UNIVERSIDADE ESTADUAL DE MARINGÁCCE-DEPARTAMENTO DE QUÍMICAQUÍMICA DE PRODUTOS NATURAIS

ALCALÓIDES

RALPH GOMES

Alcalóides

Alcalóides generalidades

Alcalóides derivados do ácido nicotínico

Alcalóides terpênicos

Alcalóides derivados da histidina: imidazólicos

Alcalóides derivados da fenilalanina e tirosina I: aporfínicos, protoberberínicos

Introdução

Farmacognosia e os Produtos Naturais... Estudo das propriedades físicas, químicas, bioquímicas e biológicas de produtos naturais buscando a identificação de novas substâncias ativas com potencial terapêutico (Sociedade Americana de Farmacognosia, 2005).

Produtos Naturais → Atividade Biológica → Diversidade Química Plantas Animais Microorganismos

Metabolismo Vegetal

METABÓLITOS PRIMÁRIOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS

Macromoléculas: lipídios, glicídios e proteínas

Funções constitutivas

Distribuição universal

Micromoléculas complexas

Atividades biológicas

Funções variadas

Distribuição restrita

QuimiotaxonomiaEcologia química

Metabólitos Secundários

Não são simples resíduos do metabolismo primário

Agentes de defesa: combate a organismos patogênicos, insetos e

herbívoros Agentes de competição: modificação do comportamento germinativo e

do crescimento de espécies vegetais estranhas Atratores de animais polinizadores e dispersores de sementes:

manutenção da espécie

Metabólitos Secundários

400.000 espécies de plantas superiores no mundo

10% foram caracterizadas até o momento

100.000 compostos descobertos

12.000 alcalóides conhecidos produção restrita a algumas famílias atividades antimicrobiana,disuasória alimentar rotas biossintéticas complexas, multi-passos

Metabólitos Secundários

Classes Representativas dos Metabólitos Secundários

Terpenos

Lignanas

Fenilpropanóides

Esteróides

Flavonóides

CumarinasXantonas

AcetofenonasCromanos

Quinonas

ALCALÓIDES

Alcalóides – Conceito

Substâncias orgânicas de origem natural Possuem nitrogênio formando um heterociclo Natureza básica Derivados de aminoácidos Distribuição restrita Apresentam atividade farmacológica

O termo não define um grupo homogêneo químico, bioquímico ou fisiológico

Grande número de substâncias descritas

Diversidade estrutural

Várias origens (plantas, bactérias, fungos, animais)

Alcalóides – Distribuição

Animais: peixes e anfíbios

Bactérias: Pseudomonas aeruginosa (fiocanina)

Fungos: Psilocibe sp. (psilocibina)

Pteridófitas: Equisetales e Licopodiales

Gimnospermas: Taxales e Gnetales

Angiospermas – diocotiledôneas principalmente

Distribuição seletiva leva a considerações quimiotaxonômicas importantes

Muitas vezes é possível estabelecer um paralelismo entre evolução bioquímica e evolução botânica: todos alcalóides de uma planta apresentam origem biossintética comum

Alcalóides – Localização

A mobilização de alcalóides pelos tecidos vegetais varia conforme o período germinativo e variações ambientais

Pouco comum em células jovens

Presentes em diversas partes do vegetal

Geralmente temos 1 majoritário mais centenas de minoritários: atividade farmacológica pode estar relacionada a qualquer um deles

Catharanthus roseus

Cinchona sp.

