Registro de medicamentos novos,

similares e genéricos

RDC 60/201422/08/2015

1

2

Vanessa Rodrigues Lopes

Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo

– USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários cursos de

especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de Qualidade e Assuntos

Regulatórios por associações independentes. Experiência de 10 anos adquirida nas empresas

Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de qualidade e Eurofarma na área de

assuntos regulatórios onde atua como Especialista em assuntos regulatórios, como link entre as

áreas técnicas e regulatória na submissão de novos projetos, resposta à exigências e

treinamentos técnicos internos. Responsável pelos contatos técnicos com a ANVISA para desenho

de projetos e participação ativa nas discussões de entidades para revisão da legislação técnica

atual.

Contextualização Histórica

Brasileira de registro3

Contexto Brasileiro4

1996: Retorno do reconhecimento brasileiro do direito de patentes

Até 1999: Medicamentos inovadores e medicamentos similares

Fabricantes escolhiam o medicamento referência para suas cópias;

Não era necessário comprovação de equivalência terapêutica;

Era permitido registro de formas farmacêuticas e dosagens diferentes

em relação ao medicamento referência escolhido;

Similares identificados por marca ou denominação geral;

Contexto Brasileiro5

1999:

Janeiro: Criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa)

- Lei n° 9782, de 26/01/1999

Fevereiro: Publicação da Lei dos Genéricos - Lei n° 9787, de

10/02/1999

– Introduz conceitos de equivalência farmacêutica,

bioequivalência e intercambialidade;

– Estabelece um novo padrão para o desenvolvimento e o registro

de medicamentos no Brasil

– Estabelece preço para produtos genéricos (mínimo 35% menores

que os medicamentos de referência);

Evolução regulatória

e

Pilares do medicamento6

7

Lei 6360/76

Lei 9787/99

RDC 135/03(Genéricos)

RDC 134/03(Adequações)

RDC 133/03(Similar)

RDC 136/03(Novo)

RDC 16/07(Genéricos)

RDC 17/07(Similar)

RDC 60/14(Registro)

Registro de

medicamentos sintéticos

e semi-sintéticos

Qualidade

Segurança

Eficácia

8Novo/Inovação Genérico/Similar

Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos

Desenvolvimento, BPF, Controle de qualidade, validação analítica, qualificações, treinamentos

Estudos toxicológicos, préclínicos e clínicos fase I e II(BDR se inovador incremental)

Equivalência Farmacêutica eBE comparativa ao medicamento de referência

Estudos clínicos de fase III Equivalência Farmacêutica eBE comparativa ao medicamento de referência

Organograma ANVISA9

Medicamento novo (radical)10

Genéricos/Similar - Fluxo11

Consultar lista medicamento

referência

Desenvolvimento do produto

Estudos de estabilidade acelerada

RE 01/2005

Avaliação da equivalência in vitro

ao referência

RDC 31/2010

Estudos de Bioequivalência

RE 1170/2006

Estudos de estabilidade de longa

duração

RE 01/2005

Montagem do dossiê

RDC 60/2014Submissão regulatória

Exigências Aprovação

Ciclo de vida – novo/genérico/similar

Submissão• RDC 60/2014

Exigência

Publicação

HMP• RDC 48/2009 – CP 18/2015 (anualmente)

Alterações pós registro

• RDC 48/2009 – CP 18/2015 (sempre que alteração)

Renovação

• RDC 60/2014 (a cada 5 anos)

12

RDC 60/2014

Registro de medicamentos

13

RDC 60/2014 – 13/10/2014

Dispõe sobre os critérios para a concessão e renovação do registro de

medicamentos com princípios ativos sintéticos e semissintéticos,

classificados como novos, genéricos e similares, e dá outras

providências.

