ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Introduccedilatildeobull Maior causa de morbidade e mortalidade no homem (mundial)bull 2ordf causa de morte (EUA)bull Fatores de risco
- idade- raccedila- paiacutes de origem- fatores nutricionais- fatores ambientais- hormocircnios
Stanford et al Epidemiology of Prostate Cancer 1999
bull Incidecircncia
bull Homens acima de 50 anos de idade (Probabilidade ndash 20)bull Entre de 70 e 80 anos ndash 70bull Atinge mais frequentemente indiviacuteduos negrosbull A chance de desenvolver CAP cliacutenico em toda vida eacute de 16
Adenocarcinoma
bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )
bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)
bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA
animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau
bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente
Adenocarcinoma
Epidemiologia
Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade
Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais
Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo
Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
AltaIntermeacutediabaixa
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
bull Incidecircncia
bull Homens acima de 50 anos de idade (Probabilidade ndash 20)bull Entre de 70 e 80 anos ndash 70bull Atinge mais frequentemente indiviacuteduos negrosbull A chance de desenvolver CAP cliacutenico em toda vida eacute de 16
Adenocarcinoma
bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )
bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)
bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA
animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau
bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente
Adenocarcinoma
Epidemiologia
Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade
Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais
Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo
Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
AltaIntermeacutediabaixa
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
bull Etiologiabull Incidecircncia aumenta ( geneacuteticos e familiares )
bull 2x = 1 parente 5x = 2 parentes 10x = 3 parentes de primeiro grau (pai ou irmatildeos)
bull Oito genes ligados ao ca de proacutestata (poligecircnico)bull Dieta aumento do consumo de gordura animal e vitaminaA
animalbull Obesidade moacuterbida ndash associado a tumores de alto grau
bull Raramente ocorre antes dos 40 anos de vidabull 50 mais frequumlente em negros do que em brancosbull Menos comum em homens do Extremo Oriente
Adenocarcinoma
Epidemiologia
Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade
Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais
Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo
Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
AltaIntermeacutediabaixa
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Epidemiologia
Taxas de incidecircncia Taxas de mortalidade
Variam de paiacutes para paiacutesGrupos eacutetnico raciais
Raccedila1048699Afro-americano1048699Escandinavo
Pienta KJ Campbellacutes Urology 1998
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
AltaIntermeacutediabaixa
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Atributos de um marcador tumoral Idealbull Alta sensibilidadebull Alta especificidadebull Dosagem faacutecilbull Baixo custobull Utilidade no diagnoacutestico estadiamento monitorizaccedilatildeo do tratamento
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA
bull Detecccedilatildeo precoce do cacircncer de proacutestatabull Monitorizaccedilatildeo do tratamentobull Indicaccedilatildeo
bull Homens de 50 anos ou mais assintomaacuteticos sem histoacuteria familiar
bull Homens de 40 anos ou mais que possuam histoacuteria familiar ou negros
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA
Origembull Ceacutel epiteliais ducto prostaacutetico bull Glacircndulas periuretraisAccedilatildeo liquumlefaccedilatildeo do coaacutegulo seminalLiacutequido seminalbull 1000000 ngml
Polascik et al J Urol 1999162293
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA
Ceacutelula epitelial prostaacutetica
Luacutemen Glacircndula Prostaacutetica
Vaso sanguumliacuteneo
Ceacutelula da Membrana basal
Membrana basal
PSA PROacuteSTATA HISTOLOGIA
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Capilar
Parede Capilar
Estroma
Membrana Basal
PSA livre
PSA Conjugado
HBP Ca-Proacutestata
Prostate Specific Antigen Michael K Brawer amp Roger Kirby ndash Health Press - 1998
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
1 gr HPB 03 ngml
1 gr Ca 30 ngml
MEIA VIDA 22 a 32 DIAS
PSA
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSAComprovadasbull Cacircncer de proacutestatabull Hiperplasia benignabull Prostatitesbull Isquemiasbull Infartos prostaacuteticosbull Manipulaccedilatildeo
