periferia de Manaus [dissertação]. Manaus(AM): Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia/Fundação Universidade do Amazonas; 1991. 37. Reguera RM, Tekwani BL and Balana-Fouce R. Polyamine transport in parasites: a potencial target for new antiparasitic drug development. Comp Biochem Physiol 2005. 140:151-164. 38. Ribeiro de Paula CD, Sampaio JHD, Cardoso DR, Sampaio RNR. Estudo comparativo da eficácia de isotionato de pentamidina administrada em três doses durante uma semana e de N-metil-glucamina 20mgSbV/kg/dia durante 20 dias para o tratamento da forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana.Rev Soc Bras Med Trop 2003; 36:(3)365-71. 39. Romero GA, Guerra MV, Paes MG, Macêdo VO. Comparison of cutaneous leishmaniasis due to Leishmania (Viannia) braziliensis and L. (V.) guyanensis in Brazil: therapeutic response to meglumine antimoniate. Am J Trop Med Hyg 2001; 65(5):456-65. 40. Romero GA, Ishikawa E, Cupolillo E, Toaldo CB, Guerra MV, Paes MG, Macêdo VO, Shaw JJ. The rarity of infection with Leishmania (Viannia) braziliensis among patients from the Manaus region of Amazonas state, Brazil, who have cutaneous leishmaniasis. Ann Trop Med Parasitol 2002; 96(2):131-6. 41. Romero HD, Prata A, Silva-Vergara ML, Silva LA. A comparison of two antigens for Montenegro skin test. Rev Soc Bras Med Trop 2004;37(6):508-509. 42. Roselino AM. Biologia molecular aplicada às dermatoses tropicais. An Bras Dermatol 2008;83(3): 187-203. 43. Roussel M, Nacher M, Frémont G, Rotureau B, Clyti E, Sainte-Marie D, Carme B, Pradinaud R, Couppié P. Comparison between one and two injections of pentamidine isethionate, at 7 mg/kg in each injection, in the treatment of cutaneous leishmaniasis in French Guiana. Ann Trop Med Parasitol 2006; 100(4):307-14. 44. Sereno D, Lemesre J. In vitro life cycle of pentamidine-resistent amastigotes: stability of chemoresistant phenotypes is dependent of the level of resistance induced. Antimicrob Agents Chemoter. 1997; 41:1898-903. 45. Schallig HDFH, Schoone GJ, Kroon CCM, Hailu A, Chappuis F, Veeken H. Development and application on simple diagnostic tools for visceral Ieishmaniasis. Med Microbiol Immunol 2001;69-71. 46. Schallig IS, Oskam, L. Molecular biological applications in the diagnosis and control of leishmaniasis and parasite identification. Trop Med Int Health 2002;7: 641-51.
36
47. Silveira FT, Ishikawa EA, de Souza AA, Lainson R. An outbreak of cutaneous leishmaniasis among soldiers in Belém, Pará State, Brazil, caused by Leishmania (Viannia) lindenbergi n. sp. A new leishmanial parasite of man in the Amazon region. Parasite 2002; 9(1):43-50. 48. Singh, S; Sivakumar, R. Recent Advances in the diagnosis of leishmaniasis. Journal of Postg Medicine. 2003; 49: 55-60. 49. Sistema nacional de informações de agravos de notificação ( SINAN).[acessed 2011 march 10]. Available from: URLhttp://www.saude.gov.br/sinannet 50. Soto J, Buffet P, Grogl M, Berman J. Successful treatment of Colombian cutaneous leishmaniasis with four injections of pentamidine. Am J Trop Med Hyg 1994;50(1):107-11. 51. Talhari S, Sardinha JC. Schettini APM. Arias JR, Naiff RD. Tratamento da leishmaniose tegumentar americana. Resultados preliminares com a pentamidina. An bras Dermatol 1985:(6) 361-64. 52. Talhari S, Arias JR, Cunha MGS, Naiff RD, Naiff MF, Freitas RA, Barrett T. Leishmaniose no estado do Amazonas - aspectos epidemiológicos, clínicos e terapêuticos. An Bras Dermatol 1988; 63(6):433-38. 