Vigência: 90 dias após sua publicação em DOU - 11/01/2015

Substitui integralmente as seguintes normas:

1. RDC 136/2003 – Registro e renovação de medicamentos novos

2. RDC 16/2007 – Registro e renovação de medicamentos genéricos

3. RDC 17/2003 – Registro e renovação de medicamentos similares

14

Organização da norma

Capítulo I – Disposições Iniciais: Objetivos, abrangência e definições

Capítulo II – Disposições Gerais

Capítulo III – Requisitos Gerais para o Registro

1. Das medidas Antecedentes ao registro de Medicamento novo

2. Das medidas Antecedentes ao Registro de Medicamento Genérico e Similar

3. Da documentação administrativa

4. Da documentação técnica da qualidade

Sobre o IFA

Sobre o desenvolvimento da formulação

Sobre o produto terminado

Sobre a produção do produto terminado

Sobre o CQ das matérias primas

Sobre o CQ do produto terminado

Sobre embalagem (primaria, secundária e funcional)

Sobre o envoltório intermediário

Organização da norma

Capítulo IV - dos requisitos específicos para o registro de medicamento novo

1. Do registro de medicamento novo

2. Do registro de nova associação

3. Do registro de nova associação em dose fixa

4. Do registro de nova forma farmacêutica

5. Do registro de nova concentração

6. Do registro de nova via de administração

7. Do registro de nova indicação terapêutica

8. Do Registro de Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento Novo já Registrado;

9. Dos Estudos de Biodisponibilidade Relativa

Capítulo V – Dos requisitos específicos para o registro de medicamento

genérico e similar

1. Dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução;

2. Dos Estudos de Bioequivalência;

Capítulo VI – Da renovação de registro

Capítulo VII – Das disposições finais e transitórias

Divisão da normaMedidas

antecedentes

Documentação administrativa

Documentação da qualidade

Requisitos específicos

Submissão do registro

17

Capítulo I

Disposições Iniciais: Objetivos,

abrangência e definições18

Conceitos

MEDICAMENTO NOVO:

Medicamento com Insumo Farmacêutico Ativo (IFA) não registrado no

país, seus novos sais, isômeros ou mistura de isômeros, ésteres, éteres,complexos ou demais derivados igualmente não registrados;

Inovação radical - desenvolvimento de nova molécula não registrada

no país;

Inovação incremental - desenvolvimento de melhorias em relação a

um medicamento já registrado no país;

19

Conceitos

INOVAÇÕES INCREMENTAIS DA RDC 60/2014:

Nova associação (kit)

Nova associação em dose fixa

Nova forma farmacêutica

Nova concentração

Nova via de administração

Nova indicação terapêutica

Medicamento com Mesmo(s) IFA(s) de Medicamento

Novo já Registrado;

20

Conceitos

MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA (Inovador ou incremental):

Produto inovador registrado no órgão federal responsável pela

vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,

segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto

ao órgão federal competente, por ocasião do registro.” (Lei nº.

9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de 13/10/2014)

21

Eleito pela ANVISA

Conceitos

MEDICAMENTO GENÉRICO:

medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que

se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido

após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de

outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia,

segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua

ausência, pela DCI.” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999 e RDC 60/2014 de

13/10/2014)

22

Conceitos

MEDICAMENTO SIMILAR:

Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,

apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de

administração, posologia e indicação terapêutica, e que é

equivalente ao medicamento registrado no órgão federal responsável

pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características

relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade,

embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser

identificado por nome comercial ou marca; (Medida Provisória nº

2.190-34, de 2001 e RDC 60/2014 de 13/10/2014);

23

Conceitos

PRODUTO FARMACÊUTICO INTERCAMBIÁVEL:

equivalente terapêutico de um medicamento de referência,

comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e

segurança (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999)

Dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se

eles são equivalentes farmacêuticos e, após administração na mesma

dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são

essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de

bioequivalência apropriados

24

ConceitosEQUIVALENTES FARMACÊUTICOS:

Medicamentos que possuem mesma forma farmacêutica, mesma via de

administração e mesma quantidade da mesma substância ativa, isto é,

mesmo sal ou éster da molécula terapêutica

Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da

Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros

compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos

aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros

padrões de qualidade e desempenho.

Formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório

ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância

ativa, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância

ativa em um mesmo intervalo posológico (RDC 31/2010 e RDC 60/2014)

25

Conceitos

BIOEQUIVALÊNCIA:

Demonstração de biodisponibilidade equivalente entre

produtos, quando estudados sob um mesmo desenho

experimental

BIODISPONIBILIDADE:

Velocidade e extensão de absorção de um princípio ativo

proveniente de uma forma farmacêutica, a partir de sua curva

concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção

na urina, medida com base no pico de exposição e na

magnitude de exposição ou exposição parcial (RDC nº 60/2014)

26

Medicamento

RDC 60/14

Princípio AtivoRDC 45/2012 Estabilidade

Excipientes

Embalagem

RDC 71/09 Rotulagem

RDC 47/09 Bula

Estudos in vitro

RDC 31/10 EQFAR

RE 01/2005 Estabilidade

RDC 899/03 Validação

RDC 58/13 Impurezas

NT 03/13 Dissolução

Estudos in vivo

RE 09/15 DDCM

RE 1170 BE

BPF

RDC 17/10

27

Capítulo II

Disposições Gerais28

Informações gerais

Todos os documentos encaminhados em via impressa, numerados e rubricados;

Documentos em português, inglês ou espanhol;

Documentos oficiais (BPF, CPP): Tradução juramentada

Apresentados na ordem descrita na regulamentação

Check list de documentos por petição:

https://www9.anvisa.gov.br/peticionamento/sat/Consultas/ConsultaAssunto

Persistir.asp

Documento em pdf com busca textual (OCR) e marcadores

Inovação radical: peticionamento eletrônico

Apresentações em conformidade com regime posológico/indicação

Dados de estudo clínico: Enviar todas as referências (favoráveis ou não)

29

Informações gerais

Tamanho de lote = utilizado nos estudos de eficácia (biolote)

Genéricos/Similares: Tamanho do lote de bioequivalência

Novo/Inovadores: Tamanho do lote dos estudos clínicos

Permitido registrar faixa de tamanho de lote:

Tamanho de lote “até dez vezes” (biolote: 100.000 unidades)

Perfil de dissolução comparativo com o biolote

Protocolo do estudo de estabilidade

Histórico de alterações (novos/inovadores)

Permitido inclusão de local de fabricação do ativo ou do acabado:

Perfil de dissolução comparativo com o biolote

Relatório do estudo de estabilidade

30

Farmacovigilância

Dados de farmacovigilância protocolados direto à área

Medicamento não comercializado em outros países: Plano de

farmacovigilância/Minimização de riscos

Medicamento já comercializado em outros países: relatório de

farmacovigilância atualizado

31

ANVISA - poderes

Art. 12. A Anvisa poderá, a seu critério e mediante justificativa

técnica, exigir provas adicionais de qualidade de

medicamentos e requerer novos estudos para comprovação de

qualidade, segurança e eficácia.

§ 1º A Anvisa poderá solicitar à empresa os dados brutos dos

ensaios clínicos e não clínicos, assim como os dados de qualidade

do medicamento.

§ 2º A exigência de provas adicionais poderá ocorrer mesmo após

a concessão do registro.

32

Capítulo III

Dos requisitos gerais para o registro

1. Medidas antecedentes ao registro

2. Documentação administrativa

3. Documentação técnica da qualidade

33

1. Medidas Antecedentes ao

registro de medicamento novo

34

Medicamento novo (radical)35

Fases da pesquisa clínica36

http://www.bndes.gov.br/SiteBNDES/export/sites/default/bndes_pt/Galerias/Arquivos/conhecimento/bnset/set3602.pdf

ANVISA – fluxo estudos clínicos37

CEP: Comitê de ética em pesquisa

CONEP: Comitê Nacional de ética em pesquisa

DDCM: Dossiê de desenvolvimento clínico de medicamento

DDCM

18

0 d

ias

(B

ras

il)

90

dia

s (

mu

lti)