Vincristina e vimblastina (ppm) Quinina 15% (p/p)

Alcalóides – Biossíntese

Síntese a partir de aminoácidos

Alcalóides terpênicos, esteroidais e purínicos possuem diversos precursores

L-Ornitina

NH2 NH2

CO2H

Pirrolizidínicosretronecina N

OH H OH

N

HO

Pirrolidínicoshigrina

NCH3

O

O

H

OHHTropânicos

hiosciamina

Alcalóides – Biossíntese

L-Lisina

NH2NH2 CO2H

Quinolizidínicoslupinina

N

H

OH

Indolizidínicos N

L-Triptofano

NH

NH2

CO2H

Indólicosajmalicina

NH

N

O

H H

H H

H3COOC

Alcalóides – Biossíntese

L-Fenilalanina / L-Tirosina

RNH2

CO2H Isoquinolínicospapaverina

N

MeO

MeO

OMe

OMe

L-Histidina

NH

N NH2

CO2H

Imidazólicospilocarpina

ON

N

CH3

Alcalóides – Biossíntese

Ácido Antranílico

CO2H

NH2

Quinolínicosquinina

N

O

OHH

N

H

H

QuinazolínicosN

N

Ácido Nicotínico

N

CO2H

Piridínicosnicotina

N

NCH3

H

tropolona

tropanocicloperhidrofenantreno

O

OH

N CH3

purina

imidazolquinolizidinaisoquinolinaquinolina

N

N N

NH

N

NH

NNN

indol

pirimidinapiridinapiperidina

NH

N

N

NN

Hpirrolidina

N

H

pirrol

N

H

Alcalóides – Estruturas

Principais estruturasencontradas em

alcalóides

Alcalóides

Propriedades físico-químicas

Grande parte dos alcalóides oxigenados são sólidos cristalinos incolores

Não-oxigenados em geral são líquidos e voláteis (coniína, nicotina)

Muitos são oticamente ativos

Na forma de base livre: instáveis e solúveis em solventes orgânicos, pouco solúvel em água

Na forma de sal: solúveis em água, pouco solúveis em solventes orgânicos

Peso molecular entre 100 e 900

Alcalóides – Extração

forma de sal → solúveis em água

forma de base livre → solúveis em solventes orgânicos

Solubilidade em diferentes solventes, dependendo do pH do meio

Eliminação de interferentes lipofílicos como ceras e gorduras

hexanoéter de petróleo

Alcalóides – Extração

Extrato

+

solução aquosa ácida diluída HCl ou H2SO4 (2 – 5%)

N̈ + H+ Cl-

+N

HCl-

SOLÚVEL EM ÁGUA

Partição com solvente lipofílico

Fase Aquosaalcaloídica

Fase Orgânicadescartada

Alcalóides – Extração

Extrato Aquoso Ácido

+

solução aquosa alcalina diluída NH4OH ou NaOH (10 - 25%)

+ Na :OH

+N

H

¨¨

N̈

SOLÚVEL EM SOLVENTE ORGÂNICO

Partição com CHCl3, CH2Cl2 ou éter etílico

Fase Aquosa Fase Orgânicaalcaloídica

Extrato de alcalóides

totais

Alcalóides – Detecção

reagentes de precipitação combinação com metais pesados diferentes colorações de ppt

Mayer (tetraiodomercurato de potássio)

Dragendorff (tetraiodobismutato de potássio)

Bertrand (ácido silícico-túngstico)

Bouchardat (solução de iodo e iodeto de potássio)

Hager (solução de ácido pícrico)

Alcalóides – Purificação

O resultado da extração ácido-base é uma mistura complexa de substâncias alcalinas que devem ser purificadas para obtenção de um alcalóide isolado

MÉTODOS CROMATOGRÁFICOS

CCD, CC, CLV, CLAE, CG

MÉTODOS ESPECTROSCÓPICOS

UV, IV, MS,RMN-1H, 13C, COSY, DEPT

Elucidação estrutural

Alcalóides – Classificação

pseudoalcalóideprotoalcalóide verdadeiro

Alcalóides – Classificação

Alcalóides terpênicos (e esteroidais)

Derivados da histidina: IMIDAZÓIS

Derivados do ácido nicotínico: PIRIDINAS

Derivados da fenilalanina e tirosina: ISOQUINOLÍNICOS

Derivados da ornitina e lisina: PIRROLIDINA, PIPERIDINA, INDOLIZIANINA, QUINOLIZIDINA, TROPÂNICOS

