MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Identificação do Farmacóforo• As interacções entre os fármacos e os
receptores, designadas por farmacodinamia são muito específicas. Só uma parte muito pequena do composto cabeça de série está envolvido com o receptor. Os grupos relevantes numa molécula que interagem com o receptor e que são responsáveis pela actividade designam-se por farmacóforos. Os outros átomos designam-se por auxóforos.
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Alguns átomos do auxóforo são necessários para manter a integridade da molécula e ajudam o farmacóforo a manter a posição apropriada para actuar. Alguns desses átomos podem ligar-se ao farmacóforo e interferir na sua acção. Outros átomos no auxóforo podem ficar dentro do espaço interior do receptor e ou se ligam a este ou impedem a ligação do farmacóforo.
É importante conhecer a acção de cada átomo do auxóforo deixando apenas aqueles que não interferem sobre a acção do farmacóforo.
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• Para determinar quais são os átomos que constituem o farmacóforo e os que formam o auxóforo no cabeça de série, é cortar partes desta e medir o efeito dessas modificações na sua potência.
• As principais modalidades de modificação molecular são:
• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série• 2º Associação de duas moléculas
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• 1º Simplificação do protótipo ou cabeça de série • O objectivo é saber quais os grupos que são o
farmacóforo e o auxóforo no cabeça de série.• Consideremos que os analgésicos Morfina, Codeína e
Heroína são compostos “Leader” ou Cabeças de Série.A família da Morfina liga-se aos receptores opióides . O farmacóforo é o representado a cheio na molécula do cabeça de série.
N
O
H3C
OR1
OR
R R1
H H Morfina
HCH3 CodeínaCOCH3 COCH3 Heroína
Cabeça de série
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• A remoção de um grupo pode originar três situações:
• 1º Diminuição da potência o que pressupõe que deve fazer parte do farmacóforo.
• 2º Aumento da potência o que significa que há auxóforos que interferem como farmacóforo.
• 3º Sem variação na potência significa que o auxóforo não interfere com o farmacóforo.
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• A-Retirar o Oxigénio do dihidrofurano• O oxigénio não pertence ao farmacóforo
mas estabelece a ligação entre o ciclofurano e o núcleo aromático. A sua saída representa uma modificação na conformação do núcleo do ciclohexeno a que o furano está ligado também, com um aumento dos graus de liberdade da molécula.
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• Após a saída do Oxigénio forma-se o morfinano e a partir deste o levorfanol que é três vezes mais potente, do que a morfina, como analgésico mas continua a apresentar propriedades de dependência
NH3C
OH
HOOH
NH3C
OH
HOH
MorfinanoLevorfanol
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• No levorfanol o ciclohexeno mantém a sua conformação porque esta deve apresentar a energia mínima. Possivelmente a mobilidade conformacional adicional permite à molécula aproximar-se da sua conformação bioactiva (a conformação que efectivamente a liga ao receptor)
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• B-REMOÇÃO DE METADE DO ANEL DO CICLOHEXENO
• Esta remoção não envolve o farmacóforo e origina benzomorfano.
• Este composto é menos potente do que a morfina mas tem um efeito de dependência menor
NH3C
OH
CH3
CH3
H
Benzomorfano
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• C-REMOÇÃO DO METILENO DO CICLOHEXANO• A remoção do metileno do ciclohexano apresenta um
composto que tem surpreendentemente um pequeno efeito como analgésico.
• A remoção deste grupo altera a rigidez da estrutura. N
H3C
OH
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• A remoção total de todos os núcleos de fusão origina o Demerol que continua a manter 10%-12% da potência analgésica da morfina.
NH3C
O
OCH2CH3
Demerol
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• Embora a potência seja baixa é muito mais fácil sintetizar uma molécula semelhante ao Demerol do que à da Morfina. Mesmo os análogos acíclicos, como o Dextropropoxifeno são activos. Este composto apresenta uma potência que é 2/3 da da codeína.
