Patologia Vascular Pulmonar
M. Alcide Marques
HIPERTENSÃO PULMONAR
M. Alcide Marques
Definição
Aumento da pressão arterial pulmonar média- PAPm 25 mmHg em repouso, por cateterismo cardíaco direito
PAPm normal em repouso-14 3mmHg
limite superior de 20 mmHg
Classificação da HP (Dana Point 2008)
•1Hipertensão arterial pulmonar (HAP)•1.1-Idiopática (HAPI)
•1.2-Hereditária
•1.2.1-BMPR2
•1.2.2-ALK1,endoglina (com ou sem telang.hemor.heredit)
•1.2.3-Desconhecida
•1.3-Induzida por drogas e toxinas
•1.4-HAP Associada
•1.4.1-D. Do tec.conjuntivo
•1.4.2-Infecção VIH
•1.4.3-Hipertensão portal
•1.4.4-D.cardíaca congénita
•1.4.5-Schistosomíase
•1.4.6-Anemia hemolítica crónica
•.1.5-Hipertensão pulmonar persistente do Recém- nascido
•1´-D.Pulmonar Veno-oclusiva e/ou Hemangiomatose capilar
•2-HP devida a D.cardíaca esq•2.1-Disfunção sistólica
•2.2-Disfunção diastólica
•2.3-D. Valvular
•3-HP devida a D.pulmonar e /ou Hipóxia•3.1-DPOC
•3.2-D. Pulmonar intersticial
•3.3-Outras D. Pulm.com padrão misto restrictivo e obstructivo
•3.4-D.Distúrbios do sono
•3.5-D. Hipoventilação alveolar
•3.6-Exposição crónica à altitude
•3.7-Anomalias do desenvolvimento
Classificação da HP (Dana Point 2008)
•4-H.P por Tromboembolismo crónico
•5-H.P por mecanismos desconhecidos e/ou multifactoriais•5.1-D. Hematológicas:mieloproliferativas, esplenectomia
•5.2-D.sistémicas: Sarcoidose, Histiocitose X, Linfangioleiomiomatose, Neurofibromatose, Vasculite
•5.3- D. Metabólicas: D. De Gaucher, D. Da tiróide
•5.4- Outras: Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, Insuf. Renal em hemodiálise
Definição características
Grupos clínicos
HP PAPm25
mmHg
Todos
HPPré-capilar
PAPm25mm
Hg PWP 15 mmHgDC-N ou
1-HAP3-HP devida a D.pulmonares4-PH por TEP crónica5-HP por mec. desc.e/ou multifactoriais
HPPós- capilar
PassivaReactiva (desproporcionada)
PAPm25mm
Hg PWP>15 mmHgDC-N ou GPT 12mmHgGPT 12mmHg
2- PH devida a D. Cardíaca esquerda
Definição Hemodinâm
ica da
HP
EPIDEMIOLOGIA
Incidência da HAP –2.4/milhão da população adulta/ano
Europa a prevalência da HAP é de 15-50 casos/ milhão
EPIDEMIOLOGIA
No subgrupo HAPAssociada
15.3%-D. Do conjuntivo( Esclerodermia)
11.3%-D.cardíaca congénita
10.4%- Hipertensão portal
9.5%-Anorexiantes
6.2%- Infecção VIH
EPIDEMIOLOGIA
HAPI- casos esporádicos sem história familiar ou outro factor
desencadeante conhecido
HAP hereditária- identificam-se mutações do gene da BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor 2) em 70% dos casos
A BMPR2 faz parte da superfamília do TGF (Transforming growth factor) (polipeptídeos envolvidos no controlo da proliferação vascular)
Nos casos esporádicos de HAP, podem identificar-se mutações deste gene 11-40% dos casos
É o maior factor de predisposição genética da HAP
GENÉTICA
Outras Mutações:
ALK 1 (activina-quinase 1) Endoglina - Doentes com HAP e história pessoal ou familiar de telangiectasia hemorrágica hereditária (S. de Osler Rendu-Weber)
GENÉTICA
Definitivos
Aminorex
Fenfluramina
Desfenfluramina
S.do óleo tóxico
Possíveis
Cocaína
Fenilpropanolamina
Agentes quimioterap.