Derivados do triptofano: INDÓLICOS, QUINOLÍNICOS

origem biossintéticaorigem do átomo de N

Alcalóides Terpênicos

Não derivam biossinteticamente de aminoácidos. A partir do ácido mevalônico as unidades isoprênicas formadas recebem tardiamente um N

PSEUDOALCALÓIDES

• Monoterpênicos• Sesquiterpênicos• Diterpênicos• Triterpênicos

Artefatos: iridóides + amônia

Alcalóides Imidazólicos

Distribuição restrita: Rutaceae, Cactaceae, Fabaceae Biossinteticamente derivados da histidina

Pilocarpus jaborandi(Rutaceae)

Pilocarpina: única substância com interesse terapêutico

P. microphyllus: jaborandi-do-MaranhãoP. jaborandi: jaborandi-do-PernambucoP. pennatifolius: jaborandi-do-ParaguaiP. trachypholus: jaborandi-do-CearáP. racemosus: jaborandi-de-GuadalupeÁrvore, arbusto: origem Amazônia

Seu emprego para combater a xerofilia, comum causa do mau-hálito, é ainda incipiente, porém muito promissor

Alcalóides Imidazólicos

Jaborandi: nativo do Nordeste do Brasil, muito utilizado pelos índios

Alcalóides: pilocarpina, isopilocarpina e pilosina

Pilocarpina (C3 alfa) é uma base frágil que se isomeriza a isopilocarpina (C3 beta), em meio ácido ou básico perdendo a atividade farmacológica

Meio aquoso: ácido pilocárpico e isopilocarpina

Alcalóides Imidazólicos

Propriedades da pilocarpina:

Parassimpatomimético: efeitos muscarínicos

Hipersecreção salivar, gástrica, sudorípara; bradicardia broncoconstrição

Miótica: contrai os músculos ciliares e facilita a drenagem nos casos de glaucoma crônico e retem a íris no caso de glaucoma agudo

Em doses elevadas tem efeitos nicotínicos

Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico

Ácido aspártico + Gliceraldeído Ácido nicotínico

N

CO2H

tabaco indústria fumageira originalmente era utilizada para fins medicinais contra exaqueca indústria farmacêutica: patches cutâneos Nicotiana tabacum (Solanaceae) 5 % Nicotiana tabacum

Produzido nas raízes e transportado às folhas

Alcalóides Derivados do Ácido Nicotínico

Alcalóide majoritário, acompanhado por anabasina,

antabina, nornicotina: extraídos das folhas

Age no SNC: ativa os centros respiratórios e a êmese,

pode causar tremores e convulsão

Age no músculo liso intestinal

Aumenta a pressão arterial

Ação inseticida

Nicotina

N

NCH3

H

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

NH2

COOH

OHNH2

COOH

fenilalanina tirosina

Grande maioria dos derivados apresentam núcleo tetraisoquinolínico

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

1. Arilalquilaminas: efedrina (pseudoalcalóide para emagrecer! Atenção mulheres!)

2. Tetraisoquinolínicos simples: mescalina (protoalcalóide) Alucinações!

3. Benzilisoquinolínicos: 3.1 Aporfinóides: boldina (antioxidante, problemas no fígado)3.2 Protoberberínicos: hidrastina 3.3 Simples: papaverina (vasodilatador, usado contra impotência)3.4 Bisbenzil tetraisoquinolinicos: curare (índios usaram muito!)3.5 Morfinanos: morfina, codeína

4. Fenetilisoquinolínico: colchicina

5. Isoquinolínico monoterpênicos: emetina

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

Ephedra sp.E. equisetinaE. sinicaE. intermediaE. gerardiana

Principal alcalóide: efedrina (Ephedra sp.), Ephedraceae; Rendimento 0,5 a 2% a partir dos ramos Usado há mais de 5000 anos na China; Propriedades redutoras do apetite; Uso proibido nos EUA (FDA)

