UNIVERSIDADE DO RIO GRANDE DO NORTEFACULDADE DE FARMÁCIA

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEDISCIPLINA: QUÍMICA FARMACÊUTICA I

DOCENTE: EUZEBIO GUIMARAES BARBOSA

MODELAGEM MOLECULARIMATINIB

DISCENTES: ELAINE CRISTINAFERNANDO LÚCIOHELOISA CRISTINYJAIOMARA KARLA

SAMIR ROQUE

NATAL, MAIO/2014.

Alvo TerapêuticoAntagonista do receptor de Tirosina quinase, com ação

agonista ao ATP.

IndicaçãoTratamento do cromossomo Philadelphia positivo na LMC, tumores malignos do estroma gastrointestinal

Mecanismo de Ação

Inibe proliferação e induz a apoptose da Bcr - Abl linhas, bem como células leucêmicas contendo cromossoma Filadélfia na LMC.

Fórmula Molecular C29H31N7O

Massa Molar 493.6 g/molPonto de Fusão 226 °CSolubilidade em Água Bastante solúvel em pH < 5.5Log P Experimental 3

1. Características

2.Grupos funcionais ionizáveis em H2O e pKa’s

3.1 Percentual Ionizado em diferentes pH’s

CH3

NH+

NH+

O

HN

H3C

HN

N

N

HN+

12,62%

CH3

NH+

NH+

O

HN

H3C

HN

NH+

N

HN+

78,05%

pH 1,5 - ESTÔMAGOCH3

N

NH+

O

HN

H3C

HN

N

N

N

pH 5,5 - DUODENO

35,22%

CH3

NH+

N

O

HN

H3C

HN

N

N

N

58,98 %

CH3

N

N

O

HN

H3C

HN

N

N

N

11,82 %

CH3

N

NH+

O

HN

H3C

HN

N

N

N

32,94 %

CH3

NH+

N

O

HN

H3C

HN

N

N

N 55,16 %

• pH 7,4 – PLASMA SANGUÍNEO

3.2 Percentual Ionizado em diferentes pH’s

• pH 8,0 – ÍLEO DISTAL CH3

N

N

O

HN

H3C

HN

N

N

N

34,82 %

CH3

N

NH+

O

HN

H3C

HN

N

N

N 24,36 %

CH3

NH+

N

O

HN

H3C

HN

N

N

N

40,80 %

3.3 Percentual Ionizado em diferentes pH’s

4. Estrutura 3D

5. LogD x pH

Mostre a curva de logD em função do pH. Estime a solubilidade em água em no Estômago (1,50), duodeno (5,50) plasma sanguíneo (7,40) e ílio distal (8,00).

pH logD1,5 -1,985,5 1,667,4 3,458,0 3,92

6. LogP experimental e calculado pelo MarvinSketch.

• LogP experimental = 3 LogP MarvinSketch = 4,38

• Experimental é mais fidedigno que o calculado pelo MarvinSketch.

7. Receptor macromolecular (alvo) responsável pela ação do fármaco

• O Imatinibe age como antagonista nos receptores tirosina quinase na região BCR-ABL impedindo a fosforilação de uma alça de ativação.

Esquema de um receptor tirosina quinase

8. Estrutura 3D do imatinib com os resíduos de aminoácidos adjacentes na região BCR-ABL do receptor de tirosina quinase.

9. Interações que podem ocorrer entre o fármaco e o sitio BCR-ABL da tirosina quinase - com destaque para as interações de hidrogênio.

2HYY

Ligações diretas de Hidrogênio:1 – Res. Tirosina2 – Res. Ác. Glutâmico3 – Res. Àc Aspargina

2

1

3

10. Estrutura 2D

Referências bibliográficas• Modelagem:• Softwares: Quimera e MarvinSketch.

• Bases de dados:• RCSB Protein Data Bank• Drugbank