XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo 5 ... · clínica e manifestar estigmas de DHC Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Critérios PALF

Susana Nobre

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE

Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e de Adultos, Hospital Pediátrico de Coimbra

XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo

5 de Dezembro de 2016

Sumário

1 I Introdução

2 I Manifestações hepáticas de Doenças Hereditárias do Metabolismo

2.1 I Colestase neonatal Conceitos gerais e definições Etiologia Investigação Caso clínico

2.2 I Falência hepática aguda Definições Etiologia Investigação Abordagem Caso clínico

2.3 I Elevação assintomática das transaminases

3 I Comentários Finais

Manifestações hepáticas de DHM Introdução Fígado

Orgão envolvido em inúmeras vias metabólicas Erros do metabolismo Disfunção hepática

Manifestações hepáticas de DHM indistinguíveis de outras causas de

hepatopatia adquirida (ex. infeções, toxicidade, AVBEH, …)

“Indicadores” de DHM

História pessoal < 2 anos

RCIU

Vómitos, diarreia recorrentes

Recusa alimentar

Sinais de hipoglicemia (letargia, convulsões, irritabilidade)

Má progressão ponderal

ADPM

Encefalopatia

Recorrência em catabolismo (febre, exercício, jejum)

Relação com alimentação (leite, aversão a doce/proteínas)

Manifestações hepáticas de DHM Introdução

Exame objetivo Hipotonia, miopatia

Atraso de crescimento

Baixa estatura

Odor estranho

Dismorfismos

Hepatomegalia

Cataratas, oftalmoplegia

“Indicadores” de DHM

Avaliação laboratorial Hipoglicemia

Hiperamoniémia

Acidose láctica Hiperlactacidémia

Hipofosfatémia

↑ α-fetoproteína


Antecedentes familiares Consanguinidade

História familiar de DHM

Abortos recorrentes Mortes neonatais

Síndrome de morte súbita

Doença “psiquiátrica”

Doença colestática / prurido na gravidez

Doença Hereditária do Metabolismo Clínica inespecífica

Elevado índice de suspeição clínica

• Manipulação dietética; Tratamento específico… Life saving

• Evitar deterioração / complicações

• Aconselhamento genético


DHM 5 formas de manifestação hepática

Colestase neonatal

Falência hepática aguda

Elevação assintomática das transaminases

Cirrose (com ou sem HT portal)

Hepatomegalia


Conceitos gerais

Colestase = ↓ do fluxo biliar / formação da bílis

Retenção substâncias normalmente eliminadas na bílis

9 Defeito na produção intrahepática / transporte transmembranar 9 Obstrução mecânica ao fluxo biliar

• Brb conjugada >20% da Brb total • Brb total >1 mg/dl (17,1 µmmol/L) se Brb conjugada < 5mg/dl • Elevação dos sais biliares

1:2500 RN

Manifestações hepáticas de DHM Colestase

Conceitos gerais

Fezes de cor normal não excluem colestase!

Icterícia Acolia Colúria


Conceitos gerais

9 Visualizar sempre a cor das fezes

Para os pais a acolia pode ser normal “Como só bebe leite as fezes são da cor do leite”


Etiologia • Anomalias anatómicas do sistema biliar • DHM • Malformações vasculares • Neoplasias • Infeções • Tóxicos / fármacos / NPT • Endocrinopatias

25-35% AVBEH

20-25% 10% Défice α-1AT

Etiologia


Etiologia

Dani et al. Italian Journal of Pediatrics (2015) 41:69


Casuística do Hospital Pediátrico de Coimbra

• 16 anos (1999-2015) • 79 casos de colestase NN • 40M:39F

AVBEH 29 37 % Colestase transitória 15 19% Panhipopituitarismo 5 6% Défice α-1 antitripsina 5 6% Alagille 5 6% Bílis Espessa 5 5% Colestase intra-hepática familiar 3 4% Depleção DNA mitocondrial 3 4% Incompatibilidade RH 1 2,3% Fistula portocava 1 2,3% Infeção CMV 1 2,3% Galactosémia 1 2,3% S. Dubin Jonhson 1 2,3% Déf Síntese Sais Biliares 1 4,5% Sem diagnóstico 3 4,5%

DHM 14/79 (17,7%)

Manifestações hepáticas de DHM Colestase Etiologia

Etiologia

• Meta-análise de 2015 • 17 estudos (séries publicadas entre 1976-2013) • 1692 lactentes


DHM 4,3%

Investigação

1º Diagnosticar causas mais frequentes e tratáveis Identificar a gravidade do envolvimento hepático 2º Completar avaliação dirigida (discussão com Hepatologia / Metabólicas)

Rima Fawaz et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants. JPGN (2016)

Prioridades!