1. Arilalquilaminas:

(+) - pseudoefedrina

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

Estimulante adrenérgico, estrutura semelhante à adrenalina

Liberação de catecolaminas endógenas: fibras simpáticas pós-ganglionares

Estimula o músculo cardíaco

Acelera movimentos respiratórios (aumenta intensidade)

Broncodilatador

Estimula a atenção e capacidade de concentração

Diminui sensação de cansaço e necessidade de sono

Pode produzir angústia, tremores e insônia

Muito utilizada em xaropes expectorantes e descongestionantes nasais (rinites)

Propriedades

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

2. Tetraisoquinolínicos simples:

Lophophora williamnsii (peiote)Cactaceae

Destaca-se Echinocactus sp. (cactáceas)

Rendimento alcaloídico pode chegar a 6%: mescalina, anhalamina, anhalonidina

Efeitos alucinógenos e hipotensores

Utilizada em rituais religiosos

mescalina

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

3. Benzilisoquinolínicos:

A) Aporfínicos

Cerca de 500 representantes

Dois alcalóides principais: apomorfina e boldina

N

HO

HO

H

CH3

N

HO

O

H CH3HO

morfina apomorfina

É um agonista dopaminérgico: contra mal de Parkinson Propriedades eméticas (intoxicação): injetável ou sub-lingual Pode provocar: manifestações psicóticas, confusão mental, náuseas, vômitos

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

Fonte: folhas de Peumus boldus Moll.;

Boldo é estimulante digestivo, empregado em insuficiências hepáticas e em transtornos digestivos: alcalóides, flavonóides, óleo essencial;

Boldina: comprovada ação antioxidante;

Em associação com outros extratos (bardana, sene) é utilizada contra dispepsias hepato-biliares

[1]

N

HO

H3CO

H3CO

OH

CH3

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

3. Benzilisoquinolínicos:

B) Protoberberínicos

São alcalóides tetracíclicos amplamente distribuídos

Reduzidos relatos de uso popular

Principal representante da classe: hidrastina

NO

O

O

OCH3

OCH3

O

CH3

Odor desagradável e sabor amargo Farmacógeno: raízes e rizomas secos

Hydrastis canadensis L.Ranunculaceae (golden seal)

Alcalóides Derivados da Fenilalanina e Tirosina

USO (índios Cherokee): vasoconstritor, oxitotóxico, hipertensor, convulsivante (em altas doses)

Associação com castanha da Índia e hamamelis para afecções venosas

Tintura (0,4 %) é vendida como antiviral e febrífugo

Bacteriostática e bactericida (dependendo da dose)

Antiprotozoário: Leishmania, Plasmodium sp.

A segunda é encontrada num peixe, o baiacu, aquele que incha quando se toca nele. Na Bahia e no norte do país, já foram registrados vários casos de intoxicação grave porque as pessoas comeram esse peixe sem retirar as glândulas que contêm o veneno.

O terceiro vem de uma planta e é usado para fabricar um raticida potentíssimo.

É bom lembrar o seguinte: as três substâncias mais venenosas que existem são naturais. Uma, até a vovózinha bem intencionada pode te oferecer, quando serve um chá de cicuta que preparou carinhosamente (efeito da curare).

MAS!

CONCLUSÃO

Para ser mais preciso, das dez substâncias mais tóxicas que se conhece oito são naturais. Diante de certas circunstâncias e exagerando um pouco, talvez valha mais a pena comer um hambúrguer do que aceitar um remédio ou um sanduíche natural.

BIBLIOGRAFIA

http://pt.wikilingue.com/es/Venenos_vegetales

Sociedade Brasileira de Farmacognosia-http://www.sbfgnosia.org.br/

SIMÕES, C. M. O.; SCHENKEL, E. P.; GOSMANN, G.; et al, Farmacognosia: da Planta ao medicamento

A. M. Lobo & A. M. Lourenço (Ed.), “Biossíntese de Produtos Naturais", IST Press, Lisboa, 2007