Estudo de PreformulaçãoEstudo de Preformulação
DefiniçãoDefinição Estudo das propriedades físico-químicas Estudo das propriedades físico-químicas
dos mais diversos fármacos novos ou dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapiautilizados na terapia
Influência na resposta:Influência na resposta: Físico-mecânicaFísico-mecânica DissoluçãoDissolução BiodisponibilidadeBiodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma Consequentemente – Eficácia de uma
formulaçãoformulação
Estudo multidisciplinarEstudo multidisciplinar
Vários níveisVários níveis
MoléculaMolécula
PartículaPartícula
Bulk (* maior ênfase – rotina das Bulk (* maior ênfase – rotina das indústrias)indústrias)
Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula
LipofilicidadeLipofilicidade
Log de PLog de P
Pró-fármacosPró-fármacos
Base para avaliação da permeabilidade Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA)(I, II, III e IV FDA)
Base para avaliação da permeabilidade Base para avaliação da permeabilidade (I, II, III e IV FDA) (I, II, III e IV FDA)
I – alta solubilidade e alta permeabilidadeI – alta solubilidade e alta permeabilidade
II – Baixa solubilidade e alta permeabilidadeII – Baixa solubilidade e alta permeabilidade
III - alta solubilidade e baixa permeabilidadeIII - alta solubilidade e baixa permeabilidade
IV -Baixa solubilidade e baixa IV -Baixa solubilidade e baixa permeabilidadepermeabilidade
Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula
LipofilicidadeLipofilicidade
EritromicinaEritromicina
Propil estolato sal de ác. LáuricoPropil estolato sal de ác. Láurico
4 x mais absorvida, não solúvel em água , 4 x mais absorvida, não solúvel em água , não hidrolisadanão hidrolisada
Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula
Log P = Coef de partição Log P = Coef de partição (realizado em octanol/água(realizado em octanol/água
Claritomicina X Eritromicina sulfatoClaritomicina X Eritromicina sulfato pH acima de 6.8 pH acima de 6.8 Claritromicina - Log P – 5x maiorClaritromicina - Log P – 5x maior Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in Estabilidade em meio ácido 10 x maior “in
vivo”vivo” Balanço estabilidade/ lipofilicidade, Balanço estabilidade/ lipofilicidade,
decorrente da sua ionização, garante decorrente da sua ionização, garante maior absorçãomaior absorção
Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula
Ionização:Ionização: Influência a lipofilicidade, solubilidade e Influência a lipofilicidade, solubilidade e
até mesmo aspectos formulativosaté mesmo aspectos formulativos Eritromicina + peróxido de Benzoíla Eritromicina + peróxido de Benzoíla
formulada com carbopol. formulada com carbopol. Precipitação e aglomeração com carbopolPrecipitação e aglomeração com carbopol Incompatibilidade de cargas. Incompatibilidade de cargas. Recomenda-se uso de quitosanoRecomenda-se uso de quitosano
Estudos preliminares - moléculaEstudos preliminares - molécula
Dissolução X LipofilicidadeDissolução X Lipofilicidade
Solubilidade intrínsecaSolubilidade intrínseca Ionização do FármacosIonização do Fármacos Solubilização micelarSolubilização micelar Formação de saisFormação de sais Inclusos e complexosInclusos e complexos
SolubilidadeSolubilidade
boa solubilidade em meio aquoso boa solubilidade em meio aquoso Solubilidade intrínsecaSolubilidade intrínseca auxiliar na escolha de um meio auxiliar na escolha de um meio
discriminadordiscriminador teste de dissolução de suas formulações teste de dissolução de suas formulações
derivadasderivadas substância - solubilidade menor ou igual a substância - solubilidade menor ou igual a
1.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 71.0 mg/mL na escala de pH de 1 a 7 problema potencial de biodisponibilidadeproblema potencial de biodisponibilidade
Aparato para o teste de avaliação de Aparato para o teste de avaliação de solubilidade intrínsecasolubilidade intrínseca
Dissolução X LipofilicidadeDissolução X Lipofilicidade
VantagensVantagens
Produtos mais Produtos mais purospuros
Solúveis (em geral)Solúveis (em geral)
Biodisponibilidade Biodisponibilidade e seu controlee seu controle
Desvantagens Desvantagens
CristalinidadeCristalinidade
HidrataçãoHidratação
EstabilidadeEstabilidade
Objetivos de boa formulação Objetivos de boa formulação farmacêuticafarmacêutica
RobustezRobustez
EstabilidadeEstabilidade
ProdutividadeProdutividade
DissoluçãoDissolução
BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Parâmetros a serem Parâmetros a serem avaliadosavaliados