bull Bioacutepsia prostaacuteticas(21 dias)bull RTU cistoscopia
bull Inibidores da 5 - redutase e antiandrogecircniosbull Finasterida (-) testost DHT ndash reduz PSA em 50
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
Possiacuteveis causas de alteraccedilatildeo dosniacuteveis seacutericos de PSA
Discutidasbull Toque retalbull Ejaculaccedilatildeobull Exerciacutecios (ciclismo)bull Neoplasia prostaacutetica
intraepitelial (PIN)
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
NE 2
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
PSA
bull O exame de toque retal aparentemente natildeo interfere de modo significativo nos niacuteveis seacutericos de PSA (elevaccedilotildees muito discretas)
bull Alguns estudos recomendam sua coleta somente apoacutes 48h do exame retal
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA - Periacuteodo de Normalizaccedilatildeo
bull Meia vida 22 a 32 dias bull Ejaculaccedilatildeo 48 horasbull Retenccedilatildeo urinaacuteria 24 a 48 horasbull Bioacutepsia prostaacutetica 14 a 17 dias bull Prostatite aguda 6 a 8 semanas
Conduta aguardar 4 a 6 semanas p nova dosagem (evento traumaacutetico)
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Estrateacutegias para incrementar a acuraacutecia do PSA
bull Velocidade do PSAbull Densidade do PSAbull PSA ajustado agrave idadebull Reduccedilatildeo do ponto corte do PSAbull Determinaccedilatildeo da fraccedilatildeo livretotal do PSA
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
0 02 04 06 08 10 12 14 16 18 20 PSAD
100
80
60
40
20
Bioacutep
sias
pos
itiva
s (
)
ponto de corte
0 15
PSA seacuterico (ngml)peso ou volume cc
Densidade do PSA (PSAD)
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Oesterling et al JAMA 1993270860Polascik et al J Urol 1999162293
II Consenso Brasileiro Cacircncer de proacutestata SBU 2004
FAIXA ETAacuteRIA(ANOS)
PSA( ngml)
40 ndash 4950 ndash 5960 ndash 6970 - 79
00 ndash 2500 ndash 3500 ndash 4500 ndash 65
PSA Seacuterico - Estratificado por idade
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA
Indicaccedilotildees para bioacutepsia prostaacutetica
bull PSA ge 40 ngmLbull Elevaccedilatildeo anual gt 075 ngmL ou 20bull Sensibilidade entre 70 e 90 bull Toque retal alterado
REDUCcedilAtildeO DO PONTO DE CORTE
Prostate Cancer Course AUA - 2008
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Conclusotildees
bull PSA eacute um marcador bioquiacutemico para o Cacircncer de proacutestata sobrevive ao crivo do tempo
bull Continua sendo adequado para indicaccedilatildeo de bioacutepsias o diagnoacutestico acompanhamento e detecccedilatildeo de recorrecircncia apoacutes prostatectomia radical e apoacutes radioterapia
bull Necessidade de novos marcadores que reflitam melhor os principais fatores determinantes da cura e da recidiva tumoral
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 22
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull Marcadorbull Wang 1979bull Moleacutecula glicoproteica PM = 34000 daltonsbull Soacute encontrada nas ceacutelulas acinares e epiteacutelio ductal da
proacutestatabull Grande especificidade
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 23
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 1 Os niacuteveis seacutericos do PSA podem ser avaliados com precisatildeo atraveacutes de teacutecnicas de radioimunoensaio
bull Um dos meacutetodos comerciais eacute o ldquoTandren-R PSArdquo cujo valor normal oscila entre 0 e 4 ngml
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi dados diferentes mesmo autor 24
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 2 Natildeo eacute ldquocacircncer da proacutestata-especiacuteficordquo mas ldquotecido prostaacutetico especiacuteficordquo
bull Significa que natildeo eacute encontrado em outros tecidos ou oacutergatildeos
bull Pode estar elevado no cacircncer da proacutestata quanto na HPB
bull Entre 81 e 97 (63 a 88) dos pacientes com adenocarcinoma prostaacutetico e cerca de 50 (20) dos pacientes com HPB apresentam niacuteveis elevados de PSA
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 25
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 3 Os niacuteveis de PSA sanguumliacuteneo dependem diretamente do volume de tecido prostaacutetico benigno ou maligno existente
bull Em HPB cada grama de tecido eleva os niacuteveis seacutericos de PSA de 031 ngml
bull Em consequumlecircncia 18 a 47 destes pacientes tem PSA gt 4 ngml e 2 a 10 PSA gt 10 ngml
bull Em Cacircncer cada grama tecido eleva o PSA 35ngml o que indica que quanto maior os valores de PSA maior eacute o volume de tumor existente
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 26
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 4 A produccedilatildeo do PSA eacute desvinculada da produccedilatildeo de fosfatase aacutecida
bull Comportam-se de modo diferente em cacircncer da proacutestata
