FATORES EPIGENÉTICOS

Universidade Federal de Santa CatarinaPrograma de Pós-graduação em Bioquímica

Apoios aos alunos de graduação

• Definição: Qualquer atividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações.

• Da mesma maneira que as células herdam genes, elas herdam também um grande número de informações que determinam quando estes genes devem ser ativados e em que tecido.

• Importância: permite que as células tenham características diferentes, mesmo possuindo o mesmo DNA.

Fenômeno epigenético

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Estados de condensação durante o ciclo celular

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• DNA é encontrado nas células compactado formando a cromatina, isto é, DNA + proteínas (histonas).

Fenômeno epigenético

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Desta maneira alterações na cromatina implicaria no grau de compactação do DNA e conseqüentemente definiria se uma determinada região do DNA seria expressa ou não.

• Metilação do DNA

• Modificação das Histonas– Metilação– Acetilação– Fosforilação

• Silenciamento do RNA– RNA directed DNA methylation– Postranscriptional gene silencing– RNA interference (RNAi)

• Imprinting

Mecanismos de regulação

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Introdução

Classes de histonas H1, H2, H3 e H4

Modificações pós-traducionais : acetilação, metilação e fosforilação

Funções:

Empacotamento do DNA e Regulação gênica (silenciamento e ativação de genes)

Nucleossomos

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Histonas

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As lisinas localizadas nas caudas das histonas são passíveis de modificações covalentes pela ligação de grupos acetil e metil.

Histona acetiltransferase (HAT) é a enzima capaz de adicionar grupos acetil Histonas desacetilases (HDAC) faz remoção dos grupos acetil

Código das histonas: a teoria postula que as modificações pós-traducionais são capazes de controlar a expressão gênica.

Acetilação de histonas: Associada à transcrição da

hetocromatina (eucromatina).

Metilação das histonas: Associada à repressão Trasncricional (heterocromatina).

Código de histonas (II)

Genes ativos:DNA desmetilado

Histonas acetiladas

Genes inativos:DNA metilado e histonas desacetiladas

DNA metilado e histonas metiladas

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Cromossomo X inativo de mamíferos é hipoacetilado

Histone acetyltrasnferases (HATs)

Histones deacetylases (HADCs)

Histone fosforilation

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Inibidor de HDAC para amenizar o câncer

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Foi identificado um inibidor da desacetilase, com o objetivo de que iniba a enzima permitindo a transcrição gênica de inúmeras células cancerígenas

O código de histonas é herdável

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A seqüência de DNA como a estrutura das histonas são passadas fielmente para próxima geração celular

1. Desestruturação do nucleossomo

2. Forquilha de replicação forma novas fitas de DNA

3. O octâmero de histonas é remontado para formar o nucloessomo

As histonas são remontadas logo após a replicação

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Como os mecanismos epigenéticos controlam a expressão gênica?

• Alterações conformacionais da cromatina que impedem o acoplamento da maquinaria transcritional.

• Histonas acetiladas podem servir para recrutar complexos de remodelamento que descondensam a cromatina.

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Papel das histonas H1

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Análise do estado de acetilação de histonas

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A remodelagem da cromatina é um importante mecanismo epigenético na regulação da transcrição gênica. No cérebro foi recentemente mostrado que esta remodelagem é crítica no aprendizado, formação da memória longa e na manutenção da neuroplasticidade

Fosforilação melhora no desenvolvimento da memória

Introdução