DESCREVENDO OS FENÓTIPOSDESCREVENDO OS FENÓTIPOSCLÍNICO - FUNCIONAIS DE CLÍNICO - FUNCIONAIS DE
ADULTOS ASMÁTICOSADULTOS ASMÁTICOS
Marta Elizabeth KalilMarta Elizabeth Kalil20072007
É a característica visível de um
organismo resulta da interação entre a genética
e o meio ambiente.
Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPO
Asma é uma síndromecom vários fenótipos clínico-funcionais que
se sobrepõem.
Vantagens de Identificar o Fenótipo da Asma:
• Ligar a genética com achados fisiopatológicos
• Entender a história natural da doença
• Melhorar a abordagem terapêutica
FENÓTIPOS DE ASMAFENÓTIPOS DE ASMA
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS DE ASMAFENÓTIPOS DE ASMA
• Fenótipos Clínico-funcionais
• Fenótipos Relacionados com desencadeantes
• Fenótipos Inflamatórios
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS CLÍNICOS E FUNCIONAISFENÓTIPOS CLÍNICOS E FUNCIONAIS
• Gravidade
• Exacerbações freqüentes
• Obstrução das vias aéreas
• Resistência ao tratamento
• Idade de início
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
Cabral AL et al : Apresentação preliminar - ERS 2007- in press
COMPARAÇÃO DE FENÓTIPOS DE ASMA
CriançasN=89
Adultosn=95
Propenso a exacerbação
Obstrução FixaLabilidade
Exacerbação + Obstr + Labilidade
Exacerbação + Obstrução fixa
Obstrução fixa + LabilidadeExacerbação + Labilidade
Nenhum
FENÓTIPOS RELACIONADOS COM DESENCADEANTES
• Aspirina ou AINH • Alérgenos ambientais
• Alérgenos e irritantes ocupacionais
• Menstruação
• Exercício
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
FENÓTIPOS INFLAMATÓRIOS
• Eosinofílico
• Neutrofílico
• Pauci-granulocítico
Wenzel S. Lancet 2006; 368:804-813
Asma insuficientemente controlada apesar de Asma insuficientemente controlada apesar de uma estratégia terapêutica apropriada e uma estratégia terapêutica apropriada e ajustada à gravidade clínica da doençaajustada à gravidade clínica da doença
Consenso Latino-americano 2006Consenso Latino-americano 2006
ASMA DE DIFÍCIL CONTROLEASMA DE DIFÍCIL CONTROLE
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes
: fixa : fixa ouou reversível reversível
: atopico : atopico ouou não atópico não atópico
: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
ObjetivoObjetivo: investigar a relação entre a severidade : investigar a relação entre a severidade da asma e a exposição ocupacional.da asma e a exposição ocupacional.
PacientesPacientes: 148 adultos com asma; 228 controles: 148 adultos com asma; 228 controles
Score Severidade:Score Severidade: (0-7) (0-7)
ExposiçãoExposição a 18 agentes (alto peso molecular, a 18 agentes (alto peso molecular, baixo peso molecular, mista)baixo peso molecular, mista)
Le Moual N. Le Moual N. et alet al. AJRCCM 2005;172:440-5. AJRCCM 2005;172:440-5
Início infância(OR, 95% CI)
Início adulto(OR, 95% CI)
Asma
Leve
Asma
Grave
Asma
Leve
Asma
Grave
HMW agentes
1.7 (0.3-8.9) 0.9 (0.2-4.6) 1.7 (0.3-9.2) 3.7 (1.3-11.1
LMW agentes
0.4 (0.0-3.4) 1.5 (0.4-5.1 1.2 (0.4-3.8) 4.4 (1.9-10.1)
Mistos 0.8 (0.1-7.6) - 2.3 (0.5-9.6) 7.5 (2.4-23.5)
Irritantes 0.2 (0.0-1.4 ) 0.9 (0.3-3.3) 0.8 (0.3-2.1) 0.4 (0.1-1.5)
Le Moual N. et al. AJRCCM 2005;172:440-5
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : : crises ocasionais crises ocasionais ouou frequentes frequentes
: fixa : fixa ouou reversível reversível
: atopico : atopico ouou não atópico não atópico
: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
COORTE DE PACIENTESCOORTE DE PACIENTES
• 136 adultos com asma de difícil controle 136 adultos com asma de difícil controle • CI > 1600 mcg/dia + CI > 1600 mcg/dia + ββ2 longa ação 2 longa ação e/ou e/ou
prednisolona oral prednisolona oral • Doença não controlada Doença não controlada • Uma ou mais exarcebações graves ao anoUma ou mais exarcebações graves ao ano• Não fumantesNão fumantes
ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8.., ERJ 2005;26:812-8.
ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8.., ERJ 2005;26:812-8.
100
75
50
25
0
Pre
vale
nce
(%
)p=0.10 p=0.03 p=0.03 p=0.04 p=0.01
sleep apnea
psycho-pathology
sinusdisease
gastric reflux
recurrent infections
CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOSCO-MORBIDADES EM ASMÁTICOSCOM EXACERBAÇÕES FREQUENTESCOM EXACERBAÇÕES FREQUENTES
≥ 3 exacerbações
1 exacerbação
CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS COM CO-MORBIDADES EM ASMÁTICOS COM EXACERBAÇÕES FREQUENTESEXACERBAÇÕES FREQUENTES
1 co-morbid factor13%
2 co-morbid factors35%3 co-morbid factors
39%
4 co-morbid factors8%
5 co-morbid factors5%
ten Brinke A ten Brinke A et alet al., ERJ 2005;26:812-8., ERJ 2005;26:812-8..
