Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
Igor Morbeck, MD, MScOncologista Clinico - Onco-Vida – Brasília
Prof. Medicina Interna – Univ. Católica de Brasília
Qual a melhor sequência de tratamento?
De acordo com a Resolução 1595/2000 do
Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da
ANVISA, declaro que:
1. Participo de estudos clínicos patrocinados
pelas empresas: GSK, Sanofi-Aventis, ImClone.
2. Atuo como speaker de eventos das empresas:
Pfizer, Sanofi-Aventis, GSK, Novartis, Bayer e
BMS.
3. Participo como membro do advisory board das
empresas: Pfizer, GSK, Sanofi-Aventis.
4. Não possuo ações de quaisquer destas
companhias farmacêuticas.
Declaração de Conflito de Interesses:
Objetiva
Nivel de Evidencia
(1-4)
Guidelines
Acesso aos
Tratamentos
Como fazer decisoes de
tratamento para cada
paciente?
Subjetiva
MedicoInterpretacao
de dadosExperiencia
PacienteQV
EscolhaHistorico
Pessoal
Tomada de Decisões em Oncologia
As opcoes de tto no CCRm foram revolucionadas em um curto periodo de
tempo
1. Fyfe G, et al. J Clin Oncol 1995;13:688-696.2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007;356:125-134.3. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;356:115-124. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356:2271-2281.
5. Escudier B, et al. Lancet 2007;370:2103-2111.6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-456.7. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010;28:1061-1068.8. Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-1939.
High-dose interleukin-21
Sorafenib2
IFN-α
1992-2005 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Sunitinib3
Bevacizumab + IFN-α5
Temsirolimus4
Pazopanib7
Everolimus6Axitinib8
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 1996;335:865–75Linehan WM, et al. Clin Care Res 2004;10:6282S–9S
DuctoColetor
Claras Cromófobo Oncocitoma
VHL c-MET BHD
BHD = Birt–Hogg–DubéFH = fumarato hidrataseVHL = Von Hippel–Lindau
Tipo Tumoral
Incidência %
Mutaçao Genética
Padrão Crescim.
FH
Histologia
75–85 12–14 2–44–6 1
BHDC-Kit e BHDAcinar/sarcomatóide
Papilar/ sarcomatóide
NinhosTumorais
Papilar sarcomatóide
Sólido/tubular sarcomatóide
Papilífero1 2
Carcinoma de Células Renais (CCR)Patogênese Molecular: “Doenças Diferentes”
Motzer RJ e cols J Clin Oncol 20:289, 2002
Carcinoma de Células Renais Critérios Prognósticos de Motzer
Pacientes com CCRm são Heterogêneos
Doença Metastática sem Tto. Prévio
• Predizer Risco de Recorrência?• Escolha da Terapia Apropriada?• Evitar Toxicidade?
ASCO 2011 Education Session
CCRm 1ª Linha de Tratamento – Visão Geral
Perfil de Toxicidade: Drogas-Alvo 1ª Linha
Experiência do Mundo Real: Sunitinibe EAP
Gore ME et al. Lancet Oncol. 2009;10:757-763.
Sunitibe demonstrou eficácia em sub-populações de interesse
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Contínuo Versus Intermitente
EFFECT Trial: Estudo Fase II de Sunitinibe Continuo Versus Intermitente
Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2012 Mar 19. [Epub ahead of print].
Pazopanibe é um inibidor de multiquinases mais seletivo comparado com sunitinibe
15
Pazopanibe
32
Sorafenibe
25
Sunitinibe
54
1. KUMAR, R. et al. Br J Cancer, 101:1717–23, 2009.
Além de VEGFR, PDGFR e c-Kit, sunitinibe inibe 49 quinases adicionais em potência de 10X mais do que a inibição de VEGFR-2Por outro lado, pazopanibe e sorafenibe inibem 7 e 10 quinases adicionais, respectivamente
Quinases inibidas com IC50 <1 μM
Pazopanibe em mRCC: Estudo Fase III
Pazopanibe em mRCC: Sobrevida Livre de Progressão
Sobrevida livre de progressão na subpopulação virgem de tratamento
18
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 5 15 2010
pazopanibe
Placebo
Placebo 2.8pazopanibe 11.1Hazard ratio (95% IC) 0.40 (0.27, 0.60)p valor (1-sided)
PFS mediana (meses)
1112
397
8422
15578
Número em risco, npazopanibe
Placebo
Tempo (meses)