Inibidores da serotonina
Prováveis
Anfetaminas
L-triptofano
Metanfetaminas
Improváveis
Contraceptivos orais
Estrogénios
Fumo tabaco
Factores de Risco
PatogeniaPatogeniaEndotélio
Vasoconstrição > DilataçãoFactor de crescimento > factor de supressorAlteração da função de barreiraProcoagulante > anticoagulante
PG I2, NO Endotelina 1
VEGF
Agregação plaquetar
SerotoninaPDGF,EGF,TGF-B,VEGF
Vasoconstrição
Voltagem anormal dos canais K+Transporte anormal de serotonina
Proliferação e migração das cel.musc. lisas
Elastase
bFGFTGF-
Síntese de colagénio e elastina
Matriz Extracelular
Cel. Inflamatórias
IL-1,IL-6,RANTES,FractalquinaElementos circulantes
Plaquetas/Leucócitos
Proliferação Cels. endoteliais
CLÍNICA
Dispneia
Fadiga
Dor Torácica (anginosa)
Síncope (HAP avançada, por do débito cardíaco)
-Desvio paraesternal esquerdo do choque da ponta
-Acentuação do componente pulmonar do 2º tom cardíaco
-Múrmúrio pansistólico de regurgitação tricúspide
-Murmúrio diastólico de insuficiência da pulmonar
-3º Tom ventricular direito
-Engurgitamento jugular
-Hepatomegália ; Edemas periféricos; Ascite
-Outros-Úlceras digitais, telangiectasias; hipocratismo digital (DCC, DPVO), etc
Histologia
Pequenas artérias pulmonares
Hiperplasia da Íntima
Hipertrofia da média
Proliferação da adventícia
Trombose in situ
Inflamação
Arteriopatia Plexiforme
História/sintomas/sinais sugestivos de HP
Avaliação não invasiva sugestiva de HP
Sim
Não
Procurar outrascausas e/ou reconfirmar
Considerar causas comuns de HP
Hist,sint/sinais, ECG, Rx, Eco t.esof, PF,TAC-ARGrupo 2-
D.Card.esq?Grupo 3- D. Pulmonar
e/ou hipóxia ?Grupo 2 ou 3 diagn conf.
Sim HP gravidade proporcionada
Sim HP gravidade
desproporcionada
Não
V/QTratar doença.Aval.progressão
Defeitos de Q segmentares
NãoConsiderar causas menos
comuns
Sim
G.4-TEPC
DPVO/HCP
Efectuar Cat.Card.DireitoPAP 25mmHg
PWP 15mmHg
Não
Procurar outrascausas
Efectuar Cat.Card.Direito
PAP 25 mmHg
PWP 15 mmHg
Sim
Testes diagnósticos específicos
DPVO
HCP
T PC
Sinais clínicosTAC-AR ANA
Drogas
Toxinas
História
VIH
Teste VIH
Ex.Físico laboratório
Schistosomíase
Outros (5)
Hemólise crónica
Ex.Físico ECO TFH
Porto-Pulm.