NH3C CH3
OOH3C
Dextropropoxifeno
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• Quer a Morfina quer o Dextropropoxifeno actuam sobre o receptor opiáceo , o que pode ser devido à conformação do farmacóforo da Morfina.
• Um acíclico análogo é a Metadona que é um potente analgésico como a morfinaa. O isómero (-) é usado no tratamento da dependência de opiáceos, como a heroína, porque é eliminado lentamente do corpo permitindo a este adaptar-se à falta da droga.
NH3C CH3
OH3C
Metadona
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• 2º Associação de duas moléculas• Por vezes a modificação da estrutura leva à condensação
de duas moléculas com propriedades que resultam da acção das propriedades de cada uma das moléculas condensadas (Fármacos híbridos).
• Um exemplo deste tipo de acção é a produção do analgésico Benorilato a partir do paracetamol e da aspirina.
OH
HN
CO-CH3
+
COOH
O CH3
O
Paracetamol Aspirina
CH3-C-NH
O
O O
O
O
CH3
Benorilato
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• Outro exemplo é a formação de um composto com acção hipotensora e diurética resultante de uma porção com acção diurética e outra antihipertensora por antagonismo com o receptor -adrenérgico
H2NO2S
Cl
SO2-NH NH
O
OHNH
Acção diurética Acção antihipertensora
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• O aparecimento de compostos com menor actividade, pode significar que parte do farmacóforo foi removido ou que a estrutura conformacional ficou menos semelhante à da conformação bioactiva. No caso da morfina esta última situação parece ser o facto mais relevante.
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• FAMÍLIAS DE FARMACÓFOROS
N
Hipnoanalgésicos
Zn
Z=COO, CONH, NHCO, COAnestésicos locais
N
ZY
Z=O, NH, CH2Y=Ar,ArCH2
Antihistamínicos H1
N
N
Z
O
O
R1
R
Z=O, S
Barbitúricos(Hipnóticos-sedantes, anticonvulsivos)
H2N AO2-NH-R
Sulfamidas antibacterianas
S-NH-C-NH-R
O
O
O
Sulfanilureias(Hipoglicemantes orais)
R-N
Cl
ClMostardas nitrogenadas(Antitumorais)
N
Z
Y
Y=O, CHZ= N, CH
Antidepressivos tricíclicos
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• Em certos casos é possível definir o farmacóforo pelas existência de certas características geométricas, como no caso de compostos anti-tumorais, a Camptotecina e a Estreptonigrina, em que se observa a existência de um triângulo de dimensões semelhantes que se estabelece entre dois átomos de Oxigénio e um átomo de Azoto.
N
N
O
O
OO
NN
O
O
H4CO
H2NCO2H
CH3H2N
OH
OCH3
OCH3
Camptotecina
Estreptonigrina
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• Esta hipótese levou à síntese da Mitoxantrona e à proposta de um farmacóforo em termos de distâncias interatómicas.
OH O
HN
HN
OH
HNNH
OH
OO
Mitoxantrona
O
O N
3Å6Å
8Å
Farmacóforo proposto
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• CRITÉRIOS CLÁSSICOS DE MODIFICAÇÃO DE UNIDADES ESTRUTURAIS
• Os principais métodos de modificação de unidades estruturais são:
• 1º Homologia e ramificação de cadeia• 2º Introdução de grupos aromáticos• 3º Abertura ou encerramento de ciclos. • 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia• 5º Bioisosterismo
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• 1º Homologia e ramificação de cadeia• a) Homologia• Um homólogo de um composto é um composto
semelhante que resulta da adição ou subtracção de um carbono a uma cadeia ou ciclo. Uma mudança deste tipo normalmente origina um aumento ou diminuição de lipofilia.
• Embora não se consiga detectar regularidades na actividade biológica de compostos de uma série homóloga, alguns dos comportamentos mais comuns são:
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• A-Ao aumentar o número de átomos de carbono, a actividade pode aumentar até atingir um máximo.
