SEMINÁRIOS INTEGRADOS EM SAÚDE- OBESIDADE

FISIOPATOLOGIA FISIOPATOLOGIA

Resistencia à insulina

Clínica

Fisiologia

Transtornos Alimentares

Discussão

INTE

RVAL

O 1

5 M

IN Biomarcadores na obesidade

Disfunção Endotelial

Discussão

OBESIDADEFisiopatologia

Ieda Dorneles

Ieda Dorneles

Obesidade

A obesidade pode ser definida como o acúmulo excessivo de gordura

corporal, fator que traz prejuízos à saúde, destacando-se as dificuldades

respiratórias, problemas dermatológicos e distúrbios do aparelho locomotor, além de

favorecer o desenvolvimento de Diabetes Mellitus tipo II, dislipidemias, doenças

cardiovasculares e alguns tipos de câncer.

Conceito:

Panel, NHLBI Obesity Education Initiative Expert. "Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults." (1998)).

ETIOLOGIA COMPLEXA INTERAÇÃO

DOENÇA MULTIFATORIAL

FATORES COMPORTAMENTAIS

CULTURAIS GENÉTICOS

DOIS CONTEXTOS:FATORES GENÉTICOS OU ENDÓCRINOS E METABÓLICOS

POR INFLUÊNCIA DE FATORES EXTERNOS

ORIGEM DIETÉTICA

COMPORTAMENTAL

AMBIENTAL

FISIOLÓGICOS

PSICOLÓGICOS

(NOBREGA, 1998; BOUCHARD, 2000; DAMASO, 2003).

PRINCIPAL FATOR DE RISCO PARA O DESENVOLVIMENTO DE RESISTENCIA

À INSULINA E DIABETES TIPO II

Balanço energético

Energia armazenada Estado prandial

Glicogênio Tiacilgliceróis

Capacidade limitada Capacidade ilimitada

Síntese dessas macromoléculasANABOLISMO

Regulação do gasto energético

Bear, 2008

Jejum Estado pós absorvitivo

Glicogênio e tialcilgliceroisCombustível para o metabolismo celular

catabolismo

O sistema está em um balanço adequado quando as reservas energéticas são repostas na mesma taxa em que são gastas.

Obesidade= desequilíbrio entre a ingestão e o gasto corporal de energia

Bear, 2008

CONTROLE DO BALANÇO ENERGÉTICO

Realizado por conexões neuroendócrinas

hormônios circulantes leptina

insulina

sinalizam

neurônios especializados do hipotálamo

Estoques de gordura

induzem respostas apropriadas

Estabilidade

Maioria dos casos de obesidade se associa com quadros de resistência central à ação da leptina e da insulina

Manutenção

Mecanismos centrais da manutenção da homeostase energética-HISTÓRICO

• 1840- Autópsia obesos= tumor hipofisiário

• 1901-lesão hipofisiaria= causa da obesidade

• FINAL DA DÉCADA DE 30- obesidade hipotalâmica em ratos sem lesão hipofisiaria.

• 1940-Anand e Brobeck descreveram o desenvolvimento de afagia em ratos e gatos após

lesão bilateral de uma pequena área localizada no hipotálamo lateral.

• Existência de um centro da fome e um centro da saciedade regulados por neurônios do

hipotálamo.

CONTROLE DO BALANÇO ENERGÉTICO REGULADO POR POPULAÇÕES ESPECIFICAS DE NEURÔNIOS SITUADOS EM SUA MAIOR PARTE NO HIPOTÁLAMO

Mecanismos regulatórios

Múltiplos mecanismos regulatórios agem a curto prazo ou a longo prazo para manter as reservas de gordura corporal ajustado a um dado ponto de equilíbrio.

REGULAÇÃO CENTRAL

Hipotálamo lateral

Hipotálamo ventromedial

Adaptado de Bear, 2008.

CENTRO DA FOME

CENTRO DA SACIEDADE

DE ONDE VEM ESSE EQUILIBRIO ENTRE A INGESTAO E O GASTO NO INTUIDO DE MANTER AS RESERVAS CONSTANTES?