AVBEH Panhipopituitarismo

Hipotiroidismo Galactosémia Tirosinémia Frutosémia

Def da síntese SB Doença de Wilson…


Investigação … Palavras-chave

RN de termo

Bom PN

Vigoroso / Bonito

Hepatomegalia

Acolia

RCIU

Dismorfismos

Hipotónico

MPP

AVBEH DHM




• Hepatopatia após introdução da frutose: frutosémia

• Doença renal: galactosémia, tirosinémia, frutosémia

• Doença neuromuscular: Doenças mitocondriais, CDG, Doença de Wilson

• Anemia hemolítica: Frutosémia, Doença de Wilson

• Cataratas: Galactosémia



• Tirosinémia: hipoglicemia, tubulopatia, raquitismo, AFP↑, succinilacetona U +

• Galactosémia: MPP, cataratas, doença renal, açúcares redutores U +

• Frutosémia: sintomas após ingestão de frutose (hipoglicemia, MPP), açúcares redutores U+

• Doença mitocondrial: hipoglicemia, hiperlactacidémia persistente, miopatia, doença multissistémica

• CDG: hepatomegalia, doença multissistémica

• Defeito da síntese de sais biliares: malabsorção intestinal, GGt normal

• Doença de Wilson: doença neurológica/alteração comportamento, doença renal,

anéis de Kayser-Fleischer

• Fibrose quística: MPP, infeções respiratórias recorrentes

Investigação

Rima Fawaz et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants. JPGN (2016)

Avaliação metabólica Avaliação multidisciplinar Gasimetria Oftalmologia

Alfafetoproteína Cardiologia

Ferro, Ferritina Neurologia

Substâncias redutoras urina Genética

Succinilacetona na urina

AO urinários Biópsia AA séricos Hepática

Perfil das acilcarnitinas Pele

Doseamento Alfa 1AT, fenotipagem Músculo

Ceruloplasmina, Cu sérico e urinário

Doseamento SB séricos

Teste suor (…)

Saber resultado do diagnóstico precoce (hipotiroidismo, galactosémia, tirosinémia, FQ)


Investigação … E o futuro?

• New generation sequencing (NGS)

• Whole genome sequencing (WGS)

• Whole exome sequencing (WES)


M1 – Consulta de Pediatria • RN termo • “Preguiçoso a mamar” (LM exclusivo) • Icterícia (desde 1ª semana)

Icterícia fisiológica? Icterícia do LM?

• EO: Hipotonia • AF: consanguinidade (primos 1º grau) Ver as

fezes!

Caso clínico

Brb T e Brb conjugada

Colestase

Ecografia abdominal

Hipoglicemia Hiperlactacidemia

Ferritina 765 mg/dl (9–120)

• Agravamento > Transferência para centro TH (exsanguineo-transfusão)

Hemocromatose neonatal

• RMN hepática: doseamento de ferro 60 μmol/g (N <36)

• Biópsia da glândula salivar e lábio sem depósitos de ferro

• Envolvimento neurológico, nistagmus, RMN-CE com pico glutamina e lactato

• Faleceu aos 2 M

• BH: esteatose microvesicular e colestase

• Estudo bioquímico revelou múltiplos défices da CRM

• Estudo genético: depleção mitDNA, c.677A>G, p.H226R, exão5, gene DGUOK

Depleção mitDNA (DGUOK)

• Icterícia persistente aos 14 dias de vida > investigar

• Doenças metabólicas: 2ª-3ª causa de colestase neonatal

• Palavras-chave orientadoras do diagnóstico

• Diagnóstico (referenciação) precoce > implicações no prognóstico

• Quando colestase > ESLD transferência precoce para centro com TH

• Tratamento específico (manipulação dietética) + otimização nutricional/suplementação vitamínica


Conceitos gerais … Definição

Doença aguda multissistémica, necrose hepatocelular, compromete função de síntese hepática

*Doentes podem ter vários graus de lesão hepática prévios á apresentação clínica e manifestar estigmas de DHC

Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda

Critérios PALF (Paediatric Acute Liver Failure Group):

1) Coagulopatia não corrigida pela administração de vit K: TP ≥15 seg ou INR ≥1,5 associado a encefalopatia clínica ou TP ≥20 seg ou INR ≥2,0 sem encefalopatia