53. Teixeira AC, Paes MG, Guerra JO, Prata A, Silva-Vergara ML. Low efficacy of azithromycin to treat cutaneous leishmaniasis in Manaus, AM, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2007; 49(4):235-8. 54. Turetz ML, Machado PR, Ko Al, Alves F, Bittencourt A, Almeida RP, Mobashey N, Jonhson WD Jr, Carvalho EM. Disseminated leishmaniasis: a new and emerging form of leishmaniasis observed in northeastern Brazil. J Infect Dis. 2002;186:1839-34. 55. Waalkes TP, de Vita BT. The determination of pentamidini (4, 4’-diamidinophenoxypentane in plasma, urine and tissue. Journal of Laboratory Clinical Medicine 1970; 75: 871-878. 56. World Health Organization. Expert Committee. Control of the leishmaniases. Report of a WHO Expert Committee. World Health Organ Tech Rep Ser. 1990; 793: 1-158. 57. World Health Organization. The World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life .World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2002. [acesso em 10 Nov 2010c] Disponível em: http://www.who.int/whr/2002/en/whr02_en.pdf. 58. Yardley V, Croft SL. Chemotherapy of Leishmaniasis.Curr Pharm Des. 2002;8:319-422.
37
Tabela 1: Porcentagens das variáveis: sexo, faixa etária, número e localização das lesões
Variáveis n % Sexo
F 2 10.0 M 18 90.0
Faixa-etária
Menor de 18 1 5.0 18 |-- 36 11 55.0 36 |-- 54 6 30.0 54 e mais 2 10.0
Média ± Desvio Padrão 34.5± 13.47
Nº de lesões por pessoa
1 13 65.0 2 3 15.0 3 2 10.0 4 1 5.0 6 1 5.0
Presença de Lesão Cabeça Não 18 90.0 Sim 2 10.0
MS Não 8 40.0 Sim 12 60.0
MI Não 14 70.0 Sim 6 30.0
TR Não 16 80.0 Sim 4 20.0
37
38
Tabela 2: Comparação das variáveis faixa etária, peso e gênero em relação ao percentual de cura
Variáveis Cura Total odds
(IC95%) não % Sim % Faixa etária Menor de 18 0 0.0 1 100.0 1
- 18 |-- 36 5 45.5 6 54.5 11 36 |-- 54 3 50.0 3 50.0 6 54 e mais 1 50.0 1 50.0 2
Media ± DP 36 ± 12,9 33,3 ± 14,4 pvalor = 0.494** 0.999*
pvalor = 0.494** 0.999* Peso
Media ± DP 74.2 ± 18.5 70.9 ± 15.1 p-valor=0.671
Sexo F 0 0.0 2 100.0 2 0.0
(0.00-6.466)
M 9 50.0 9 50.0 18
pvalor> 0.9** *Teste Exato de Fisher / **Teste T de Student
Tabela 3: Relação entre bioquímica antes do tratamento e cura Bioquímica sangue antes do tratamento por cura
Bioquímica Cura Leucócitos não sim
Média 6.456 6.636 Desvio-Padrão 2.134 1.574
N 9 11 p-valor =0.710**
Hemoglobina Média 15.133 14.7
Desvio-Padrão 0.825 1.485 N 9 11 p-valor =0.331**
Plaquetas Média 252.9 254.7
Desvio-Padrão 59.1 45.6 N 9 11
p-valor =0.940* Glicose
Média 97.11 94.36 Desvio-Padrão 6.09 9
38
39
N 9 11 p-valor =0.940*
Amilase Média 76.3 67
Desvio-Padrão 47.8 18.91 N 7 10 p-valor =0.999**
Creatinina Média 1.111 1.1
Desvio-Padrão 0.127 0.2408 N 9 11
p-valor =0.429* Uréia
Média 26 30.27 Desvio-Padrão 10.05 11.53
N 9 11 p-valor =0.656**
TGO Média 26.89 23.4
Desvio-Padrão 13.99 7.95 N 9 11 p-valor =0.720**
TGP Média 39.56 25.9
Desvio-Padrão 27.64 12.22 N 9 11 p-valor =0.278**
Fosfatase Média 167.2 168.9
Desvio-Padrão 42 35 N 9 11
p-valor =0.380* *Teste T de Student / **Teste Mann-Whitne
39
40
Tabela 4: Análise indices laboratorias antes e após o tratamento
Bioquímica Período N Média Desvio-Padrão p-valor
Leucócitos Antes 20 6.555 1.797 0.134* Depois 20 6.91 1.548
Hemoglobina Antes 20 14.895 1.223 0.15** Depois 20 14.645 1.209
Plaquetas Antes 20 253.9 50.7 0.226* Depois 20 260.7 55.7
Glicose Antes 20 95.6 7.76 0.970* Depois 20 95.5 10.2