bull Nos casos de progressatildeo da doenccedila como da recorrecircncia apoacutes a prostatectomia radical elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA eacute 2 x mais frequumlente que alteraccedilotildees da fosfatase aacutecida
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 27
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 5 Por estarem elevados em cerca de 50 dos casos de HPB eacute precaacuteria sua utilizaccedilatildeo para detecccedilatildeo precoce do cacircncer da proacutestata
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 28
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 6 Ao contraacuterio da fosfatase aacutecida que costuma ser normal nas neoplasias intra-prostaacuteticas o PSA apresenta-se elevado em um nordm significativo de pacientes no estaacutedios A e B
bull Desta forma medidas de PSA natildeo auxiliam na discriminaccedilatildeo entre doenccedila localizada e disseminada
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 29
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 7 Apoacutes a prostatectomia radical e erradicaccedilatildeo completa da doenccedila os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 85 a 91 dos pacientes
bull Este comportamento tem grande valor prognoacutestico jaacute que a recorrecircncia posterior da neoplasia ocorre em apenas 9 destes pacientes
bull A persistecircncia do PSA em niacuteveis acima de 04 ngml acompanha-se de recorrecircncia na maior parte dos pacientes
bull O PSA desaparece do sangue apoacutes prostatectomia radical em 2 a 3 semanas
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 30
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 8 Apoacutes radioterapia exclusiva em pacientes com tumor localizado os niacuteveis tornam-se indetectaacuteveis (PSA lt 04 ngml) em 11 a 56 dos casos
bull A queda natildeo eacute abrupta podem levar ateacute um ano tornando-se impossiacutevel definir o prognoacutestico neste periacuteodo
bull Depois deste intervalo a persistecircncia de valores elevados indicam falecircncia terapecircutica e risco elevado de progressatildeo da neoplasia
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 31
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 9 Apoacutes terapecircutica endoacutecrina em casos de doenccedila disseminada os niacuteveis de PSA tornam-se indetectaacuteveis em apenas 9 dos pacientes
bull A queda pode se prolongar por seis meses portanto o prognoacutestico do paciente soacute pode ser definido apoacutes este periacuteodo observando-se uma correlaccedilatildeo direta entre o valor de estabilizaccedilatildeo do PSA e o prognoacutestico do paciente
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 32
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 10 Nos casos de progressatildeo da neoplasia a elevaccedilatildeo dos niacuteveis de PSA pode preceder de 6 a 23 meses (meacutedia 12 meses) a detecccedilatildeo de metaacutestase oacutessea ou aumento da fosfatase aacutecida o que torna o PSA um marcador precoce de progressatildeo da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 33
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Os niacuteveis de PSA elevam-se apoacutes retenccedilatildeo urinaacuteria toque prostaacutetico ressecccedilatildeo transuretral ou bioacutepsia da proacutestata cistoscopia prostatite aguda ou infarto prostaacutetico
bull Os valores seacutericos do PSA podem bull Duplicar apoacutes toque prostaacuteticobull Quadruplicar apoacutes cistoscopiabull Aumentar ateacute 50x apoacutes RTU ou bioacutepsia prostaacutetica
bull Tfrac12 do PSA eacute de 22 dias
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi dados diferentes mesmo autor 34
Antiacutegeno Prostaacutetico Especiacutefico (PSA)
bull 11 Avaliaccedilotildees do PSA soacute devem ser realizadasbull 3 dias apoacutes toque prostaacuteticobull 7 dias apoacutes cistoscopia bull 20 (60) dias apoacutes RTU ou bioacutepsia da proacutestata
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Proacutes Cacircncer da proacutestata problema importante de sauacutede puacuteblica Testes disponiacuteveis satildeo os melhores em medicina Cacircncer avanccedilado natildeo pode ser curado cacircncer localizado pode Na doenccedila localizada a mortalidade eacute baixa e a sobrevida eacute alta
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Contras Teste disponiacutevel superdiagnostica CAP Natildeo haacute consenso quanto ao benefiacutecio do tratamento da doenccedila inicial Morbidade do tratamento eacute alta em relaccedilatildeo ao benefiacutecio Natildeo estaacute confirmada a reduccedilatildeo da mortalidade pelo rastreamento
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