• B-A actividade de homólogos só se mantém se não se afecta a ligação ao receptor específico
• C-Por vezes pode aparecer outro tipo de actividade ao dar-se a formação de homólogos
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• A-Ao aumentar o número de átomos de carbono, a actividade pode aumentar até atingir um máximo.
• Esta situação está ligada à lipofilidade como é o caso de fármacos estruturalmente inespecíficos. Como exemplo consideramos a actividade bactericida de alcoóis saturados em função do número de átomos de carbono.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• B-A actividade de homólogos só se mantém se não se afecta a ligação ao receptor específico
• No caso de fármacos que se ligam a receptores específicos, a formação de homólogos só é importante quando não há mudança nas dimensões da molécula, especialmente nas distâncias entre os grupos essenciais à união com o receptor.
• Temos como exemplo a Meperidina e a Etoheptazina que são hipnoanalgégicos.
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• Existe uma distância óptima para que a reacção se dê.
N
C6H5 COOC2H5
CH3
N
CH3
COOC2H5C6H5
Meperidina Etoheptazina
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• Em certos casos dá-se o aparecimento de um efeito intermédio. O efeito aumenta até atingir um patamar que se mantém para vários homólogos a partir dos quais o efeito diminui.
• Temos como exemplo o efeito de sais de amónio quaternário., por aumento da cadeia carbonada entre os átomos de Azoto.
(CH3)3N-(CH2)n-N(CH3)3
+ +
N=4-6
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• C-Por vezes pode aparecer outro tipo de actividade ao dar-se a formação de homólogos
• Um exemplo deste tipo de formação de homólogos foi ao aumentar a cadeia carbonada entre o azoto heterocíclico e a amina terceária nos antihistamínicos H1, derivados da fenotiazina, estes passarem a constituir compostos com acção neuroplética, antagonistas dos receptores dopaminérgicos.
N
S
(H3C)2N
N
S
N(CH3)2
Dietazina(Antihistamínico H1)
Clorpromazina(Neuroplético)
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• b) Ramificação de cadeiaAs ramificações de cadeia diminuem a lipolubilidade e a livre rotação do fármaco protótipo. Grupos metilo podem interagir em zonas lpofílicas do receptor. Por exemplo esta situação aconteceu no desenho do Captotril (inibidor da enzima conversora da angiotensina) a partir de homólogos de mercaptoalconoilprolinas.O Captotril é 10 vezes mais activo que o seu análogo desmetilado.
N
HS
O
COOH
N
HS
O
COOHCH3H
Captotril
mercaptoalconoilprolinas
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• 2º Introdução de grupos aromáticos• A introdução de grupos aromáticos numa
estrutura que se liga a um receptor pode conduzir ao aparecimento de antagonistas.
• A justificação para esta situação pode resultar de um aumento das interacções hidrofóbicas com o receptor que originam uma ligação mais estável do que a normalmente criada entre o receptor e o agonista.
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• Como exemplo temos a modificação do grupo acetil da acetilcolina por introdução de dibenzopirano que origina a Propantelina, um antagonista colinérgico. A vermelho representa-se a parte que se liga ao receptor colinérgico e a azul as duas porções que produzem a acção antagonista.
O
O
O
N+ CH3
CH3H3C
H3C CH3
Propantelina
H3C ON+
O
CH3
CH3
CH3
Acetilcolina
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• 3º Abertura ou encerramento de ciclos
• A abertura de um ciclo é uma modificação habitual na simplificação de um protótipo como se viu na passagem da morfina a benzomorfano, semelhantemente ao que se passa com a síntese da Pentazocina.
ON
CH3
A
B
CD
E
HO
HO
Morfina
N
A
B
D
HO
H3C
CH3
CH3
CH3
Pentazocina
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• O fecho de um ciclo é também uma prática habitual observando-se, como exemplo, entre duas fenotiazinas, a Trimeprazina e a Metdilazina.