Garantir uma robustez e validaçãoGarantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-primaCaracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismoCristalinidade e polimorfismo HigroscopiaHigroscopia Densidade real/aparenteDensidade real/aparente Fluxo e características dos pós Fluxo e características dos pós
(geometria/diâmetro)(geometria/diâmetro) Solubilidade e dissoluçãoSolubilidade e dissolução EstabilidadeEstabilidade
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Cristalino X AmorfoCristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Cristais – menor solubilidade Maior estabilidadeMaior estabilidade Geometria e granulometria mais uniformeGeometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade;Boa compactabilidade; Densidade real maiorDensidade real maior Maior tapped e bulk densityMaior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas Sofrem transições polimórficas
(excipientes)(excipientes)
Cristalino X AmorfoCristalino X Amorfo
RESTRIÇÕES:RESTRIÇÕES: Polimorfismos e formação de Polimorfismos e formação de
clatratos ou solvatos;clatratos ou solvatos; Solvatos - solventes estequiométricosSolvatos - solventes estequiométricos Clatratos- aleatório-não reprodutívelClatratos- aleatório-não reprodutível Maior número de moléculas de Maior número de moléculas de
solvente menor solubilidadesolvente menor solubilidade Interconversão durante o Interconversão durante o
processamentoprocessamento
Cristalinidade e polimorfismoCristalinidade e polimorfismo
DefiniçãoDefinição Propriedades de substâncias orgânicas Propriedades de substâncias orgânicas
cristalizarem com diferentes formascristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina Energia de rede cristalina - determina
diferentes estabilidades do cristal diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades, Consequência - Diferentes solubilidades,
higroscopia e estabilidade.higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal A estruturas fundamental do cristal
determinar diferentes habitosdeterminar diferentes habitos..
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
PolimorfismoPolimorfismo
Monotropos – uma forma cristalinaMonotropos – uma forma cristalina
Enantiotropos – mais de uma forma Enantiotropos – mais de uma forma cristalinacristalina
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Relação direta com o processo de fabricaçãoRelação direta com o processo de fabricação
Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estávelforma mais estável
Secagem – Dissolução parcial do metastável e Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)de granulação e revestimento)
Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)baixa temperaturas e em cristais grosseiros)
Polimorfismo - EstavudinaPolimorfismo - Estavudina
3 polimorfos3 polimorfos I, II e III – diferentes PF.I, II e III – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9171.6, 168.9 e 141.9ooC;C; Polimorfo III hidratado Polimorfo III hidratado
(3:1 de água).(3:1 de água). I – cristais em forma de I – cristais em forma de
bastão;bastão; II – agulhas curtas ou II – agulhas curtas ou
bastão;bastão; III – Irregular; III – Irregular;
consequência na consequência na moagem.moagem.
Polimorfismo - EstavudinaPolimorfismo - Estavudina
DissoluçãoDissolução
Forma I: menos solúvelForma I: menos solúvel
Forma II: Se converte Forma II: Se converte na forma III em soluçãona forma III em solução
Forma III : mais solúvelForma III : mais solúvel em isopropanolem isopropanol
Polimorfismo - EstavudinaPolimorfismo - Estavudina
Condições Forma I88,8mg/ml/
cm2/seg
Forma II106,8mg/ml/
cm2/seg
Forma III90,6mg/ml/
cm2/seg
50 ºC por 4 semanas I II III
60 ºC por 24h à vácuo I II III
80 ºC por 24h à vácuo I II I
Polimorfismo - EstavudinaPolimorfismo - Estavudina
Determinação de Determinação de polimorfismopolimorfismo
Microscopia Microscopia eletrônica de eletrônica de Varredura (SEM)Varredura (SEM)
Difração de raios-X Difração de raios-X (XRD)(XRD)
Análise TérmicaAnálise Térmica
Polimorfismo - Polimorfismo - naproxenonaproxeno
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Geometria da partículaGeometria da partícula
Influência direta no fluxoInfluência direta no fluxo Partículas esferóides – melhor fluxo;Partículas esferóides – melhor fluxo; Mistura X segregaçãoMistura X segregação Cristais X amorfosCristais X amorfos Divisão do materialDivisão do material Processo de fabricaçãoProcesso de fabricação
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Lactose anidra:Lactose anidra: Agregados de cristais muito pequenos na Agregados de cristais muito pequenos na