1953, Kennedy propôs que isso poderia ocorrer por meio da detecção, pelo hipotálamo, de metabólitos presentesna circulação.

Animais submetidos à restrição alimentar retornam ao seu peso inicial assim que a oferta é reestabelecida e manipulações na densidade energética do alimento por meio da sua diluição em material inerte. P

ARABIOSE

Adequação da quantidade ingerida à quantidade de calorias, e não ao volume.

CAMUNDONGOS ob/ob e db/dbObesidade extrema.

Parabiose de ob/ob com controlesPerda de peso apenas nos obesos

Parabiose de db/db com controles Perda de peso apenas nos controles

Concluiu-se que os animais ob/ob seriam deficientes em um fator circulante que inibe a ingestão alimentar, enquanto os db/db produziriam esse fator em excesso, mas não seriam capazes de responder a ele.

Identificação da leptina pela clonagem do gene ob e do receptor da leptina pela clonagem do gene db.

Leptina• Produzida pelo tecido adiposo branco.• Possibilidade de uma comunicação entre tecido adiposo e

cérebro.• Concentração no sangue reflete a quantidade de gordura

armazenada

• Ação:

Ingestão alimentar

Gasto energético

+ Gordura+ Leptina

Diminuição Aumento

Leptina NPYPOMC AGRPCART MCHCRH/ Urocortina Oxerinasα-MSH Noradrenalina Serotonina Grelina

Substâncias envolvidas no controle do apetite, ingestão alimentar e saciedade.

Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition2000; 16: 916-23.

OUTROS NEUROMODULADORES

Anorexígenas Orexígenas

Leptina Endorfinas

Serotonina Galanina (GAL)

Norepinefrina Cortisol

Insulina Grelina

Colecistocinina (CCK) Endocanabinoides

Peptídeo YY (PYY)

GUYTON, A. C. et al. 2011

Controle do comportamento alimentar e do peso corporal

O controle da ingestão alimentar e do peso corporal é divido em dois sistemas:

CURTO PRAZO

LONGO PRAZO

que determina o início e o término de uma refeição

responsável pelo estoque de gordura corporal

CCK

PYY

Grelina

Leptina

Insulina

Beck B. Neuropeptides and obesity. Nutrition2000; 16: 916-23.

REGULAÇÃO A CURTO PRAZO

• Distensão gástricaSinal de saciedade

Estas informações chegam ao núcleo do trato solitário no tronco cerebral e ao hipotálamo, inibindo o NPY e a AGRP por via anabólica e determinando o fim da refeição.

A distensão do estômago e a digestão dos alimentos estimulam o nervo vago e os nervos espinhais e promovem a liberação de CCK e PYY.

Ação do neuromoduladores

leptinaque ocorre com o aumento da gordura corporal

balanço energético positivoestimula o POMC e o CART

Via catabólica

inibe os neurônios NPY/AGRP

Via anabólica no hipotálamo

α-MSH

MC4R ingestão alimentar

Derivado da POMC

Ação dos neuromoduladores

α-MSHMCR-3

MCR-4

Diminuição do consumo

Núcleo do trato solitário

Ativação do sistema nervoso

simpático

Aumento do gasto

energético

(GUYTON, A. C. et al. 2011)

Ativação

AgRP

Aumento da

ingestão alimentar

Adiposidade e obesidade

Ação do neuromoduladoresgrelina Iniciador de refeição

balanço energético negativo

Regulação do peso corporal

estimula os neurônios NPY/AGRP

AGRP

MC4R adiposidade

Curto e longo prazo

Bloqueia a sinalização

2 hs antes de uma refeição

ingestão alimentar

peso corporal

LEPTINA RECOMBINANTE• Camundongos ob/ob: ausência do gene da leptina

Cura da obesidade?

Adaptado de Bear, 2008.

LEPTINA

• Em seres humanos...

LEPTINA

• Em seres humanos...