N
S
NCH3
CH3 CH3Trimeprazina
N
S
NCH3
Metdilazina
• Este processo permite obter estruturas mais rígidas a fim de encontrar a designada por conformação bioactiva do protótipo.
• Como exemplo sabemos que os derivados da 2-aminotetralina são agonistas dopaminérgicos e a dopamina interactua com os seus receptores na conformação antiperiplanar ou em estrela.
HHNH2
HO
OH
NH2
H H
HO
OH
NH2
HO
OHDopamina
DopaminaConfórmero em estrela
5,6-Dihidroxi-2-aminotetralina
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Ao restringir os graus de liberdade de um protótipo que actua em vários receptores, consegue-se obter fármacos que têm uma afinidade muito maior face apenas a um dos receptores, isto é, compostos mais selectivos e com menos efeitos secundários.
• A Mianserina é um fármaco que possui afinidade para vários receptores (antagonista de receptores serotoninérgicos 5-HT2,adrenérgico 1, e de histamina H1) que actuam por meio das Proteínas G.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Quando se restringiu os seus graus de liberdade formando um quinto ciclo, formou-se o composto BRL 34849 que deixou de ter afinidade para o receptor de histamina H1.
N
NCH3
N
NCH3
Mianserina
BRL 34849
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Um critério muito utilizado é o chamado Princípio da Vinilogia, segundo o qual dois substituintes X e Y, unidos por uma cadeia vinílica ou polivinílica, comportam-se como se estivessem unidos directamente. Segundo a teoria electrónica o efeito induzido positivo dos dadores de electrões e induzido negativo dos que atraiem electrões, conduz a efeitos mesoméricos ou de ressonância que tornam os grupos X e Y equivalentes, sob o ponto de vista de distribuição de carga.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• 4ºIntrodução de ligações múltiplas. Vinilogia• A substituição de uma ligação simples por dupla, ou
tripla, numa molécula, conduz à modificação da geometria molecular e a um aumento da sua rigidez.
• A presença de ligações duplas implica a existência de isómeros geométricos que apresentam diferenças no seu comportamento frente aos receptores.
H3C
CH3
HO
OH
trans-Dietilestilbestrol(estrogénio sintético activo)
H3C
CH3
HO
OHcis-dietilestilbestrol(estrogénio sintético inactivo)
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Se a densidade electrónica de uma determinada zona de uma molécula é importante para a sua fixação ao receptor, a actividade biológica pode manter-se entre os vinílogos do composto de referência.
• Por exemplo, análogos da procaína, desenhados por intercalação de um grupo vinileno entre o anel aromático e o grupo éster, mantêm a actividade anestésica local.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Os que se obtêm ao intercalar uma cadeia polimetilénica, que quebra a conjugação entre o grupo amino em para e o grupo carbonilo do éster, origina-se um composto inactivo.
H2NO
O NCH2CH3
CH2CH3
H2NO
O NCH2CH3
CH2CH3
CH=CH-
H2NO
O NCH2CH3
CH2CH3
Procaína
H2NO
O NCH2CH3
CH2CH3
CH2-CH2
Vinílogos activos
Homólogo inactivo
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• No entanto, o princípio da vinilogia falha, quando a alteração da distância entre determinados grupos modifica a geometria molecular de interacção com o receptor. Quando se sintetizou um vinílogo da isoniazida (antituberculostático), o composto obtido era inactivo.
N
NH-NH2O
N
CH=CH
NH-NH2
O
Isoniazida (activa)
Vinílogo da isoniazida (inactivo)
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• A semelhança nas propriedades físicas do benzeno e do tiofeno levou-o também a propôr a existência de um isosterismo entre grupos vinileno (-CH=CH-) e (-S-).
• Os conceitos anteriores conduziram a uma série de equivalências de ciclo muito usadas como critério de desenho de compostos análogos.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• 5º Bioisosterismo• a) Isosterismo Clássico• O isosterismo foi um conceito puramente químico com
o objectivo de aplicar às moléculas, a ideia aplicada aos átomos de que uma distribuição electrónica semelhante originava propriedades semelhantes.