American Cancer Society (ACS) RecomendaccedilotildeesndashPSAExameRetalAnual para homensge50 anos e expectativade vidagt10 anosAlto riscoAfro descendente(screening a partir dos 45)Parente de 1ordmgrau(screening a partirdos 45)Muacuteltiplosparentes1ordmgrau(iniacutecioaos40)
Jemal A et al CA Cancer J Clin 2002522
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Populacional =gt
Voluntaacuterio
Homens gt 45 anos
Boa expectativa de vida
Toque retal(positivo 50-60 ao diagnoacutestico) e PSA(positivo 90 ao diagnoacutestico e confinado a proacutestata em 23)
Denis L et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Rastreamento para CAP
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
bullDoenccedila localizada Geralmente assintomaacuteticaSintomas miccionais irritativos ocasionaisPossibilidade de cura
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
bullDoenccedila localmente avanccediladabull Sintomas irritativos e obstrutivosbull Hemospermiabull Hematuacuteriabull Obstruccedilatildeo uretral
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
bullDoenccedila Metastaacuteticabull Dor oacutesseabull Compressatildeo medularbull Fraturasbull Astenia emagrecimento
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Patologia Implicaccedilotildees cliacutenicas
Localizaccedilatildeo Tumores localizados
- T1c (elevaccedilatildeo do PSA)- T2 (palpaacutevel)
Maioria perifeacuterica
70 dos tumores palpaacuteveis em 1 lobo satildeo bilaterais
Multifocalidade em 85 dos casos
Outros tumores pequenos baixo grau e clinicamente insignificantes
Epstein et al J Urol 1994Byar et al Cancer 1972
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Patologia
bull 95 ADENOCARCINOMAS
bull Origem nos aacutecinos 70 zona perifeacuterica 20 zona transiccedilatildeo 10 zonas central e anterior
44
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoralPenetraccedilatildeo capsularExtensatildeo para fora da proacutestata dentro do tecido frouxo
Invasatildeo perineuralRepresenta meramente extensatildeo do tumor ao longo de um plano de menor resistecircnciaNatildeo significa invasatildeo de linfaacuteticos
Hassan amp Maksen Am J Surg Pathol 1980
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Patologia Disseminaccedilatildeo tumoral
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Via mais comum atraveacutes da caacutepsula prostaacutetica e da base da proacutestataVia menos comum extensatildeo diretaatraveacutes do tuacutebulosRara metaacutestase isolada (melhor prognoacutestico)
Ohori et al Am J Surg Pathol 1993
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Linfonodos(obturadores)OacutesseaLinfonodossupra-diafragmaacuteticosPulmonarBexigaFiacutegadoSupra-renalTestiacuteculosPecircnis
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Disseminaccedilatildeo tumoral
Uarkanakes et al Urology 1974
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Graduaccedilatildeo de Gleason - 2 a 4 bom prognoacutestico- 8 a 10 mau prognoacutestico- 5 a 7 intermediaacuterio
Qual o percentual de grau 4 ou 5
Epstein et al Am J Surg Pathol 1996
Grau
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Fase inicial assintomaacuteticos
Suspeita - PSA elevado- Toque retal anormal
Doenccedila avanccedilada - Sintomas obstrutivos- Metaacutestases
Diagnoacutestico histoloacutegico bioacutepsia
Programas de rastreamento aumenta doenccedila assintomaacutetica
Gilliland et al Cancer Epidemiol Biol Prev 1994
Diagnoacutestico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Toque retal
PSA
Ultrassonografia transretal
Cintilografia oacutessea(PSA gt 20gleason gt7 e estaacutedio T3 e 4)
Radiografia do toacuterax e do esqueleto
Tomografia computadorizada(linfonodos gt 2 cm)RNM (Endorretal) e TC ndash bom para avaliaccedilatildeo local e de metaacutestase ganglionar Kirby et al 2nd Intern Cons Prost Cancer 1999
Diagnoacutestico da doenccedila localmente avanccedilada e metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Patologia
NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTAacuteTICA - PIN
bull PIN alto grau = Carcinoma natildeo invasorbull Bioacutepsia na periferia do tumor bull Evoliraacute para CaP
Considerar repetir BxP em 1 a
51
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Importante
bull ASAP ndash chance de 60 de CA na re-biopsia
bull PIN ndash 25 de neoplasia em re-biopsia
bull IH ndash indicada quando haacute uma suspeita forte de cancer
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Curiosidades - Biopsia
bull PIN predomina na zona perifeacuterica
bull Corpo Amilacea predomina na na zona perifeacuterica e na zona central
bull Lesotildees hipoecogecircnicas no US podem corresponder tecido normal noacutedulo benigno ou maligno e tecido inflamatoacuterio
bull Aspiraccedilatildeo prostaacutetica mais barata menos complicada poreacutem com menor acuraacutecia que a biopsia
bull Hematoespermia poacutes-biopsia pode persistir por 4-6 semanas