Amilase Antes 15 70.82 32.86 0.172** Depois 15 71.07 20.79
Creatinina Antes 20 1.105 0.1932 0.223** Depois 20 1.165 0.2412
Uréia Antes 20 28.35 10.83 0.420**
Depois 20 29.55 8.69
TGO Antes 19 25.05 11.03 0.025** Depois 19 31.63 18.26
TGP Antes 19 32.37 21.52 0.074** Depois 19 38.11 27.75
Fosfatase Alcalina Antes 20 168.15 37.23 0.356* Depois 20 163.2 34.11
*Teste T de Student / **Teste Wilcox
40
41
Tabela 5: : Indíces da glicemia capilar antes e após meia hora das aplicações.
Media a 125.75 Media ped 112.85
Teste de Wilcoxp-valor=0,002
41
42
Figuras Figura 2 Paciente que obteve cura. Antes do tratamento (A), um mês após (B),
dois meses (C) e seis após fim do tratamento (D).
.
42
43
Figura 3Paciente com falha clínica. Antes do tratamento (A), uma semanaapós (B), um mês (C) e dois meses após fim do tratamento (D
43
44
ANEXOS
44
45
45
46
ANEXO 2: TCLE
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido pesquisa médica
Ao assinar este documento, você está concordando em participar de uma pesquisa médica chamada: “ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG, NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA”.
O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia terapêutica e segurança do isotionato de pentamidina no tratamento da Leishmaniose tegumentar americana em uma dose diferente da usada. Você poderá ser tratado com uma única injeção dessa medicação ,. A leishmaniose cutânea é uma doença que afeta muitas pessoas no Brasil e em outros, países do mundo. Ela é causada por micróbios que são transmitidos por picadas de mosquitos. Os medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento são injetáveis e podem apresentar efeitos colaterais, e em certos casos até morte. Se o tratamento funcionar,como já foi demonstrado em outros países, o benefício que isso representará para você será usar um medicamento eficaz e com menor tempo de tratamento.
Explicação do Termo de Consentimento
Título do estudo: ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG, NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA.
Investigador principal: Dra. Anette Chrusciak Talhari .
INFORMAÇÃO SOBRE A PARTICIPAÇÃO. Você foi diagnosticado como tendo leishmaniose cutânea. A leishmaniose cutânea é causada por micróbios que são transmitidos por picadas de pequenos mosquitos, conhecidos popularmente como "asa de palha", "mosquito palha" ou "cangalinha". Os micróbios invadem a pele e provocam feridas (úlceras). O tratamento padrão é feito com um medicamento à base de antimônio (Antimoniato de Meglumina). Embora esta droga seja geralmente eficaz, as atuais desvantagens do tratamento são o tempo prolongado (injeções diárias por pelo menos 21-28 dias), falta de resposta ao tratamento, recaídas e toxicidade cardíaca, hepática e pancreática.
Você foi convidado a participar de uma pesquisa médica. É importante que você entenda os princípios gerais que se seguem e que serão aplicados a todos os participantes deste estudo: (1) Sua participação é totalmente voluntária - você decide se quer participar ou não (2) Você poderá interromper sua participação antes ou em qualquer momento do estudo. Sua recusa em participar não envolverá punição ou perda de seus direitos constituídos. (3) Depois de lidas as explicações, você pode fazer qualquer pergunta necessária para o claro entendimento da natureza do estudo. (4) Se você estiver grávida, ou amamentando, não poderá participar deste estudo.