RESISTÊNCIA À LEPTINA

REDUZIDA SENSIBILIDADE DE NEURÔNIOS NO ENCÉFALO À LEPTINA CIRCULANTE NO SANGUE

REDUZIDA EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA LEPTINA EM NEURONIOS DO HIPOTALAMO PERIVENTRICULAR

NEUROMODULADORES

• Sintetizados principalmente pelos neurônios do núcleo arqueado. A ligação da leptina ao seu receptor estimula:– Neurônios pró-opiomelanocortina anorexígenos (POMC)

• hormônio α-melanócito estimulante (α-MSH)• transcrito relacionado a cocaína e a anfetamina (CART)• Sua ativação: ↓ ingestão alimentos e ↑ gasto energético.

– Neurônios produtores de substâncias orexígenas• neuropeptídio Y (NPY)• proteína relacionada ao agouti (AgPR) • Sua ativação: ↑ ingestão alimentos e ↓ gasto energético.

GUYTON, A. C. et al. 2011

Mecanismos de ação da LeptinaSinalização de leptina

hipotálamoReceptores de leptina

Sintese de neuropetídeos anorexigenicos

Neuronios do NA

POMC

SACIEDADE

Ligação aos receptores

Inibem a síntese NPY

Propriedade inibidora do apetite

ingestão alimentar

A-MSHCART

CRH

ingestão alimentar TERMOGÊNESE

Relação liquor/leptina séricaLEPTINA ELEVADA NA OBESIDADERELACIONADA AO IMC E A MASSA GORDA Contribui para manter o peso corporal elevado em alguns

sujeitos obesos; Presença de altos níveis de leptina no plasma- indicativo de

uma resistência, seja por sua síntese ou secreção, por alterações no transporte cerebral, ou anomalias nos receptores;

Taxas no líquor reduzidas; Aumento da concentração sérica= numero de células

adiposas.

Leptina e obesidade

INDIVÍDUOS OBESOS

NÚMERO MAIOR DE CÉLULAS ADIPOSAS

Maior quantidade de RNAm ob, encontrada em seus adipócitos, do que em indivíduos eutróficos.

O tamanho do tecido adiposo não depende somente da concentração sérica de leptina, uma vez que a redução de 10% do peso corporal provoca uma diminuição de aproximadamente 53% de leptina plasmática, sugerindo além da adiposidade tecidual, outros fatores, estão envolvidos na regulação de sua produção.

Romero & Zanesco (2006),

A obesidade não é caracterizada pela deficiência de leptina

A incapacidade da elevação dos níveis de leptina para alterar o estado de obesidade destas pessoas, pode ser relacionada:

com a resistência à leptina incapacidade da leptina em entrar no fluido cérebro-espinhal, para alcançar as regiões hipotalâmicas

ou pode simplesmente refletir a

quantidade de tecido adiposo

nessas pessoas

Indivíduos obesos apresentam elevados níveis plasmáticos de leptina, cerca de cinco vezes maiores do que aqueles encontrados em sujeitos magros

alterações no receptor de leptina ou a uma deficiência em seu sistema de transporte na barreira hemato-encefálica, denominado resistência à leptina

hiperleptinemia, encontrada em pacientes obesos

Relação liquórica/leptina sérica

Resistência poderia resultar de um defeito de transporte da leptina ao SNC. defeito no pós-receptor

Falha na ativação dos mediadores neuroendócrinos

Reguladores do peso corporal

acúmulo excessivo de leptina curto prazo

diminuição dos receptores centrais

reajuste do seu efeito inibitório sobre o apetite

insuficiência do sistema de transporte da leptina para dentro do cérebro, pacientes obesos = uma diminuição das concentrações liquóricas de leptina, quando comparadas às concentrações plasmáticas do hormônio

INSULINARegula o balanço energético

efeitos anabólicos

concentrações de insulina

inibição da lipólise

reduz a mobilização dos ácidos graxos presentes no tecido adiposo

depleção do glicogênio muscular

O índice glicêmico dos alimentos deve ser levado em conta, uma vez

que alimentos com alto índice glicêmico tendem a fazer aumentar

as concentrações de insulina e, com isso, impedir o processo de

queima das gorduras.

leptina

insulinaação hipotalâmica efeitos catabólicos

leptina aumenta a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético indivíduos magros

obesosNa obesidade o aumento dos níveis de leptina pode ocorrer devido à hiperinsulinemia crônica

Mais importante do que o papel antiobesidade, antes atribuído à leptina, é que este hormônio é responsável pelo fornecimento da informação ao cérebro de que o organismo está passando fome.