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Curiosidades
bull Tumores prostaacuteticos diagnostificados apoacutes muacuteltiplas biopsias tendem ser de mais baixo grau e estaacutegio
bull Se o TR eacute anormal em um lado ele seraacute T2A mesmo que a biopsia mostre acometimento dos dois lados
bull Se o US mostra anormalidade em um lobo e a biopsia confirma doenccedila neste local o paciente seraacute T2A
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Estadiamento cliacutenico Exame digital da proacutestata Marcadores tumorais Grau tumoral Estudo com imagens
Estadio patoloacutegico Peccedila ciruacutergica (proacutestata e vesiacuteculas
seminais)
Problemas com o estadiamentoADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
T1 Tumor natildeo palpaacutevel e natildeo visiacutevel por imagemT1a Tumor incidental em 5 ou menos do tecido ressecadoT1b Tumor incidental em mais de 5 do tecido ressecado T1c Tumor descoberto em bioacutepsia por agulha (PSA alterado) com TR e PSA elevado
T2 Tumor confinado agrave proacutestata (palpaacutevel ou visiacutevel por imagem)T2a Tumor envolve um loboT2b Tumor envolve os dois lobos
T3 Tumor com extensatildeo extracapsularT3a Extensatildeo extracapsular uni ou bilateralT3b Invasatildeo das vesiacuteculas seminais
T4 Tumor fixo ou invadindo estruturas adjacentes colo vesical esfiacutencter externo reto muacutesculo elevador ou parede peacutelvica
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Margem ciruacutergica
Doenccedila extra-capsular
Invasatildeo da vesiacutecula seminal
Linfonodos peacutelvicos
Estadiamento patoloacutegico
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Tumores localizados Baacutesicos
- Prostatectomia radical- Radioterapia externa
Opcionais- Vigilacircncia (baixo grau pequeno volume)- Endoacutecrino (idade avanccedilada comorbidade)- Braquiterapia (baixo grau pequeno volume)- Hormocircnioterapia neoadjuvante + RT externa
Experimentais- Braquiterapia com altas doses- Crioterapia- HIFU
Srougi amp Dzik Manual de Normatizaccedilatildeo em Cacircncer Uroloacutegico 2000
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Tumores localizados (T1-T2 N0 M0)
Padratildeo Ouro - Prostatectomia radical retropuacutebica- Outras
Prostatectomia radical perineal
Prostatectomia radical videolaparoscoacutepicaAdolfsson J et al 2nd Intern Consult on Prostate Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Prostatectomia Radical
Vantagens Desvantagens
Possibilidade de cura Morbidade aguda
Recorrecircncia faacutecil de detectar Disfunccedilatildeo sexual e urinaacuteria
e tratar transitoacuteria ou permanente
Baixa morbidade (Teacutec Walsh) Afastamento do trabalho
Incontinecircncia urinaacuteria
Disfunccedilatildeo ereacutetil trataacuteveis
Adolfsson J et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Tratamento
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Complicaccedilotildees Tardias Continente 92 (1 ano) 95 (2 anos) Incontinente 5 a 8 Estreitamento da anastomose 05 ndash 9 Impotecircncia 40 ndash 60 (idade ereccedilatildeo preacutevia preservaccedilatildeo do feixe vaacutesculo-nervoso)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Prostatectomia Radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Incidecircncia e significado Siacutetios
- Regiatildeo apical (mais frequumlente)- Regiatildeo poacutestero-lateral- Regiatildeo posterior- Colo vesical
Epstein JI Urol Cl Nort Am 1996
Margens Positivas
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Significado
- Metaacutestases natildeo diagnosticadas (lt 1 ano)
- Progressatildeo tumoral- Recidiva local (gt 1 ano)
30 desenvolvem recidiva bioquiacutemica apoacutes cirurgia
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Seguimento poacutes Prostatectomia radicalMargens Negativas Seguimento com PSA
Margens Positivas
Seguimento cPSA Doenccedila de alto risco - Regaste precoce cRXT
Recaiacuteda bioquiacutemica do PSA gt 02 - 05ngml ou 3 dosagens ascendentes
Recaiacuteda apoacutes 1 ano RXT no leito prostaacutetico
(leito) Recaiacuteda antes 1 ano Hormonioterapia
(sistecircmica)
64
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Opccedilotildees de tratamento
- Vigilacircncia
- Radioterapia
- Supressatildeo hormonal
Individualizado
Malkowicz GS Urol Cl Nort Am 1996
Elevaccedilatildeo do PSA poacutes-prostatectomia radical
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Cirurgiabull Suplemento arterial da proacutestata ndash a vesical inferior
bull Os vasos localizados nos feixes satildeo as a e v capsulares
bull Os feixes neurovasculares localizam-se dentro da faacutescia prostaacutetica e da faacutescia do levantador
bull O esfincter estriado eacute o responsaacutevel por manter a continecircncia apoacutes a PR
bull A injuacuteria retal eacute a uma complicaccedilatildeo da PR que tem reduzido drasticamente