PROCEDIMENTOS A SEREM SEGUIDOS: Se você concordar em participar deste estudo, uma história médica e um exame físico serão realizados. Serão também colhidos sangue, fezes e
46
47
material da lesão de pele para que o diagnóstico de sua doença seja confirmado. Estes exames são importantes para sua inclusão no estudo.
Durante e após o término do tratamento você será examinado por um médico que fará exames em busca de sinais de cura da doença.
Se por acaso você não for curado com o esquema terapêutico inicial, você será tratado mais uma vez com o mesmo medicamento. Neste caso o período em que você permaneceu sendo tratado não deverá apresentar risco adicional ao tratamento da Leishmaniose cutânea, uma vez que a doença é crônica e progride lentamente no decorrer de meses.
Em 3 diferentes ocasiões ao longo de 6 meses, serão realizados exame físico para verificar sua resposta ao tratamento. Você deverá voltar para uma consulta médica no primeiro, segundo, e sexto mês para então receber alta. Isso é necessário para que se tenha certeza de que você ficou curado. Depois da última visita (sexto mês), a sua participação no estudo estará encerrada.
MEDICAÇÃO EM INVESTIGAÇÃO: Os medicamentos em investigação já foram aprovados pelo Ministério da Saúde do Brasil.
DURAÇÃO DA SUA PARTICIPAÇÃO: 6 meses
RISCOS, DANOS E DESCONFORTOS. É importante que você saiba que há riscos envolvendo o tratamento de leishmaniose cutânea independente da medicação utilizada. A doença evolui cronicamente e podem ocorrer lesões mucosas após a cicatrização da lesão cutânea.
Os medicamentos atualmente utilizados no tratamento de leishmaniose cutânea, antimoniais (Glucantime) também podem provocar efeitos colaterais inclusive morte. Além do mais, todos têm que ser administrados através de injeções. Nenhum dos tratamentos disponíveis funciona em todos os casos de leishmaniose cutânea. Para que possamos detectar possíveis efeitos colaterais do medicamento e o seu efeito sobre a doença, será preciso coletar sangue antes do início e 1 mês após o final do tratamento. O volume de sangue a ser coletado não causará nenhum efeito adverso. O inconveniente da retirada de sangue é somente uma discreta dor no local da punção.
Outro inconveniente do estudo é que você deverá retomar para uma revisão no primeiro,segundo, e sexto mês após o término do tratamento. Embora isso possa ser difícil para você, estas revisões são importantes para termos certeza que você está realmente curado
Somente pessoas qualificadas irão administrar medicamentos e colher sangue dos pacientes voluntários desta pesquisa. Eles observarão você cuidadosamente para prevenir qualquer reação e estarão preparados para tratá-lo prontamente, se necessário.
BENEFÍCIOS. O medicamento que será utilizado pode curá-lo da leishmaniose. Entretanto, nós não podemos garantir que isso irá ocorrer em todos os pacientes. Os medicamentos serão administrados por via intramusucular. Se você ficar curado, você estará contribuindo para esclarecer qual a melhor dose e que produz menor efeito colateral. Além disso, você
47
48
estará colaborando em um estudo científico que beneficiará outras pessoas que porventura tenham a mesma doença.
A não ser pelo atendimento médico, você não receberá nenhum benefício financeiro pela sua participação neste estudo. Você também não terá gastos decorrentes de sua participação no estudo.
COMPROMISSO DE CONFIDENCIALlDADE DA IDENTIDADE DO VOLUNTÁRIO. Os registros de sua participação como sujeito do estudo serão mantidos confidenciais. Entretanto, estes registros poderão ser do conhecimento dos representantes da Fundação e Medicina Tropical do Amazonas, Fundação Nacional de Saúde/Ministério da Saúde (Brasil), como parte da responsabilidade destes órgãos em acompanhar a pesquisa. Seu nome nunca será usado em nenhum relatório deste estudo.