• Langmuir observou a semelhança nas propriedades físico-químicas (densidade, constante dieléctrica, solubilidade) de certas moléculas como o N2 e o CO. Atribuiu esta semelhança por possuirem o mesmo número de átomos e de electrões de valência e definiu-as como isósteros.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• A Lei de deslocamento de hidreto de Grimm, expandiu o conceito a espécies que, tendo um número diferente de átomos, possuem o mesmo número de electrões de valência.
• Se o O2- reagir com H+ forma-se OH-.• Se ao núcleo do O2- uma carga positiva forma-
se o F-.• O OH- e o F- são espécies isoelectrónicas que
apresentam semelhança nas suas propriedades químicas e podem considerar-se isósteras.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Erlenmeyer propôs várias ampliações deste conceito de isosterismo, introduzindo o conceito de isoelectronicidade periférica segundo o qual devem considerar-se isósteros os átomos ou iões qe são idênticos na sua camada electrónica externa. Estendeu este conceito a certos grupos que sendo aparentemente diferentes possuiam propriedades semelhantes tais como os pseudohalogénios (Cl, CN, SCN).
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismos CH-N; O-S; O-NH; S-vinileno
N
e
O S
e
O N
ee
S
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• b) Isosterismo não clássico• Para além dos critérios de distribuição
electrónica do isosterismo clássico introduziram-se outros baseados na geometria (hibridação, ângulo de ligação, tamanho molecular), solubilidade, acidez, e capacidade de formar ligações por pontes de hidrogénio que se consideram como isosterismo não clássico.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Os isosterismos H-F, CH3-CF3, quanto ao tamanho e -CF2- e –O- quanto à distribuição electrónica são muito usados.
• A) A polaridade do grupo C=O, mantém-se nas cetonas, ésteres, tioésteres e amidas, sulfóxido, sulfona, sulfamida e carbonitrilo que se consideram isósteros, como se mostra na figura seguinte.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
CH2R
O
R
O
SR
O
NHR
O
SCH2R
O
SCH2R
OS
CH2R
O
O
SNHR
O
O
N N
SH
R
H
R´N N
NH
R
H
R´
CN
N N
HCH
R
H
R´
NO2
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
COOH SO3H CONHOH
HN
N
NHN
N
N
N
O
O
N-
N
N
NN
N
N-N
N
N-N
N
SO2NHR
O
NHO
O
N-O
O
N--O
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• B) O critério de acidez pode aplicar-se a grupos como o ácido carboxílico, ácido sulfónico, a sulfonamida, ácido hidroxâmico, o 1,2,4-triazol, o tetrazol, o 3-hidroxi-isoxazol, o 3-hidroxi-4-oxo-2-piranilo que se mostram anteriormente.
• C) Outro critério é a capacidade de formar ligações por pontes de hidrogénio.
• Esta capacidade justifica o isosterismo de agrupamentos semelhantes ao catecol como se mostra no próximo slide.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Bioisosterismo• Friedman propôs designar por
bioisósteros compostos que cumpriam a definição de isosterismo e possuiam em simultâneo actividade biológica. Essa actividade podia ser agonista ou antagonista.
• Thornber definiu bioisósteros como grupos ou moléculas que têm propriedades físicas e químicas semelhantes, produzindo efeitos fisiológicos aproximadamente também semelhantes.
HO
HO
N
N
X
O
HO
X= O; NRN
O
HO
Catecol
Isósteros do catecol
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• São inúmeros os compostos desenhados tendo em consideração um ou outro dos conceitos de isosterismo.