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes : : fixa fixa ouou reversível reversível
: atopico : atopico ouou não atópico não atópico
: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
Asma moderadaAsma moderada Asma graveAsma grave
NN 1313 1515
Idade (média) Idade (média) 49 (42-61)49 (42-61) 47 (25-61)47 (25-61)
Sexo Sexo (M:F)(M:F) 7:67:6 7:87:8
VEF1 VEF1 (% prev)(% prev) 88,6 (4.8)88,6 (4.8) 72,7 (6.5)72,7 (6.5)
Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9), J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9)
PACIENTESPACIENTES
Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9))
Pepe C Pepe C et alet al, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9, J Allergy Clin Immunology 2005;116:544-9))
(r = −0.58, P < .05).
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes
: fixa : fixa ouou reversível reversível
: : atopico atopico ouou não atópico não atópico
: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54
ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54
DECLÍNIO ANUAL DO VEF1 EM DECLÍNIO ANUAL DO VEF1 EM ASMÁTICOS GRAVESASMÁTICOS GRAVES
0
50
100
150
Cp+ Cp+ Cp-Cp- Cp+ Cp- Cp+ Cp-
atopic atopic non-atopicnon-atopic______ ________________________________ ______________childhood-onset adult-onset
Est
imat
ed lo
ss in
FE
V1
(ml/y
r)
ten Brinke ten Brinke et al.et al. J Allergy Clin ImmunolJ Allergy Clin Immunol 2001; 2001;107:449-54107:449-54
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes
: fixa : fixa ouou reversível reversível
: atopico : atopico ouou não atópico não atópico
: : eosinofilica eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: esteróide resistente : esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
sadiosadio asmaasma
leveleve
modmod
asma asma
grave grave
eos +eos +
asma asma
gravegrave
eos -eos -NN 1717 1515 1414 1010
Idade (DP)Idade (DP) 32 (2)32 (2) 32 (2)32 (2) 37 (4)37 (4) 37 (4)37 (4)
Sexo (M:F)Sexo (M:F) 5:125:12 9:69:6 7:77:7 5:55:5
Esteróides orais (DP)Esteróides orais (DP) 00 00 20 (4)20 (4) 22 (8)22 (8)
VEF1 (%prev)VEF1 (%prev) 105 (3)105 (3) 84 (3)84 (3) 49 (4)49 (4) 68 (6)68 (6)
Silkoff P Silkoff P et alet al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55 J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55
Silkoff P Silkoff P et alet al J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55 J Allergy Clin Immunol 2005:116:1249-55
História naturalHistória natural
Apresentação clínicaApresentação clínica
Obstrução das vias aéreasObstrução das vias aéreas
AtopiaAtopia
InflamaçãoInflamação
Resposta ao tratamentoResposta ao tratamento
: início na infância início na infância ouou idade adulta idade adulta : crises ocasionais : crises ocasionais ouou frequentes frequentes
: fixa : fixa ouou reversível reversível
: atopico : atopico ouou não atópico não atópico
: eosinofilica : eosinofilica ouou não-eosinofilicanão-eosinofilica
: : esteróide resistente esteróide resistente ouou sensível sensível
FENÓTIPOS DE ASMA FENÓTIPOS DE ASMA
ControlesControles AsmaAsma
leve a leve a moderadamoderada
AsmaAsma
refratáriarefratária
NN 1010 1010 1010
Sexo (M:F)Sexo (M:F) 4:64:6 5:55:5 4:64:6
IdadeIdade 38 (23-49)38 (23-49) 42 (18-72)42 (18-72) 49 (25-59)49 (25-59)
InícioInício 14 (1-36)14 (1-36) 16 (1-58)16 (1-58)
VEF1 (%prev)VEF1 (%prev) 97 (18)97 (18) 94 (23)94 (23) 62 (21)62 (21)
FENO (ppb;DP)FENO (ppb;DP) 16 (0.2)16 (0.2) 34.2 (0.3)34.2 (0.3) 41.8 (0.2)41.8 (0.2)
Esteróides orais (n)Esteróides orais (n) 00 00 77
Berry MA Berry MA et alet al. NEJM 2006;354:697-. NEJM 2006;354:697-708708
Berry MA Berry MA et alet al. NEJM 2006;354:697-708. NEJM 2006;354:697-708
CONCLUSÕESCONCLUSÕES
Início na idade adulta Sensibilizantes Ocupacionais
Exacerbações Co-morbidadesfreqüentes
Obstrução fixa Músculo Liso das vias aéreas
Asma não atópica Patógeno como desencadeante
Asma eosinofílica FENO elevado apesar do tratamento
Asma refratária Eixo TNF- estimulado + Melhora com antag recepTNF-
POLIMORFISMO ADAM 33
Gene relacionado agravidade e declínio da função pulmonar.
Chanez P. et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1337