SUA PARTICIPAÇÃO PODE SER SUSPENSA SEM SUA PERMISSÃO. Sua participação neste estudo poderá ser interrompida se você apresentar condições de saúde que representem riscos para você na opinião dos médicos do estudo. Você não poderá participar deste estudo se estiver grávida. Se você engravidar durante o tratamento sua participação no estudo terá que ser interrompida.
NOVOS ACHADOS SIGNIFICATIVOS. Qualquer informação importante que surgir durante sua participação no estudo e que possa afetar a sua saúde será levada ao seu conhecimento.
NÚMERO DE VOLUNTÁRIOS ENVOLVIDOS NO ESTUDO- 20 pacientes serão admitidos neste estudo.
INDENIZAÇÕES E RESSARCIMENTOS. Caso fique comprovado que você foi prejudicado devido a sua participação no estudo, você terá direito a tratamento médico e à indenização conforme previsto no item V.6 da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde do Ministério da Saúde sobre pesquisas médicas envolvendo seres humanos que estabelece: "Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou não no termo de consentimento e resultante de sua participação, além do direito á assistência integral, tem direito à indenização"
PESSOAS E LOCAIS PARA RESPOSTAS A PERGUNTAS E MAIORES INFORMAÇÓES RELACIONADAS COM O ESTUDO. Por favor, entre em contato com uma das pessoas abaixo caso você tenha perguntas relacionadas com esta pesquisa médica:
Dra. Anette C. Talhari (Tel: 2127-3428/3429)
Enf. Ellen Gadelha (Tel: 2127-3428/3429 / 9211.2012)
Se os sintomas da doença voltarem, por favor entre em contato com o hospital onde você foi tratado imediatamente, SE VOCE NÃO ENTENDEU ALGUMA PARTE DESTE DOCUMENTO/EXPLICAÇÃO, PERGUNTE AO INVESTIGADOR ANTES DE ASSINAR.
48
49
TERMO DE CONSETIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA ADULTOS
Eu______________________________________________________________________, com 18 anos de idade ou mais,(nome completo e legível)
Declaro ter competência para participar no estudo denominado “ESTUDO PILOTO PARA AVALIAR A EFICÁCIA E SEGURANÇA DA PENTAMIDINA, EM APLICAÇÃO ÚNICA, DE 07 MG/KG,NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA”.
As implicações de minha participação voluntária, incluindo a natureza, duração e objetivo do estudo, os métodos e meios através dos quais deve ser conduzido e as inconveniências e riscos que podem ser naturalmente esperados foram explicados a mim. Tive a oportunidade de esclarecer outras duvidas que eu tinha a respeito do estudo e obtive resposta para esta dúvidas. Entendo também que em qualquer momento posso revogar meu consentimento e retirar-me do estudo sem sofrer nenhuma punição ou perda de direitos. Minha recusa em participar não resultará em punições ou perdas dos benefícios a que ele/ela tem direito. Eu receberei uma cópia da declaração e do documento de consentimento.
49
50
TERMO DE CONSETIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA MENORES
Eu___________________________________, com 18 anos de idade ou mais,
(nome do pai ou responsável)
Declaro ter competência para dar consentimento a ___________________________________________________
(nome do paciente)
por força deste documento, voluntário para participar no estudo denominado “Avaliação da eficácia da pentamidina, em dose única, comparada ao esquema padrão - 03 doses de pentamidina, no tratamento da leishmaniose cutânea.
. As implicações de sua participação voluntária, incluindo a natureza, duração e objetivo do estudo, os métodos e meios através dos quais deve ser conduzido e as inconveniências e riscos que podem ser naturalmente esperados foram explicados a mim. Tive a oportunidade de esclarecer outras duvidas que eu tinha a respeito do estudo e obtive resposta para esta dúvidas. Entendo também que em qualquer momento posso revogar meu consentimento e retirar meu filho/filha do estudo sem sofrer nenhuma punição ou perda de direitos. Minha recusa em participar não resultará em punições ou perdas dos benefícios a que ele/ela tem direito. Eu receberei uma cópia da declaração e do documento de consentimento.