Isosterismo N-CH
N
N
N CH3
O
CH3H3C
CH3
C6H5
N
N
HC CH3
O
CH3H3C
CH3
C6H5
Aminopirina(analgésico, antipirético)
Propifenazona(analgésico, antipirético)
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismo HN-O
H2N COO-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2
ProcaínaAnestésico local H2N CONH-CH2-CH2-N(CH2-CH3)2
ProcainamidaAnestésico local
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismo OH-SH
N
N NH
N
OH
N
N NH
N
SH
Hipoxantina (agonista)
6-mercapto-purina (antagonista)
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismo H-F
HN
NH
O
O
H
Uracilo(agonista)
HN
NH
O
O
F
5-Fluoro- uracilo (antagonista)
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismo entre cetonas, sulfonas e ésteres
NH3CC6H5
COO-CH2-CH3
NH3CC6H5
CCH2-CH3
NH3CC6H5
SO2-CH2-CH3
Hipnoanalgésico
OHipnoanalgésico
Hipnoanalgésico
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Isosterismo entre grupos ácidos N
O
CH3
CH2-CONHOH
Cl
C
O
H3C
N
O
CH3
CH2
Cl
C
O
H3C
NH
NN
N
N
O
CH3
CH2-COOH
Cl
C
O
H3C
Anti-inflamatórios isósteros
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• MODIFICAÇÕES NA LIGAÇÃO PÉPTIDO• Há um grande número de péptidos endógenos
que apresentam actividade biológica e que podem ser usados como cabeças de série no desenho de fármacos.
• Como os péptidos não atravessam as membranas facilmente e são destruidos rapidamente o objectivo é criar análogos que não apresentem estes inconvenientes.
• Peptidomiméticos são estruturas que se assemelham aos péptidos nas suas interacções com receptores e enzimas.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• O péptidomimético mais conhecido é a morfina e deve a sua acção analgésica porque se une aos receptores dos péptidos designados por encefalinas (pentapéptidos segregados pelo cérebro).
• A maior parte dos peptidomiméticos foram descobertos por acaso.
• A colecistocinina (CCK) um péptido com 33 resíduos de aminoácidos que estimula a contracção da vesícula biliar, a secreção de enzimas pancreáticas e que pareceestar ligado à ansiedade, podendo os seus antagonistas estar relacionados com o tratamento de pancreatites.
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• Verificou-se que a asperlicina, um peptidomimético isolado do Aspergillus alliaceus é um antagonista muito potente do CCK. Como não é activo por via oral prepararam-se análogos simplificados combinando D-triptofano com benzodiazepina e descobriu-se a devazepide que está em ensaios clínicos.
MK 329
Devazepide
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• O desenho de peptidomiméticos pode ser efectuado por meio de
• 1º Isósteros da estrutura primária de péptidos
• 2ºRestrições de conformação dos amnoácidos constituintes
• 3º Modificações da estrutura secundária dos péptidos
MODULAÇÃO MOLECULAR
• Bibliografia• The organic chemistry of drug design and drug
action, Richard B. Silverman, 2ª edição, Elsevier, Amsterdam, 2004
• Introducción a la Química farmacéutica, C. Avendaño, 2ª edição, McGrawHill Interamericana, Madrid, 2001An Introduction to Medicianl Chemistry, Graham L: Patrick, 3ª edição, Oxford University Press, Oxford, 2001
MODULAÇÃO MOLECULAR
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro farmacóforo
• http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead hit compound
• http://chemkris.ethz.ch/csd/mogul/PortableHTML/mogul_portable-3-007.html Mogul, programa para query structures
• http://www.chemsw.com/molecularmodeling.htm Molecular Drawing
• http://www.chemsw.com/13071.htm Compra do Molecular drawing
MODIFICAÇÃO DO CABEÇA DE SÉRIE
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacodin%C3%A2mica definição de farmacodinâmica
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmacocin%C3%A9tica definição de farmacocinéticahttp://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pentazocina092.jpg Pentazocina
• http://en.wikipedia.org/wiki/Hypoxanthine hipoxantina
• http://pt.wikipedia.org/wiki/Encefalina encefalinas
• http://www.tocris.com/dispprod.php?ItemId=138733 Devazepide