bull Neoadjuvancia antes da cirurgia pode reduzir significativamente as margens positiva
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PR perineal
bull Baixo custo recuperaccedilatildeo mais raacutepida menor sangramento e permite fazer preservaccedilatildeo nervosa e melhor anastomose
bull Natildeo permiti realizar linfadenectomia
bull Neuropraxia ocorre em 2 dos casos e eacute transitoacuteria
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
PSA poacutes-operatoacuterio
bull Meia vida do PSA eacute de 2-3 dias (60 horas)
bull O tempo de duplicaccedilatildeo do PSA estaacute associado a sobrevida geral ao tempo de aparecimento de metaacutestases tempo de sobrevida livre de doenccedila apoacutes radioterapia de resgate
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Recidiva
Tempo de recidiva bioquiacutemica do PSA menor que 3-6 anos um tempo de duplicaccedilatildeo menor que 3 meses e gleason na patologia maior ou igual
a 8 aumentam o risco de metaacutestases e mortalidade cacircncer especiacutefico
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia
- Externa
- Intersticial
(braquiterapia)
- Combinada
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia conformal intensidade modulada- Tomografia computadorizada(controla dose)- Planejamento tridimensional- Menor dose- Menos efeitos colaterais e menos
complicaccedilotildees retais- Mais eficiecircncia
Hanks GE Urol Cl Nort Am 1995
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia externaEfeitos colaterais
- Sintomas irritativos vesicais (30-50)- Tenesmo retal (30-50)- Hematuacuteria (21)- Cistite actiacutenica (19)- Incontinecircncia (3-10)- Linfedema (8)- Estreitamento uretral (5)
Srougi M amp Simon S Cancer Urol 1996
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Braquiterapia
Estaacutegio Cliacutenico T1b-T2a Ausecircncia de Gl 4 ou 5 PSA lt 10 lt 50 dos fragmentos comprometidos Volume da proacutestata lt 50 Ausecircncia de sintomas urinaacuterios obstrutivos
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia intersticial
Isoacutetopo radiativo
Iodo-125 (Gleason 2-6)Paladium-103 (Gleason gt 7)Iridium-192 (+ Radioterapia externa T3)
Dose 140-160 Gy 80-120 Gy (+ Radioterapia externa)
Teillac P et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia intersticial
Efeitos colateraisAgudos Sangramento
ProstatiteUretriteSintomas vesicais irritativosRetenccedilatildeo urinaacuteria
Tardios Incontinecircncia (RTU preacutevia)ProctiteImpotecircncia sexual
Stone RG et al J Urol 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radioterapia
bull O tempo para atingir o NADIR eacute inversamente proporcional ao tempo de sobrevida livre de doenccedila
bull Os pacientes que alcanccedilam cura atingem o NADIR em 24 ndash 30 semanas
bull Amostras de BX de proacutestata devem ficar (-) 30 meses apoacutes a radioterapia
bull Fazendo-se hormonioterapia neoadjuvante reduz-se a carga de tumor que requer irradiaccedilatildeo com a RT
bull Doses acima de 72 Gy propiciam menor recorrecircncia
bull Na praacutetica indica-se fazer a dose de 74 Gy Se o paciente eacute de risco interm alto 78 Gy
bull Radioterapia adjuvante (apoacutes PR) dose gt 60Gy
bull A incidecircncia de DE poacutes-RT eacute 45 (aprox)
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Vigilacircncia
Diversos estudos publicados
Maioria estudos retrospectivos
Poucos estudos avaliam a qualidade de vida
Vaacutelido para tumores de baixo grau com expectativa de vida lt 10 anos
2nd Internat Consult Prostate Cancer 1999
Cacircncer de Proacutestata Localizado (T1-T2 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Vigilacircncia Ativa
bull TR eacute importante para determinar o momento de uma nova biopsiabull Biopsia repetida eacute o procedimento mais importante para decidir o
momento de iniciar o tratamentobull Risco de oacutebito em 10 anos = 15bull Risco de metaacutestase em 10 anos = 20bull Haacute uma maior incidecircncia de problemas obstrutivos problemas
intestinais metaacutestases ou morte por CA
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Tratamento Baacutesico
Hormonioterapia neo-adjuvante + radioterapia externa
Radioterapia externa + hormonioterapia adjuvante
Opcionais Hormonioterapia neo-adjuvante (3 a 4 meses) + prostatectomia + vigilacircncia radioterapia hormonioterapia adjuvante
Endocrinoterapia (definitivo)
Srougi M amp Dzik C Manual de Normatizaccedilatildeo SBU 2000
Cacircncer de proacutestata localmente avanccedilado (T3 N0M0)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Tratamento
Tratamento paliativoDor RXT nas metaacutestases oacutesseas Obstruccedilatildeo Tunelizaccedilatildeo endoscoacutepica do tu NefrostomiaSuportivo Analgeacutesicos AINH Corticoacuteides e antidepressivos
Indicaccedilatildeo Geral ndash iniciar em paciente com META sintomaacuteticoHormonioresistecircncia 04 anos (meacutedia)