51
PRONTUÁRIO para participação
Estudo clínico para avaliação da eficáciaterapêutica e segurança da
Pentamidina em dose única em pacientes com Leishmaniose Cutânea
Registro:
Nome
No paciente:
Anexo 3: CRF
52
Critérios de Inclusão
1. Homens ou mulheres com idade de 16 a 64 anos,com diagnóstico recente de leishmaniose cutânea
Sim
Não
2. Nenhum tratamento prévio para Leishmaniose Sim
Não
3. Presença de pelo menos 1 lesão ulcerada
Sim
Não
4. Máximo de 6 lesões Sim
Não
5. Diâmetro da lesão entre 1 e 5 cm Sim
Não
6. Evolução da doença há não mais do que 3 meses Sim
Não
7. Diagnóstico feito através de: exame direto positivo - presença de amastigotas
Sim
Não
52
53
Critérios de Exclusão
1. TGO, TGP, AP >3 vezes o limite superior da normalidade SimNão
2. Creatinina sérica ou Uréia >1.5 vezes o limite superior da normalidade
SimNão
3. Evidência de doença de base grave (cardíaca, renal, hepática ou pulmonar)
SimNão
4. Bilirrubina total> 2 vezes o limite superior de normalidade SimNão
5. História de tratamento prévio para Leishmaniose SimNão
6. Fosfatase alcalina > 3 vezes o limite superior da normalidade SimNão
7. Qualquer condição que comprometa a capacidade de aderir aos procedimentos do estudo;
SimNão
8. Falta de capacidade ou vontade de assinar consentimento informado (paciente e/ou pais / representante legal)
SimNão
9. Indisponibilidade antecipada para visitas/procedimentos do estudo SimNão
10. Pacientes com leishmaniose cutânea que não apresentam lesão(ões) ulcerada(s)
SimNão
11. Pacientes com leishmaniose cutânea comnúmero de lesões superior a 6; com diâmetro superior a 5 cm; com mais de 3 meses de evolução.
SimNão
12. Tratamento com corticóide ou outro imunossupressor
SimNão
13. Glicemia acima de 110 mg/dl
Sim No
14. Mulheres grávidas ou que estejam amamentando
Sim No
15. Qualquer condição descompensada ou não controlada como tuberculose ativa, doença maligna, malária grave, HIV, hanseníase, doença fúngica sistêmica (histoplasmose, paracoccidioidomicose), hepatite B, hepatite C ou qualquer outra doença infecto-contagiosa;
Sim No
16. Gravidez
Sim No
COMENTÁRIOS:
54
Dados pré-tratamento Iniciais do paciente: l__l l__l l__lNúmero do Paciente: l__l__l Sexo: masc / fem Data de nascimento____/____/____ Idade:
Parâmetros Vitais Data da avaliação:l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg
Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__lkg Temperatura
l__l__l__l. l__l °C
Doenças ou Queixas concomitantes Malária: Não: / Sim: / Não sabe: HIV: Não: / Sim: Parasitas/Ovos(fezes): Não: / Sim: / Não sabe: Outras doenças/queixas: Não: / Sim: ;se Sim, favor especificar:
Medicações Concomitantes (tratamento atual em andamento?)nenhum: , se Sim, especificar no campo específico Bioquímica do sangue Data da amostra:l__l__ll__l__ll__l__l Variável Dimen-
são Resultad
oado Classifiqu
e *) Variável Dimen-
são Resultad
oado Classifiqu
e *)
Leucócitos [1/mm3] TGO [mg/dl]
Hemoglobinaa [g/dl] TGP [mg/dl]
Plaquetas [1/mm3] Glicemia [mg/dl]
Uréia [mg/dl] Fosfatase Alcalina
mg/dl]
Creatinina [mg/dl] Amilase [mg/dl]
Bioquímica da Urina
Sangue normal anormal, se Sim classifique:
Proteína normal anormal, se Sim classifique:
Comentários(por exemplo, valor inválido):
*)Classifique cada valor laboratorial fora do limite de normalidade: 1. Anormal mas de pouca relevância. 2. Anormal e de maior relevância (grave, levou à descontinuação, necessitou de intervenção terapêutica); também
registrado como EA 3. Valor inválido; uma razão para esta opinião deve ser justificada.