2) Evidência bioquímica de lesão hepática aguda

3) Ausência de evidência de doença hepática crónica (DHC)*

Na criança, FHA não requer a presença de encefalopatia Nem sempre óbvia em lactentes / difícil detetar nas crianças Pode ser tardia (+++ DHM)

Conceitos gerais … Encefalopatia Hepática


Grau Clínica EEG Reflexos

I Inversão padrão sono / vigília Sonolência , agitação, “birras”

N / alt ligeiras

N / hiperreflexia

II Comportamento desadequado, desorientação, “flutuações” humor, agitação, fotofobia, não reconhecer pais

Ritmo lento generalizado

Hiperreflexia Asterixis

III Sonolência, estupor, confusão, discurso incoerente, agressividade

Ritmo lento alterado

Hiperreflexia rigidez, hipertonia

IV (coma)

Reacção à dor (Ia) Æ sem resposta (Ib) Descerebração / descorticação

Ondas δ ↓ amplitude

Ø reflexos, flacidez

Encefalopatia DHM

Se INR alterado e ausência de CID

Vitamina K ev (1mg/Kg; 5-10mg/dose)

Repetir TP/INR 12 a 24h depois


Se coagulopatia = FHA

Conceitos gerais … Na prática

Etiologia - Idade - Epidemiologia - História clínica


• DHM 13-43% em crianças pequenas 5-20% em crianças maiores

• 30-50% sem etiologia definida (…em muitas séries não foi feito o rastreio metabólico alargado)

Etiologia

• Causas tóxicas (paracetamol, cogumelos, …) • Infeções • Hepatopatia (hepatite auto-imune) • DHM • (…)


Casuística do Hospital Pediátrico de Coimbra

n=17 DHM/37 FHA (45,9%)

DHM n Galactosémia 4

Doença mitocondrial (2 DGOUK) 3

Doença Ciclo da Ureia (Déf OTC) 3

Defeito congénito glicosilação (CDG) 2

Tirosinémia tipo 1 2

Frutosémia 1

Defeito β-oxidação AG (LCHAD) 1

Defeito Síntese dos Sais Biliares 1

n=17 TH 3 * Faleceu 1

Ø TH 14 Faleceram 6**

*TH: 1Def síntese SB; 1DGOUK (faleceu); 1Tirosinémia **Ø TH faleceram: 1CDG, 1GALE, 2DGOUK, LCHAD, OTC

5 diagnósticos post mortem Filipa Costa et al 2016


FHA por DHM Idade ≤2 anos 27 anos (1989 a 2015)

Etiologia

127 FHA, < 5 anos 10 anos (2001 -2011)

Etiologia n

Indeterminado 40 (32%)

DHM 36 (28%)

Infeção 15 (12%)

Hepatopatia aloimune gestacional 11 (9%)

Síndrome hemofagocítico 8 (6%)

Toxicidade (fármacos) 5 (4%)

Outros 10 (8%)

Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Etiologia

Média INR: 4,8 (1,8-15) Média AST:334 U/L (39 -1710) Média Brb: 227 µmol/L (13-692)


n=36

TH 4 (1 OTC, 3DCRM)

Faleceram 2 (DCRM)

Ø TH 28 Faleceram 5

(2DCRM, 3NPC)

> Sobrevida que noutras

causas de FHA


Investigação

• Depende da idade, epidemiologia, história clínica

• Dificuldades: coagulopatia, curto período de tempo

• Diagnosticar 1º as causas potencialmente tratáveis

• Prioridade para diagnóstico de entidades que contraindicam TH

Coagulopatia mais grave Transaminases pouco elevadas

Hipoglicemia Hiperamoniémia

Acidose metabólica …


< 2 A Prurido durante gravidez

Hidrópsia, RCIU MPP

Vómitos , intolerância alimentar Atraso DPM Hipotonia

Miocardiopatia

DHM

Investigação básica inicial Grupo sanguíneo Ecografia abdominal com doppler

Ionograma completo Ecocardiograma (<2 anos)

Creatinina, ureia Eletroencefalograma

Gasometria

Hemograma (com esfregaço)

Marcadores síntese: Fatores V, VII, TP e TTP, fibrinogénio, INR, albumina, CL

Outros marcadores de função: Amónia, lactato, glicose

Marcadores de necrose: AST, ALT, LDH

Marcadores de lesão da via biliar: FA, GGT, bilirrubina

Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Investigação

Extração de DNA

Colher e reservar produtos biológicos (1ª urina: tóxicos, metabolitos…)