Doenccedila metastaacutetica regional(TqualquerN1M0)ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Tratamientos antiandrogeacutenicos
HIPOTAacuteLAMO
HIPOacuteFISISANTERIOR
TESTIacuteCULO
SUPRARRENAL
TESTOSTERONA
DIHIDROTST
COLESTEROL
RECEPTORANDROGEacuteNICO
AGONISTAS LHRHANTIAND ESTEROIDEOS
ESTEROIDESANTAGONISTAS LHRH
ORQUIECTOMIacuteA
90 10
ANTIANDROacuteGENOS MDV3100
BMS-641988
FINASTERIDEDUTASTERIDE
LHRH
LH
5-αR
KETOCONAZOLAMINOGLUTETIMIDA
ABIRATERONETUMOR
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Slide 6
Presented By Mark Stein at 2014 ASCO Annual Meeting
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Abiraterone Acetate Is an Androgen Biosynthesis Inhibitor
Pregnenolone
DHEA Androstenedione Testosterone DHT
17OH-Pregnenolone
Cortisol
Aldosterone
Androgens
Cholesterol
Abiraterone
Abiraterone
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Orquiectomia
Estrogenioterapia
Antiandrogecircnicos perifeacutericos
Anaacutelogos do LHRH
Bloqueio androgecircnico completo
Terapia intermitente
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Tratamento da doenccedila metastaacutetica (Tqualquer N qualquer M1)
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 88
Orquiectomia bilateralbull 90 da testosterona circulante provem dos testiacuteculos
bull A orquiectomia bilateral deprime de forma significativa a atividade androgecircnica seacuterica
bull A orquiectomia e os estroacutegenos orais representam a alternativa mais eficiente para inibir clinicamente o crescimento neoplaacutesico da proacutestata
bull Como seus efeitos satildeo imediatos a orquiectomia eacute particularmente indicada em casos muito sintomaacuteticos
bull Uropatia obstrutivabull Risco eminente de paralisia por compressatildeo medular
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Srougi 89
Orquiectomia bilateralbull Inconvenientes
bull Necessidade de uma intervenccedilatildeo ciruacutergicabull Queda da libido e ldquoimpotecircncia sexualrdquobull Aparecimento de fogachos ldquohot flashesrdquo por reaccedilatildeo vasomotora
caracterizada por rubor facial seguido de sudorese e mal estar que perdura por 30 minutos e que surge entre 1 e 12 meses apoacutes a cirurgia
bull Doses baixas de medroxiprogesterona ( 5mg 1 a 2x ao dia) controlam este quadro em 70 dos pacientes
bull Problemas psicoloacutegicosbull Orquiectomia subcapsular indicada para contornar os problemas
psicoloacutegicos mas as ceacutelulas intersticiais remanescentes localizadas junto agrave tuacutenica albugiacutenea sejam capazes de produzir pequena quantidade de testosterona comprometendo a eficiecircncia do procedimento
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Castraccedilatildeo ciruacutergica ( orquiectomia ) Efeitos colaterais
- osteoporose- ondas de calor- perda de massa muscular- fadiga- anemia- perda da libido- ganho ponderal- impotecircncia
Schroumlder MD Campbellacutes Urology 1998
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Castraccedilatildeo quiacutemica Anaacutelogos do LHRH Accedilatildeo
- depleccedilatildeo pituitaacuteria de LH =gt diminui testosteronaDE eacute comum mas natildeo inevitaacutevel 20 conseguem manter alguma atividade sexual 5 mantecircm altos niacuteveis de desejo sexual
Disponiacutevel (depoacutesito)- Goserelina 36 mg- Triptorelina 375 mg- Leuprolide 375 mg- Buserelina 36 mg
Observaccedilatildeo - elevaccedilatildeo inicial da testosterona- associar anti-androgecircnico perifeacuterico
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Castraccedilatildeo quiacutemica Antiandrogecircnicos perifeacutericos Accedilatildeo - receptor androgecircnico nuclear (proacutestata e dienceacutefalo) Tipos - Natildeo esteroacuteides flutamida 250 mg de 88 horas
nilutamida 50 a 100 mgdiabicalutamida 50 mg dia
- Esteroacuteides acetato de ciproterona (inibe parcialmente LH) 100 mg de 88 ou de 1212horas
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Antiandroacutegenos
bull Estereoidias
bull Natildeo-estereoidais
Acetato de ciproterona ndash inibi em niacutevel central os efeitos progestacionais
- Bloqueiam os receptores androgecircnicos em niacutevel central causando aumento dos niacuteveis de testosterona e LH (por isso podem natildeo causar DE)- Eemplo bicaludamida 50mg 150mg
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Castraccedilatildeo quiacutemica
Antiandrogecircnicos perifeacutericos Vantagens
- pode manter a libido e a potecircncia (mecanismo natildeo compreendido)
Desvantagens - naacuteuseas vocircmitos diarreacuteia- ginecomastia- siacutendrome hepaacutetica transitoacuteria
Srougi M Cacircncer Uroloacutegico 1996 Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacutetica
ADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
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Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Castraccedilatildeo quiacutemica Tratamento endoacutecrino intermitente Objetivo