55
PRONTUÁRIO para participação
Estudo clínico para avaliação da eficáciaterapêutica e segurança da
Pentamidina em dose única em pacientes com Leishmaniose Cutânea
Registro:
Nome
No paciente:
Anexo 3: CRF
56
Critérios de Inclusão
8. Homens ou mulheres com idade de 16 a 64 anos,com diagnóstico recente de leishmaniose cutânea
Sim
Não
9. Nenhum tratamento prévio para Leishmaniose Sim
Não
10. Presença de pelo menos 1 lesão ulcerada
Sim
Não
11. Máximo de 6 lesões Sim
Não
12. Diâmetro da lesão entre 1 e 5 cm Sim
Não
13. Evolução da doença há não mais do que 3 meses Sim
Não
14. Diagnóstico feito através de: exame direto positivo - presença de amastigotas
Sim
Não
Critérios de Exclusão
17. TGO, TGP, AP >3 vezes o limite superior da normalidade SimNão
18. Creatinina sérica ou Uréia >1.5 vezes o limite superior da normalidade
SimNão
19. Evidência de doença de base grave (cardíaca, renal, hepática ou pulmonar)
SimNão
20. Bilirrubina total> 2 vezes o limite superior de normalidade SimNão
21. História de tratamento prévio para Leishmaniose SimNão
22. Fosfatase alcalina > 3 vezes o limite superior da normalidade SimNão
23. Qualquer condição que comprometa a capacidade de aderir aos procedimentos do estudo;
SimNão
57
24. Falta de capacidade ou vontade de assinar consentimento informado (paciente e/ou pais / representante legal)
Sim Não
25. Indisponibilidade antecipada para visitas/procedimentos do estudo Sim Não
26. Pacientes com leishmaniose cutânea que não apresentam lesão(ões) ulcerada(s)
Sim Não
27. Pacientes com leishmaniose cutânea comnúmero de lesões superior a 6; com diâmetro superior a 5 cm; com mais de 3 meses de evolução.
Sim Não
28. Tratamento com corticóide ou outro imunossupressor
Sim Não
29. Glicemia acima de 110 mg/dl
Sim Não
30. Mulheres grávidas ou que estejam amamentando
Sim Não
31. Qualquer condição descompensada ou não controlada como tuberculose ativa, doença maligna, malária grave, HIV, hanseníase, doença fúngica sistêmica (histoplasmose, paracoccidioidomicose), hepatite B, hepatite C ou qualquer outra doença infecto-contagiosa;
Sim Não
32. Gravidez
Sim Não
COMENTÁRIOS:
Dados pré-tratamento Iniciais do paciente: l__l l__l l__lNúmero do Paciente: l__l__l Sexo: masc / fem Data de nascimento____/____/____ Idade:
58
Parâmetros Vitais Data da avaliação:l__l__ll__l__ll__l__l
Pressão arterial l__l__l__l / l__l__l__l mm Hg
Pulso l__l__l__l por min
Peso corporal l__l__lkg Temperatura
l__l__l__l. l__l °C
Doenças ou Queixas concomitantes Malária: Não: / Sim: / Não sabe: HIV: Não: / Sim: Parasitas/Ovos(fezes): Não: / Sim: / Não sabe: Outras doenças/queixas: Não: / Sim: ;se Sim, favor especificar:
Medicações Concomitantes (tratamento atual em andamento?)nenhum: , se Sim, especificar no campo específico Bioquímica do sangue Data da amostra:l__l__ll__l__ll__l__l Variável Dimen-
são Resultad
oado Classifiqu
e *) Variável Dimen-
são Resultad
oado Classifiqu
e *)
Leucócitos [1/mm3] TGO [mg/dl]
Hemoglobinaa [g/dl] TGP [mg/dl]
Plaquetas [1/mm3] Glicemia [mg/dl]
Uréia [mg/dl] Fosfatase Alcalina
mg/dl]
Creatinina [mg/dl] Amilase [mg/dl]
Bioquímica da Urina
Sangue normal anormal, se Sim classifique:
Proteína normal anormal, se Sim classifique:
Comentários(por exemplo, valor inválido):
*)Classifique cada valor laboratorial fora do limite de normalidade: 4. Anormal mas de pouca relevância. 5. Anormal e de maior relevância (grave, levou à descontinuação, necessitou de intervenção terapêutica); também
registrado como EA 6. Valor inválido; uma razão para esta opinião deve ser justificada.