Com a ausência da leptina, o cérebro tem a sensação de fome, apesar da obesidade.

Steinberg et al. (2002)

Leptina X sensibilidade à insulina Independe da obesidade da idade, do sexo, da relação circunferência cintura-

quadril.

Crianças e adolescentes obesoso determinante principal da variação dos níveis de leptina, em, é o IMC e não a insulina basal e o índice de resistência à insulina.

Há associação inversa, isto é, quanto menor a sensibilidade à insulina, maior o nível de leptina

OLIVEIRA et al., 2004

Aplicações e perspectivas futuras

A identificação dos genes regulados pela leptina melhorou o conhecimento sobre como esta causa os seus efeitos a nível do peso e do apetite, e também pode abrir novos campos de investigação no que diz respeito à criação de novos fármacos que estimulem a perda de peso.

Como afeta o sistema nervoso e outros tecidos do organismo. Tanto na obesidade quanto em outras doenças.

Longo caminho

Bear, 2008

GRELINAATIVIDADE OREXÍGENA

Papel na sinalização dos centros hipotalâmicos que regulam a ingestão alimentar e o balanço energético

Administrada perifericamente ou centralmente, reduz a oxidação das gorduras e aumenta a ingestão alimentar e a adiposidade.

Mota & Zanesco (2007)

Controle da secreção ácida (estimulação) e da motilidade gástrica.

Influência sobre a função endócrina pancreática e metabolismo da glicose

Envolvida no estímulo para iniciar uma refeição

FATORES HORMONAIS GASTROINTESTINAIS GRELINA

É orexígeno

Funções:Inicia impulso alimentar.↓ ação da Leptina↑ secreção e motilidade do TGI

Ação no Hipotálamo:Estimula neurônios orexígenos (NPY e AgRP) ↑ fome.É inibida pela hiperglicemia pós-prandial e a hiperinsulinemia.

Grelina

Após refeições ricas em hidratos de carbono concomitantemente com a elevação da insulina plasmática.

Mudanças agudas e crônicas no estado nutricional

Diretamente envolvida na regulação a curto prazo do balanço energético

jejum prolongado

hipoglicemiaapós uma refeição ou administração intravenosa de glicose

Tipos de nutrientes, e não o seu volume, os responsáveis pelo aumento ou diminuição pós-prandial dos níveis plasmáticos de grelina.

Refeições ricas em proteínas animais e lipídeos, associados aumento pequeno da insulina plasmática.

grelina

ROSICKA et. al., 2003

Fatores que alteram as concentrações de Grelina

Cirurgia bariátrica reduz a ingestão alimentar, acelera a saciedade e causa má-absorção de nutrientes da dieta.

A cirurgia de bypass gástrico é freqüentemente usada como um tratamento de sucesso para a obesidade

Balanço energético negativo

Síndrome de Prader-Willi Enquanto a obesidade leva a uma diminuição dos níveis de grelina, a obesidade associada a esta síndrome acompanha-se de níveis elevados de grelina sérica, que não declinam após uma refeição.

Considerações finais

Hormônios abordados relação positiva com a obesidade;

No controle do apetite; Através de estímulos hipotalâmicos; Na captação de glicose sanguínea, balanço energético, Mobilização dos ácidos graxos livres provenientes do

tecido adiposo; tecido adiposo é responsável por secretar adipocinas

ligadas ao processo inflamatório que é a obesidade.

Considerações finais Há evidências que mostram que a obesidade está ligada à

genética, devido à proliferação de células adiposas na infância; Relação positiva do consumo de alimentos de alto índice

glicêmico com o aumento das concentrações de insulina e,consequentemente, há inibição do processo de quebra de gorduras, a lipólise.

Algumas outras adipocinas importantes no processo inflamatório da obesidade não foram abordadas de forma mais aprofundada, como a TNF-α, Adiponectina, IL-6, porém, exercem papel relevante no processo inflamatório da obesidade.

OBESIDADEFisiopatologia

Ieda Dorneles

Ieda Dorneles