EcoTT
EcoTE
RMNC
D.C.Congé
HP Idiopática/Hereditá
ria
BMPR2,ALK1
Endoglina (HHT)
Hist. familiar
Laboratoriais
Hemograma
Estudo da coagulação
Electrólitos
Função renal
Função hepática
VS
Auto-anticorpos
Serologia para VIH
Função Tiroideia
ECG
-Sinais de hipertrofia VD (87%)
-Desvio dto. do eixo (79%)
-Arritmias supraventriculares (Fases avançadas)(flutter auricular, FA)
Provas da Função Respiratória da DLCO (40-80%)
–Redução dos volumes pulmonares
–Alterações obst.das v.a.perif
–Outras alt. Nos portadores de d. Pulmonar
da tolerância ao esforço
Polisonografia-SAOS,outros
Oximetria nocturna- necessidade de O2
Exames Complementares de Diagnóstico
Telerradiografia do tórax
Dilatação das artérias pulmonares centrais
Perda das marcas vasculares à periferia
Proeminência dos arcos auricular e ventricular direito (fases avançadas)
Ecocardiograma
–Aumento do VD e AD
–Cálculo da PAP(regurgitação tricúspide)
–Despiste de doença valvular
–Detecção de shunt intracardíaco direito-esquerdo
–Causa da HP (cardiopatia congénita)
–Acompanhamento da resposta ao tratamentoCintigrama de V/Q-suspeita de HP devida a TEPcrónico
TAC de alta Resolução- Presença de Doença pulmonar (intersticial). Na DVOC (alt do edema intersticial, com opacificação difusa central em vidro despolido e espessamento dos septos interlobulares)
RMN cardíaca-Avaliação directa do tamanho do VD, morfologia e função. Follow-up
Eco Abdominal-exclusão de cirrose, hipert portal, etc
Cateterismo cardíaco direito
–Determinação da pressão arterial pulmonar
–Débito cardíaco
–Resistência vascular pulmonar
–Shunts esquerdo-direito
–Disfunção ventricular esquerda
–Aumentos na pressão de encravamento (D. Veno-oclusiva pulmonar)
Estudo da Vasoreactividade Pulmonar
–NO; Adenosina; Prostaciclina; Epropostenol
–Resposta Positiva
• de 10% na PAP média
de 30% ou mais no Débito cardíaco
30% na Resistência Vascular Pulmonar
•Interesse predictivo na resposta a vasodilatadores
Patogenia da HAPPatogenia da HAP
Estado de Pro-Coagulação
TromboxanoFibrinopeptídeo A
Plasminogénio AI 1
Disfunção EndotelialPrimária / secundária
Activação das Cels. Musculares Lisas
Ca++
Activação plaquetar
Serotonina PDGF
EndotelinaTromboxano
Vasoconstrição
NO Prostaciclina
VEGFAngiopoietina ET -1
Hipertrofia da médiaProliferação celularFibrose / Inflamação
Angiogénese
Terapêutica
Medidas Gerais
Estratégia Complexa:
Avaliação da gravidade
Medidas de suporte e gerais
Vasoreactividade
Avaliação da eficácia
Combinação de diferentes fármacos e intervenções
Medidas gerais
Actividade física e reabilitação supervisionada
Programas de exercício controlados
Evitar a gravidez (30-50% de mortalidade)
contracepção ( métodos de barreira, pílulas de progesterona (ambos)
os antagonistas da endotelina diminuem a eficácia contraceptiva
Terapêutica hormonal na pós-menopausa- sem consenso
Viagens aéreas – evitar ou administrar O2 (classes III-IV NYHA)
Suporte Psicosocial – Depressão, ansiedade
Prevenção das Infecções-Vacinação anti-gripal e anti-pneumocócica
Cirurgia Electiva- Ponderar raquianestesia. Alterar esquema terap.
Terapêutica de suporte:
-Anticoagulação oral- evitar fenómenos trombóticos
-Diuréticos- evitar o overload. Diuréticos da ansa, antagonistas da aldosterona
-Digitálicos- nas taquiarritmias auriculares, melhorar o output cardíaco
-Oxigenoterapia- Sat>90% e PaO2-60mmHg; diminuir a RVP
Terapêutica específica
Bloqueadores dos canais de cálcio- (Nifedipina , Diltiazem, amlodipina
Prostanóides- Derivados da Prostaciclina- (Vasodilatadores e inibidores da agregação plaquetar)
- Epoprostenol -(adm. IV contínua) –é o único que tem influênçia no aumento da sobrevida
-Iloprost- disponível para via oral, IV, inalatória
-Treprostinil-(análogo do epoprostenol)- Via IV, Sc, inalatória
Antagonistas da Endotelina-(Vasodilatador e antiproliferativo)
-Bosentan-(antagonista activo na Endotelina A e B) via oral
-Sitaxentan (ERA selectivo)
-Ambrisentan (ERA selectivo)
Inibidores da Fosfodiesterase 5- (Vasodilatador; antiproliferativo)
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Terapêutica Combinada- Associação de mais que um fármaco de tratamento específico- Ex: ERA + inibidor da fosfodiesterse 5, prostanóides, etc
Transplantação- Falência da terapêutica médica
Coração-Pulmão; Bi-pulmonar
Hipertensão Pulmonar Associada à DPOC
Epidemiologia
Prevalência-20 – 63%
Geralmente a HP é ligeira a moderada
Associa-se a baixo FEV1 pré-broncodilatação e a
Hipoxémia mais grave (+ de50%)
Doentes mais idosos- + Comorbilidades ?