*NB ~40% tem ceruloplasmina ↓; <10 A é freq ceruloplasmina baixa em crianças saudáveis

Investigação de 1ª linha Serologias e/ou PCR (vírus mais frequentes por grupo etário) Auto-Imunidade: ANA, ASMA, LKM, Imunoglobulinas, TAD Tóxica: doseamento paracetamol (4h após ingestão) ou outros fármacos

Metabólica: cartão Guthrie, AA plasma , AO urina, Acilcarnitinas, CDT, … Ferritina e saturação da transferrina (RN) Ceruloplasmina, Cu urinário (24h) e pós D-penicilamina (> 3 anos)*

Investigação de 2ª linha Caso a caso - discussão com equipa hepatologia/ metabólicas (…)


Investigação - Algoritmo Glicose Lactato Piruvato Amónia αFP Gasimetria Açúcares redutores urina Corpos cetónicos

AA plasmáticos AO urinários Succinilacetona (U) Perfl acilcarnitinas Lipase ácida


Seema Alam and Bikrant Bihari Lal. Metabolic Liver Diseases Presenting as Acute Liver Failure in Children. Indian Pediatrics 2016; 53:695-702

Doença de Wilson AR; mutação gene codifica proteína ATP7B (secreta cobre na bílis) Acumulação tóxica de cobre nos tecidos (+++ fígado / cérebro)


Palavras-chave: > 3A, doença hepática, anéis de Kayser-Fleicher, alt comportamento/psiquiátricas

Doença de Wilson

Score de Ferenci Critérios traduzem a probabilidade da doença

Ceruloplasmina normal não exclui diagnóstico!

É reagente de fase aguda – pode

estar falsamente ↑na FHA


Abordagem da FHA

1) Medidas gerais

2) Terapêutica específica

3) Indicação de transplante hepático

4) Aconselhamento genético

Importante referenciar precocemente a

um centro de transplante hepático


Abordagem da FHA 1) Medidas gerais • Estabilização até transferência para centro com TH

• Ambiente tranquilo, evitar agitação, dor

• Manter normotermia: 36,5-37,5ºC

• Acessos venosos periféricos nº 2 >> CVC

• Manter normoglicémia (80-100 mg/dL) Æ CVC se [glicose] > 12,5%

• Otimizar equilíbrio HE e ácido-base

(…)


Abordagem da FHA 2) Terapêutica específica


Abordagem da FHA 3) Indicação para transplante hepático (TH) • DHM – 15-25% das causas de TH pediátrico (2ª indicação a seguir á AVBEH)

• Única terapêutica ↑ sobrevida (Sobrevida � TH 20%, TH >75%)

• Sobrevida pós-TH ~ ás outras causas de TH; melhor sobrevida do enxerto

Indicações:

• INR >4

• Encefalopatia ↑

Contra-indicações:

• Doenças multissistémicas não tratáveis com TH (DCRM, CDG com envolvimento neurológico)

• Danos cerebrais irreversíveis

• Hepatocarcinoma com doença extra-hepática (invasão vascular,…)


Decisão complexa. Multidisciplinar!

Abordagem da FHA 4) Aconselhamento genético

• Explicar aos pais a natureza da doença

• Risco de recorrência

• Se diagnóstico pré-natal disponível deve ser oferecido


Caso Clínico

Antecedentes perinatais: GII, vigiada; 21s DPC (3 mm rim dto) PII, eutócico, 38s PN: 2500g (P5), Comp 46cm (P5), PC: 32cm (< P5)

Antecedentes familiares Ø consanguinidade Pais e irmã saudáveis Sem AF de relevo

D6 - MPPÆ LA , com boa recuperação

M1 - Noção ↑volume testicular Æ Serviço de Urgência (hidrocelo)

2,5M - Ecografia abdominal de controlo da DPC Æ Ascite.

Internado para estudo

Exame objectivo: � Sem dismorfismos � Telangiectasias na face � Hepatomegalia (5 cm),

esplenomegalia (4 cm)

� Atrofia muscular � Hidrocelo bilateral com

equimose � Craneotabes

Valor VR Hg (g/dl) 8,4 11,1-14,1 Plaquetas (/µl) 116 000 200000-450000 TP 47 14 Fator V / VII (%) 75 / 79 100 / 100 Proteínas totais (g/L) 31,4 59-70 Albumina (g/L) 22,5 34-42 AST / ALT (UI/L) 94 / 83 5-60 / 5-45 LDH (UI/L) 836 240-480 Ureia (mmol/L) 1,5 1,8-6 Sódio (mmol/L) 127 135-145 Fósforo (mmol/L) 0,69 1,25-2,1 Urina Natriúria, fosfatúria,

calciúria

Coagulopatia refractária á vitamina K!!