Estrutura DDCM e norma anterior38

DDCM – IFA

1. Características físico-químicas e organolépticas;

2. Método geral de obtenção

a. Informações gerais

b. Processo de fabricação

c. Metodologia analítica validade

d. Especificações/limites aceitáveis

e. Resultados de estudo de estabilidade

‒ Completos para EC de fase III

‒ Suficientes para EC de fase I e II

39

DDCM – Medicamento Experimental

1. Lista de todos os componentes e composição quantitativa;

2. Descrição geral do processo de fabricação e embalagem;

a. Informações gerais

b. Informações sobre as etapas de fabricação

c. Informações sobre os excipientes

‒ Excipientes farmacopeicos

‒ Excipientes novos

d. Embalagem

3. Metodologia analítica e limites aceitáveis

‒ Fase I – verificação de métodos

‒ Fase II e III – validação completa

4. Resultados do estudo de estabilidade

40

DDCM – Placebo

1. Composição;

2. Características organolépticas;

3. Processo de fabricação;

4. Controles analíticos;

41

DDCM – Outros documentos

1. Documento de EET;

2. Análise crítica de estudos farmacológicos e toxicológicos não

clínicos;

3. Análise crítica de estudos clínicos já realizados (se aplicável);

4. Autorização do detentor do DDCM (se aplicável);

5. Informação sobre o processo de registro do medicamento

experimental (se aplicável);

6. Toda documentação em CD com busca textual;

42

Genéricos/Similar - Fluxo43

Consultar lista medicamento

referência

Desenvolvimento do produto

Avaliação da equivalência in vitro

ao referência

RDC 31/2010

Estudos de estabilidade acelerada

RE 01/2005

Estudos de Bioequivalência

RE 1170/2006

Estudos de estabilidade de longa

duração

RE 01/2005

Montagem do dossiê

RDC 60/2014Submissão regulatória

Exigências Aprovação

Lista de referência ANVISA44

Para solicitar inclusão de referência:

1. Justificativa técnica;

2. Formulário de solicitação da RDC 35/2012;

Se não disponível no comércio, enviar provas da indisponibilidade;

Não é possível solicitar comparador internacional que não seja de uso hospitalar

ou de programas do governo;

Formulário de solicitação de indicação de

medicamento referência45

Medicamentos que não podem ser genéricos/similares

I. Produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano;

II. Medicamentos fitoterápicos;

III. Medicamentos específicos;

IV. Medicamentos dinamizados;

V. Medicamentos de notificação simplificada;

VI. Antissépticos de uso hospitalar;

VII. Produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos;

VIII. Radiofármacos;

IX. Gases medicinais; e

X. Outras classes de medicamentos que venham a possuir legislação específica para

seu registro.

46

2. Documentação administrativa

de registro Peticionamento do protocolo

Embalagem – RDC 71/2009

Certificado de boas práticas de fabricação

47

Aspectos Gerais

Usar papel formato A4

Apresentar documentação na sequencia dos check lists;

Utilizar folhas separadoras de cores diferentes para separar os documentos

de cada item do check list;

Separar em volumes contendo 200 folhas cada;

Usar colchetes para agrupar as folhas de cada volume do processo;

A primeira folha do volume deverá informar o número do volume e as

páginas que estão contidas;

Não encadernar ou plastificar;

Mídias (CD) devem estar em embalagem colada à folha A4;

48

Aspectos Gerais

Petição individual por forma farmacêutica, mesmo que

diferentes medicamentos de referência;

Todas as concentrações na mesma petição;

49

SildenafilaInjetável

Viagra

•25 mg

•50 mg

•100 mg

Revatio

•20 mg

Sildenafilacomprimido

Viagra

•25 mg

•50 mg

•100 mg

Revatio

•20 mg

2. Documentação administrativa

de registroPeticionamento do processo

50

http://www.anvisa.gov.br/hotsite/protocolo/passoapasso.html

Peticionamento do registro

1. Acesso ao sistema da ANVISA;

2. Petição eletrônica e pagamento de taxa

a. Entrega de documentação em papel

b. Entrega documentação online (não aplicável para novos,

similares e genéricos);