- melhorar a qualidade de vida Meacutetodo
- tratamento 6 a 9 meses - suspender medicamento- reintroduzir quando PSA 10 ndash 20 ng ml
Crawford ED et al 2nd Int Cons Prost Cancer 1999
Doenccedila metastaacuteticaADENOCARCINOMA DA PROacuteSTATA
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
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Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Ganho de Sobrevida em Cacircncer de Proacutestata Resistente a Castraccedilatildeo
Ponto de
largada Docetaxel
(29 m)
Sipuleucel T
(41 m)
Alfaradin
(36m)
Cabazitaxel
(24 m)Ponto de
largada
Abiraterona
(46 m)
Enzalutamida
(48 m)
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
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Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Cetoconazol + Predn Dexametasona Dietilbestrol Anti-androgecircnio (retirada) Anti-androgecircnio
Quimioterapia
Dediferenciaccedilatildeo Tumoral ~ Ca Pequenas Ceacutelulasbull PSA baixo com alto volume de doenccedilabull Comprometimento visceral natildeo-oacutesseobull Sintomas constitucionais relevantesbull Altos valores de DHLbull Gleason 8-9
Anaacutelogo LHRH
Estrateacutegia Terapecircutica CPAI
Sintomas KPS
Mitoxantrona-Prednisona
Docetaxel-Prednisona
Radiofaacutermaco
AbirateronaCabazita
xel
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Quando iniciar quimioterapia no cacircncer de proacutestata androgecircnio-resistente
Volume de Doenccedila Sobrevida Meacutedia
Quimioterapia Indicada
Aumento de PSA ~ 4 a Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica (doenccedila limitada)
18 ndash 24 m Natildeo
Doenccedila M1 Assintomaacutetica(doenccedila extensa)
~18 m Sim
Doenccedila M1 Sintomaacutetica 9 ndash 16 m Sim
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Radium-223 Targets Bone Metastases
bull Alpha-particles induce double-strand DNA breaks in adjacent tumour cells1
bull Short penetration of alpha emitters (2-10 cell diameters) = highly localised tumour cell killing and minimal damage to surrounding normal tissue
Range of alpha-particle
Radium-223
Bone surface
1 Perez et al Principles and Practice of Radiation Oncology 5th ed Lippincott Williams amp Wilkins 2007103
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
TREATMENT
6 injections at 4-week intervals
Radium-223 (50 kBqkg) + Best
standard of care
Placebo (saline) + Best standard of care
RANDOMISED
21
N = 922
PATIENTSbull Confirmed symptomatic CRPC
bull ge 2 bone metastases
bull No known visceral metastases
bull Post-docetaxel or unfit for docetaxel
ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design
Clinicaltrialsgov identifier NCT00699751
bull Total ALP lt 220 UL vs ge 220 ULbull Bisphosphonate use Yes vs Nobull Prior docetaxel Yes vs No
STRATIFICATION
Planned follow-up is 3 years
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
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Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Enzalutamide (MDV3100)
bull An oral investigational drug rationally designed to target AR signaling a key driver of prostate cancer growth
bull No agonist effects in pre-clinical models
bull Aumenta sobrevida em 5 meses
Enzalutamide1
T
AR
T
Tumor Death
Cell nucleus
Inhibits Binding of Androgens to AR
Inhibits Nuclear Translocation of AR
Inhibits AssociationOf AR with DNA
AR
Cell cytoplasm
Tran et al Science 2009324787ndash90
2
3
120ASCO June 2012
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Enzalutamida
O que foi proposto Resultado Recomendaccedilatildeo Porque
Enzalutamida (Xtandireg)
Cacircncer de proacutestata metastaacutetico resistente agrave castraccedilatildeo poacutes-docetaxel
EFICAacuteCIASobrevida global 48 meses (184 versus 136) HR para morte 063 Reduccedilatildeo do risco absoluto para morte 14 NNT 7
SEGURANCcedilAFadiga diarreia ondas de calor cefaleia dor musculoesqueleacutetica Convulsotildees em 06
QUALIDADE DE VIDAFrequecircncia maior de melhora e tempo de deterioraccedilatildeo mais longo da HRQoL
Sim com ressalvas natildeo comparou com bicalutamida ou abiraterona
o Qualidade metodoloacutegica adequada
o Aumento da sobrevida global em relaccedilatildeo ao placebo
o Ganho de qualidade de vida global
o Toxicidade moderada
bull Limitaccedilatildeo anaacutelise interina poreacutem com mais de 500 eventos
bull Alto custo custo mensal estimado R$ 2484000
N Engl J Med 20123671187-1197
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila
Carcinoma de pequenas ceacutelulas
bull Ocorre em 5 dos casos de cacircncer de proacutestata
bull Pior prognoacutestico
bull Bastante agressivo e fatal para a maioria dos pacientes
bull levar a proacutestata a um crescimento raacutepido e exagerado com niacuteveis baixos do conhecido PSA que neste caso natildeo serve como marcador da doenccedila