59
ANEXO 4: CRONOGRAMA
DESCRIÇÃO DA ATIVIDADE
MA
R/1
0
AB
R/1
0
MA
I/10
JUN
/10
JUL/
10
AG
O/1
0
SET/
10
OU
T/10
NO
V/10
DEZ
/10
JAN
/11
FEV/
11
MA
R/1
1
AB
R/1
1
MA
I/11
JUN
/11
JUL/
11
AG
O/1
1
SET/
11
OU
T/11
NO
V/11
DEZ
/11
JAN
/12
FEV/
12
MA
R/1
2
AB
R/1
2
MA
I/12
JUN
/12
JUL/
12
Disciplinas X X X X X X - X - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Revisão bibliográfica
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Elaboração de fichas etc.
X X X X X X X X X - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Atendimento inicial dos pacientes
- - - - - - - - - -X X X - - - - - - - - - - - - - - - - -
Realização de exames complementares
- - - - - - - - - X X X X X - - - - - - - - - - - - - - -
Seguimento dos pacientes
- - - - - - - - - X X X X X X X X X - - - - - - - - - - -
Tabulação e análise dos dados
- - - - - - - - - - - - - - X X X X X X X X X X X X X X X
Elaboração e revisão do trabalho (parte escrita)
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Apresentação da dissertação
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - X
Submissão do artigo para publicação
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - X -
60
ANEXO 5: EQUIPE CIENTÍFICA
NOME INSTITUIÇÃO ATIVIDADES Anette C. Talhari FMTAM Coordenadora(Dermatologista, Doutora
em Doenças Tropicais e Infecciosas) Sinésio Talhari FMT-HVD Pesquisador (Dermatologista) Leandro Ourives Neves UEA Colaborador (Dermatologista, Mestre em
Doenças Tropicais e Infecciosas) Priscila Bentes Uninorte Bolsista PAIC (Triagem Pacientes) Leonora Alves Nilton Lins Colaboradora (Técnica de Enfermagem) Maria Rita Almeida FMT-HVD Colaboradora(Técnica de Laboratório) Claudemir Felix FMT-HVD Colaborador(Microscopista) Sérgio Luiz de Castro Lima FMT-HVD Colaborador (Técnico em Dermatologia) Jorge Augusto de Oliveira Guerra
FMT-HVD Colaborador (Infectologista)
Luiz Carlos de Lima Ferreira
FMT-HVD Colaborador (Coordenação Mestrado)
José Ribamar Araújo FMT-HVD Colaborador (Gerência da Patologia) Roberto M. Silva FMT-HVD Colaborador( Biologia Molecular) Felipe Sardinha FMT-HVD Colaborador (Bioquímico)
61
ANEXO 6: COMPROVANTE DE SUBMISSÃO DO ARTIGO
Preview
From: [email protected]
CC: Subject: International Journal of Dermatology - Manuscript ID IJD-2012-0983
Body: @@date to be populated upon sending@@ Dear Miss Gadelha: Thank you for submitting your manuscript entitled "Efficacy and safety of single dose pentamidine (7mg/kg) for patients with cutaneous leishmaniasis caused by L. guyanensis: a pilot study" to the International Journal of Dermatology for consideration for publication. Your manuscript has been successfully submitted and assigned an ID of IJD-2012-0983. Please mention the above manuscript ID in all future correspondence or when calling the office for questions. If there are any changes in your street address or e-mail address, please log in to ScholarOne Manuscripts at http://mc.manuscriptcentral.com/ijd and edit your user information as appropriate. Please use your Author Center to check on the status of your manuscript at any time by logging in at http://mc.manuscriptcentral.com/ijd . Thank you for submitting your manuscript to the International Journal of Dermatology. Please feel free to contact me if you have any questions. Sincerely, Ms. Patty Winkels Editorial Manager International Journal of Dermatology
Date Sent: 21-Jun-2012