3. Petição manual e pagamento de taxa

a. Entrega de documentação em papel

51

Acesso ao sistema ANVISA52

Acesso ao sistema ANVISA53

Acesso ao sistema ANVISA54

Acesso ao sistema ANVISA55

Petição Eletrônica56

Petição Eletrônica57

Petição Eletrônica58

Petição Manual59

Petição Manual60

Petição Manual61

Petição Manual62

Petição Manual63

Petição Manual64

Petição Manual65

FP1 - preenchimento66

Classe terapêutica

Lista referência

Consulta produto

Forma física

D.C.B

FP1 -

exemplo67

FP2 - preenchimento68

Assunto petição

Restrição de uso

Cuidados de

conservação

Embalagens

FP2 – Apresentação do produto69

FP2 -

exemplo70

Registro eletrônico de

medicamentos novos

Inovação radical71

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b69d2900474581508da0dd3fbc4c6735/MANUAL+DO+REGISTRO+ELETRONICO_SUBST%C3%82NCIA_PRODUTo+4.pdf?MOD=AJPERES

Divisões para o registro72

2. Documentação administrativa

de registroEmbalagem – RDC 71/2009

73

Embalagens

Embalagem – invólucro, recipiente ou qualquer forma de

acondicionamento, removível ou não, destinada a cobrir, empacotar,

envasar, proteger ou manter, especificamente ou não, medicamentos (Lei

nº6.360, de 23/09/1976, e Resolução-RDC nº 71, de 22/12/2009);

Embalagem primária – embalagem que mantém contato direto com o medicamento;

Embalagem secundária – embalagem externa do produto, que está em contato com a

embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens

primárias;

Embalagem secundária funcional – aquela que oferece proteção adicional ou serve para

liberar a dose do produto;

Envoltório intermediário – embalagem opcional que está em contato com a embalagem

primária e constitui um envoltório ou qualquer outra forma de proteção removível, podendo

conter uma ou mais embalagens primárias, conforme aprovação da Anvisa

74

Necesidade PrimáriaSecundári

a

Nome comercial do medicamento; X X

DCB em letras minúsculas; X X

Concentração de cada princípio ativo, por unidade posológica; X X

Via de administração; X X

Número do lote X X

Data de fabricação X X

Data de validade X X

Quantidade total de peso líquido, volume e unidades farmacotécnicas

X

Quantidade total de acessórios dosadores que acompanha as apresentações (se aplicável);

X

Forma farmacêutica; X

Composição qualitativa, conforme DCB, e quantitativa de cada princípio ativo, incluindo, quando aplicável, a equivalência sal base;

X

Código de barras X

75

Necesidade Primária Secundária

Restrição de uso por faixa etária, indicando a idade mínima, em meses ou anos, para qual foi aprovada no registro o uso do medicamento, ou "USO ADULTO e PEDIÁTRICO“ se não houver restrição registrada;

X

Cuidados de conservação, indicando a faixa de temperatura e condições de armazenamento, conforme estudo de estabilidade do medicamento;

X

Nome e endereço da empresa titular do registro no Brasil (registrado por);

X X

Nome e endereço da empresa fabricante e local de fabricação (fabricado por);

X

Nome e endereço da empresa fabricante, quando o medicamento

for importado, citando a cidade e o país precedidos pela frase "Fabricado por" e inserindo a frase "Importado por:" antes dos dados da empresa titular do registro;

X

CNPJ do titular do registro; X

Expressão "Indústria Brasileira", quando aplicável; X

Nome do responsável técnico, CRF e sigla do estado; X

Sigla "MS" adicionada ao número de registro no Ministério da Saúde X

Frases de advertência conforme RDC 60/2010 X

76

Necesidade Primária Secundária

Informações ao paciente, indicação e contra-indicação – vide bula com letra maior que 1,5 mm

X

Frase “TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DE CRIANÇAS”

X

Presença de tinta reativa na lateral da embalagem e lacre ou selo de segurança sob ele a palavra “qualidade”

X

Nome comercial e denominação genérica com letra maior que 1,5 mm e obedecendo a proporcionalidade;

X

Em mesmo destaque e no mesmo campo de impressão, em tamanho de 50% do nome comercial, a denominação genérica seguindo DCB;

X

Telefone do SAC da empresa titular do registro ou de sua responsabilidade

X X

77

2. Documentação administrativa

de registroCertificado de boas práticas de fabricação - CBPF

78

Importância das Boas Práticas de

Fabricação

BPF de medicamentos é a parte da garantia da

qualidade que assegura que os produtos sejam

fabricados em conformidade e controlados em

relação aos padrões de qualidade solicitados pelo

registro sanitário do produto. As BPF de

medicamentos estão relacionadas com os

procedimentos de fabricação e de controle da

qualidade.