Administração de vit K

FHA Tubulopatia Raquitismo

9Galatosémia 9Frutosémia 9Tirosinémia 9Doença mitocondrial 9 (…)

?

Caso Clínico

Exames complementares diagnóstico:

AA séricos Valor VR

Tirosina 100 22-56 µmol/L

Metionina 814 4-24 µmol/L

Fenilalanina 88 32-58 µmol/L

Tirosinémia tipo 1

AO urinários

↑↑p-hidroxifenil-acético, láctico e pirúvico e succinilacetoacético

Presença de succinilacetona (++)

� Dieta hipoproteica (dieta vegetariana restrita) � Aminoácidos essenciais isentos de tirosina � Nitisinone® – NTBC (1 a 2 mg/kg/d) � Vitaminas (K, D) e minerais (Ca, Fe)

� Vigiar hepatocarcinoma

Transplante hepático � Cirrose progressiva � Imagem nodular hepática, não esclarecida por RMN

Caso Clínico

• FHA = coagulopatia resistente vit K

• Encefalopatia nem sempre presente, difícil detetar, avaliar envolvimento do SNC da doença de base

• Estabilizar doente e contactar centro com TH

• DHM ~ 5-40% dos casos de FHA

• Investigação - discussão conjunta Hepatologia, Metabólicas

• Tratamento específico / TH


Hepatopatia

Clínica

Evidência laboratorial

Função: INR, albumina, amónia, … Colestase: Brb Lesão biliar: GGt, FA Citólise: AST, ALT, LDH

Manifestações hepáticas de DHM Elevação transaminases

Evidência laboratorial?

Elevação isolada das

transaminases

Transitório/Benigno

Doença hepática

Doença extra-hepática


Elevação assintomática das transaminases

• Achado acidental

• Motivo freq de referenciação consulta de Pediatria (UTH 5-10%)

• Prevalência na população “saudável” 3%


Transaminases

• Enzimas intracelulares (↑[] = lesão celular)

• AST: Fígado > músculo esquelético > coração > rim > cérebro > pâncreas >

pulmão > GV

• ALT: +++ Hepatócitos (músculo esquelético e rim)


Elevação assintomática das transaminases em idade pediátrica Origem hepática Origem extra-hepática

� Estatohepatite não alcoólica (NAFLD / NASH) � Miopatias / distrofias musculares � Hepatite vírica (vírus hepatotropos major e minor) � Exercício físico extenuante � Toxicidade (álcool, fármacos, drogas abuso, produtos dietéticos) � Lesão muscular (toxicidade fármacos) � Doença celíaca e outras enteropatias � Miocardiopatia � Hepatite auto-imune � Nefropatia � Fibrose hepática congénita � Doenças hemolíticas � Hiperplasia nodular focal � MacroAST � Endocrinopatias (hipertiroidismo, DM) � Défice de alfa 1 antitripsina � Doença de Wilson � Fibrose quística � Outras doenças metabólicas:

� Frutosémia � Glicogenose � Défice de citrina � Hemocromatose � Defeitos da glicosilação (CDG) � Doenças mitocondriais

� Outras doenças genéticas: Síndrome de Shwachman-Dimond

� Hepatite criptogénica


9/158 (5,7%)


61% 39%

31/166 (18,7%)


Comentários Finais

• Manifestações hepáticas de DHM ~ ás de outras hepatopatias (↑suspeição)

• Evidência clínica (colestase, FHA…) ou alteração laboratorial em criança assintomática (↑ transaminases)

• Red flags para DHM (história clínica, antecedentes familiares, EO, dados laboratoriais)

• Contacto precoce com Unidade de Hepatologia / Metabólicas

Susana Nobre

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE

Unidade de Transplantação Hepática Pediátrica e de Adultos, Hospital Pediátrico de Coimbra

Documents

XIII Curso Básico de Doenças Hereditárias do Metabolismo 5 ... · clínica e manifestar estigmas de DHC Manifestações hepáticas de DHM Falência Hepática Aguda Critérios PALF