<0.0001
1. STERNBERG, CN. et al. J Clin Oncol, 28(6): 1061-8, 2010.
Porp
orç
ão d
e a
usên
cia
de p
rog
ressão
Novos Padrões no Tto. do CCRNational Comprehensive Cancer Network
Kidney Cancer v2/2012
Carcinoma de Cels. Renais Metastático (CCRm)
ASCO/ESMO 2012
ASCO 2012• Tivozanib versus sorafenib as initial targeted
therapy for patients with advanced renal cell carcinoma: Results from a phase III
randomized, open-label, multicenter trial.Investigador Principal: Robert Motzer - MSKCC
• N= 517. SLP 12,7 m (T) vs 9,1 m (S) p=0.037• RG= 33% (T) vs 23% (S) p=0.014.• Baixa Incidência de Fadiga, diarréia e
Mielosupressão.
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4501)
ASCO 2012• Patient preference between Pazopanib (Paz) and
Sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study, NCT 01064310.
Autor Principal: Bernard Escudier- IGR
• N= 168. 126 pts completaram o questionário.• Conclusão: 70% dos pacts preferiram Pazopanibe 60% dos médicos preferiram Pazopanibe
Pazopanibe: < redução de dose (13 vs 20%)
< interrupção de tto (6% vs 12%)
< Fadiga
J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA4502)
Randomized, Open Label, Phase III Trial of Pazopanib versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Metastatic
Renal Cell Carcinoma (mRCC): Results of the COMPARZ Trial
Pazopanib 800 mg qd continuous
dosingDose reductions to 600 mg or 400 mg
Sunitinib 50 mg qd
4 wk on/2 wk offDose reductions to 37.5 mg or 25 mg
Randomized
1:1
Stratification Factors• KPS 70/80 vs 90/100• Prior nephrectomy• Baseline LDH >1.5 vs ≤1.5×ULN
• Advanced/metastatic RCC• Clear-cell histology• No prior systemic therapy• Measurable disease (RECIST 1.0)• KPS ≥ 70• Adequate organ function
Key Eligibility Criteria
Primary Endpoint: Progression-free Survival (independent review)
PazopanibSunitinib
N % progression-free at week 36
(95% CI)
% progression-free at week 48
(95% CI)
Pazopanib 557 48.4 (43.6, 53.1)
39.6 (34.9, 44.3)
Sunitinib 553 52.1 (47.3, 56.6)
43.3 (38.5, 48.0)
HR (95% CI ) = 1.047 (0.898,1.220)
PazopanibSunitinib
.
Primary Endpoint: Progression-free Survival (investigator)
N Median PFS (95% CI)
Pazopanib 557 10.5 mo (8.3, 11.1)
Sunitinib 553 10.2 mo (8.3, 11.1)
HR (95% CI ) = 0.998 (0.863,1.154)
Interim Analysis of Overall Survival
PazopanibSunitinib
N Median OS (95% CI)
Pazopanib 557 28.4 mos (26.2, 35.6)
Sunitinib 553 29.3 mos (25.3, 32.5)
HR (95% CI ) = 0.908 (0.762,1.082)P-value = 0.275
Hair color changeWeight decreasedSerum ALT increasedAlopeciaUpper abdominal painSerum AST increasedFatigueRashPain in extremityConstipationTaste AlterationLDH increasedSerum creatinine increasedPeripheral edemaHand-foot syndromeDyspepsiaPyrexiaLeukopeniaHypothyroidismEpistaxisSerum TSH increasedMucositisNeutropeniaAnemiaThrombocytopenia
Relative Risk in Adverse EventsAE occurrence ≥10% in either arm; 95% CI for RR does not cross 1
Favors pazopanib Favors sunitinib
Quais as perguntas do Momento?
1- Quando iniciar o tratamento no paciente de risco menor ?
2- Qual a melhor sequência na progressão?
3- Qual a melhor associação de drogas ?
4- Até quando tratar com drogas antiangiogênicas ?
5- Existe papel para tratamento adjuvante ?
6- Existe papel para tratamento neo-adjuvante ?
7- E a Interleucina-2 em altas doses ?
8 - Papel dos Biomarcadores?
9- Histologia nao cels. Claras?
Obrigado pela Atenção!