forma de agulhasforma de agulhas
Hidrato: Cristais médios cúbicos;Hidrato: Cristais médios cúbicos;
FastFlo ou similares:FastFlo ou similares: Agregados arredondados coesos de Agregados arredondados coesos de
pequenos cristaispequenos cristais
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho Influencia todos os fenômenos de Influencia todos os fenômenos de
misturamistura Consequentemente a segregaçãoConsequentemente a segregação Influencia ainda uniformidade do Influencia ainda uniformidade do
processo de enchimento Volumétrico processo de enchimento Volumétrico (Sólidos orais(Sólidos orais))
Preformulação – Avaliação da partículaPreformulação – Avaliação da partícula
Distribuição de tamanho:Distribuição de tamanho:
uso de moinhos de martelouso de moinhos de martelo alimentação sufocada x livrealimentação sufocada x livre
Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho
Peneiras classificadorasPeneiras classificadoras uso na rotina de uso na rotina de
trabalhotrabalho Para pós grosseiros Para pós grosseiros
(850-425μm)(850-425μm) Medianos (425-250μm): Medianos (425-250μm):
100g de pó por 20min100g de pó por 20min Pós finos (125-180μm): Pós finos (125-180μm):
25g de pó por 30 min25g de pó por 30 min
Distribuição de tamanhoDistribuição de tamanho
Microscopia + análise de imagem: método Microscopia + análise de imagem: método absoluto (uso de software)absoluto (uso de software)
Correlação distribuição granulométrica e Correlação distribuição granulométrica e BiodisponibilidadeBiodisponibilidade
Outras técnicas:Outras técnicas: Difração de Raios-X Difração de Raios-X Análise TérmicaAnálise Térmica
Densidade realDensidade real
Indica a porosidade do materialIndica a porosidade do material Noção da eficiência de misturaNoção da eficiência de mistura É o menor volume que pode ocupar É o menor volume que pode ocupar
uma determinada massa de pó: uma determinada massa de pó: Tamanho dos punçõesTamanho dos punções
Determinação com uso de Determinação com uso de picnômetro em não solvente.picnômetro em não solvente.
Densidade aparenteDensidade aparente
Dependente da técnica:Dependente da técnica:
Preparação do granuladoPreparação do granulado Do fármacoDo fármaco LiofilizaçãoLiofilização Cristalização, Cristalização, precipitaçãoprecipitação
Tapped density e bulk densidadeTapped density e bulk densidade
Propriedades do BulkPropriedades do Bulk
Propriedades que necessitam de Propriedades que necessitam de grandes quantidades de material grandes quantidades de material para sua medida.para sua medida.
Derivam-se das propriedades das Derivam-se das propriedades das partículaspartículas
Propriedades do BulkPropriedades do Bulk
Área superficial (volume e geometria da Área superficial (volume e geometria da partícula)partícula)
Influencia todos fenômenos físico-químicos Influencia todos fenômenos físico-químicos correlatoscorrelatos
Compressibilidade x compactabilidadeCompressibilidade x compactabilidade FluxoFluxo HigroscopiaHigroscopia Solubilidade e dissoluçãoSolubilidade e dissolução EstabilidadeEstabilidade
Compressibilidade x compactabilidadeCompressibilidade x compactabilidade
relacionam-se diretamente ao relacionam-se diretamente ao desempenho do material sob compressãodesempenho do material sob compressão
compressibilidade - habilidade de um pó compressibilidade - habilidade de um pó de diminuir no volume sob a pressão de diminuir no volume sob a pressão
compactabilidade - habilidade de um pó compactabilidade - habilidade de um pó de ser comprimido gerando uma de ser comprimido gerando uma formulação com dureza e friabilidade formulação com dureza e friabilidade adequada adequada
FLUXO DA MISTURA DE PÓSFLUXO DA MISTURA DE PÓS
Carga elétricaCarga elétrica DensidadeDensidade Umidade absorvidaUmidade absorvida Geometria e Geometria e
tamanho da tamanho da partículapartícula
Equipamento Equipamento Sotax para medida Sotax para medida de fluxo de pósde fluxo de pós
Compressibilidade X fluxoCompressibilidade X fluxo
material compressibilidade fluxo
Emcompress 15% excelente
Lactose. H2O 19% aceitável
Talco 49% muito ruim
Lactose Fastflo 12% excelente
HigroscopiaHigroscopia
Em excesso – adesão aos punçõesEm excesso – adesão aos punções Aumenta o limite elástico;Aumenta o limite elástico; acima de 3,0%acima de 3,0% Resistência a consolidação Resistência a consolidação 0,5 – 3,0%0,5 – 3,0% Efeito de lubrificaçãoEfeito de lubrificação Incrementar processo de consolidaçãoIncrementar processo de consolidação..