Mulheres expostas a fumos de biomassa
HP desproporcionada- Caso particular?
Epidemiologia
AA presença de hipertensão pulmonar está associada a :
Uma diminuição da sobrevida
Redução da perfomance ao esforço (dessaturação grave ao esforço)
Episódios de exacerbações mais frequentes
presença de h
Polimorfismos da Serotonina- (prolif. muscular e remodelling vascular correlação com a gravidade da HP
Polimorfismos da ACE-genótipo DI-susceptib à HP
Polimorfismos da IL6- genótipo GG- HP na DPOC
Polimorfismo da eNOS- genótipo BB- HP na DPOC
Factores Genéticos
Remodelling vascular
PATOGENIA
Disf. Endotelial
Inflamação
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
Células Endoteliais modulam o tónus vascular face à hipoxémia e alterações do fluxo sanguíneo, através de:
Mediadores de Vasodilatação Mediadores de Vasoconstrição
Endotelina-1 (ET-1)
Óxido Nítrico (eNOS)
Prostaciclina Angiotensina
VEGF
TGF-β RII
INFLAMAÇÃO
Aumento do nº de Céls. Inflamatórias na Adventícia
Linfócitos T-CD8+
Citocinas: IL6; TNF-α ; PCR
Alterações Vasculares-Remodelling
Artérias musculares e arteríolas:
Hiperplasia da Íntima (art com Ø <500 m)
proliferação das céls. que expressam -actina do músculo liso e vimentina; deposição de fibras elásticas e de colagénio
Hipertrofia da média (?)
• Muscularização das arteríolas
As alterações vasculares pulmonares antecedem o desenvolvimento do Enfisema
As alterações estruturais podem ser devidas aos efeitos do tabaco. Estão presentes na DPOC ligeira com normoxémia e nos grandes fumadores sem obstrução
HIPERTENSÃO PULMONAR DESPROPORCIONADA
ASSOCIADA À DPOC
Mecanismo desconhecido
Variante de DPOC associada a HP ?Entidade diferente ≈ à HAPI ?
Importância na Identificação dos doentesCut-off mPAP >35 ou 40mmHg
OUmPAP> 25 mmHg com FEV1 ≥ 50% Prevm PAP >50 mmHg com FEV1 <25% Prev
Vascular Parenquimatosa Metabólica Comorbilidades
Citocinas
DisfunçãoEndotelial
Remodelling
vascular
Inflamação Destruição do leito capilarAblação vascular
Alterações da V/Q
Vasoconstriçãohipóxica
Acidose Respiratória
Apneia Obstructivado sono
Disfunção miocárdica sistólica e diastólica
Compressão Vascular mecânica
Hiperinsuflação/Air trapping
Mecânica
Tabaco Genética
HP - DPOC
Potenciais Mecanismos Fisiopatológicos HP na DPOC
Diagnóstico de Exclusão
História Clínica
Diagnóstico
Função Respiratória
Obstrução
DLCO
Hipoxémia
Diagnóstico
BiomarcadoresBiomarcadores
BNP; NT-proBNP< 95pg.mL-Predit Neg. 100%
ImagiologiaImagiologia TAC-AR- art.P/Aort >1,0
EcocardiografiaEcocardiografia
ECGECG onda p; bloqueio inc RD; HVD
Regurg. Tricúspide; Doppler
Cateterismo cardíaco direito
Cateterismo cardíaco direito
Cirurgia de redução de volumeTransplantação pulmonar
Hipertensão desproporcionada
Diagnóstico Definitivo
Terapêutica
Oxigenoterapia de longa duração (OLD)
Óxido Nítrico
Terapêutica
Inibidor da 5-fosfodiesterase
Antag. da Endotelina-Bosentano
Prostanóides
Dehidroepiandrosterona
Vários ensaios-sem alteração na mPAPVários ensaios-sem alteração na mPAP
Agravamento da PaO2 e do estado funcionalAgravamento da PaO2 e do estado funcional
Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!!Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!!
Melhoria nos 6 min marcha; na mPAP e RVP. Sem alt no déb.card. E na PWc