HigroscopiaHigroscopia
Fármacos problemáticosFármacos problemáticos
AtenololAtenolol Extratos secos vegetaisExtratos secos vegetais Ácido ascórbicoÁcido ascórbico RanitidinaRanitidina
SolubilidadeSolubilidade
Determinar possíveis interações entre a Determinar possíveis interações entre a droga e o solventedroga e o solvente
liberação, biodisponibilidade e absorçãoliberação, biodisponibilidade e absorção temperatura, pH, velocidade de temperatura, pH, velocidade de
dissolução, pKadissolução, pKa H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e H2O; NaCl 0,9%; 0,01M HCl; 0,1M HCl e
0,1M NaOH0,1M NaOH
DissoluçãoDissolução
Determinar potenciais problemas de Determinar potenciais problemas de biodisponibilidade de uma formulaçãobiodisponibilidade de uma formulação
Estrutura químicaEstrutura química CristalinidadeCristalinidade habitohabito Tamanho da partículaTamanho da partícula Área superficialÁrea superficial
DissoluçãoDissolução
processo - um soluto sólido de processo - um soluto sólido de razoáveis características de razoáveis características de solubilidade entra em soluçãosolubilidade entra em solução
O teste de dissolução O teste de dissolução in vitro in vitro deve deve simular a condição sinksimular a condição sink in vivo in vivo
grande volume de meio de grande volume de meio de dissolução dissolução
Soluto não atinja mais do que 10-Soluto não atinja mais do que 10-1515 - solubilidade máxima - solubilidade máxima
EstabilidadeEstabilidadeKraft > poliéster > Alumíno Kraft > poliéster > Alumíno
PVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPVC > PVDC > ACLAR > Alu-AluPET > PE > Vidro - estratégia de mercadoPET > PE > Vidro - estratégia de mercado
Estudo de casos – sólidos orais:Estudo de casos – sólidos orais: Ranitidina (HCl).................................33,5 KgRanitidina (HCl).................................33,5 Kg Celulose microcristalina......................14,0 KgCelulose microcristalina......................14,0 Kg Lactose...............................................10,0 KgLactose...............................................10,0 Kg PVP K30.............................................2,0 KgPVP K30.............................................2,0 Kg Aerosil.................................................0,4 KgAerosil.................................................0,4 Kg Estearato de magnésio.......................0,3 KgEstearato de magnésio.......................0,3 Kg Explosol..............................................2,0KgExplosol..............................................2,0Kg
Secagem em leito 40Secagem em leito 40oo C – granular com isopropanol C – granular com isopropanolou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.ou etanol Comprimidos de 150 mg –20 000 comp.Revestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 KgRevestir com metocel 1,20 Kg e PEG 6000 0,04 Kgem isopropanol em isopropanol Alternativas ? amarela; degrada e Alternativas ? amarela; degrada e
amolece.amolece.
EstabilidadeEstabilidade Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30Metil dopa: granular com etanol/agua 70:30e manitol na fase interna. Adicionar metabissulfitoe manitol na fase interna. Adicionar metabissulfitoe EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido dee EDTA .2Na (0,5% cada) na água do líquido deGranulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a Granulação PVP K25 3,0%. Ou 2,5% (com com a
metiformina) Cuidados adicionais com a metiformina) Cuidados adicionais com a dissolução.dissolução.Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de Íntima dependência com a matéria-prima. Uso de
silicatos e tensoativos.silicatos e tensoativos. Orfenadrina;cafeina;Orfenadrina;cafeina;dipirona – prémix 5,0% ou dipirona – prémix 5,0% ou
mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura em leito; Os dois primeiros formam mistura eutética; granular em separado.mistura eutética; granular em separado.
Cafeina e paracetamol; granular em separado.Cafeina e paracetamol; granular em separado. Sulfato Ferroso;Sulfato Ferroso; Vitamina C ;Vitamina C ; Efervescentes de AAS ; escurece e amolece. Efervescentes de AAS ; escurece e amolece.
Quelato - magnésio do material de embalagem. Quelato - magnésio do material de embalagem. Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de Tipo de polieteileno e alumínio. Papel no filme de alumínioalumínio