Auditoria CBPF: Bi-anualhttp://www.anvisa.gov.br/certificadoBo

asPraticas/principal/index.asp

Reclamações e Recolhimento do Produto

Inspeção e auditoria

Qualificação e Validação

Controle de Qualidade

Documentação e Rastreabilidade

Treinamentos

Controle de Riscos

Pilares da RDC 17/2010

Medicamento importado

Poderá ser aceito CBPF do país se houver equivalência das

medidas de controle de boas práticas com a ANVISA;

Intermediários: Poderá ser apresentado documento de

comprovação de boas práticas de fabricação emitido pelo

órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante.

Cópia do protocolo de solicitação de inspeção + certificado

CBPF do país de origem (impede a aprovação)

Documentos de compromissos assumidos com outras agências;

81

3. Documentação técnica da

qualidade Insumo farmacêutico ativo

Desenvolvimento da formulação

Produção do produto terminado

CQ das matérias primas

CQ do produto terminado

Embalagem primária e secundária funcional

Involtório intermediário

Acessórios

Estudos de estabilidade do produto terminado

82

3. Documentação administrativa

de registro

Insumo farmacêutico ativo

Estereoquímica, isomeria e quiralidade

Solubilidade - Conceito de classificação BCS

Tamanho de partícula

Polimorfismo

Estabilidade – RDC 45/2012

Especificações do IFA

83

Informações para o IFA

a. Nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB);

b. Estrutura: fórmula estrutural, estereoquímica relativa e absoluta, fórmula

molecular, e massa molecular relativa;

c. Propriedades físico-químicas: forma física, relação sal/base, ponto de fusão,

solubilidade, tamanho de partícula e pKa;

d. Nome do(s) fabricante(s) do(s) IFA(s) com os respectivo(s) endereço(s) e

documento do órgão oficial sanitário do país de origem comprovando

autorização para a atividade de fabricar IFA;

e. Descrição do processo de síntese: fluxograma do processo de síntese, incluindo

fórmula molecular, estruturas químicas dos materiais de partida, intermediários e

respectivas nomenclaturas, solventes, catalisadores, reagentes e o IFA,

contemplando a estereoquímica;

84

Informações para o IFA

f. Elucidação da estrutura e outras características e impurezas: confirmação da

estrutura e informação sobre potencial isomerismo estrutural e geométrico,

rotação óptica específica, índice de refração, quiralidade, potencial de formar

polimorfos, discriminando as suas características e de outros polimorfos

relacionados ao IFA, e informações sobre impurezas;

g. Controle de qualidade: especificações, justificativa das especificações para IFA

não farmacopeico, métodos analíticos utilizados e validação e laudo de análise

de um lote emitido pelo fabricante do IFA;

h. Estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados,

conforme legislação específica vigente, incluindo os resultados de estudos de

degradação forçada e condições de stress e respectivos procedimentos

analíticos, bem como as conclusões sobre o prazo de validade ou data de

reteste e material de embalagem.

85

Estereoquimica, isomeria e

quiralidade86

Estereoquímica

Envolve o estudo do arranjo espacial relative

dos átomos dentro das moléculas

É sinônimo da atividade optica que uma

molécula quiral possui;

Também conhecida como quimica “3D” pois

estuda a conformação especial de uma

molécula;

87

Estereoquímica88

Isômeros constitucionais

São moléculas com a mesma formula química

mas diferentes estruturas de átomos e ligações:

89

Estereoisômeros – Isômeros espaciais

São moléculas distintas com a mesma sequencia de ligação de átomos

mas com uma orientação espacial diferente se dividem em:

Enântiomeros: Imagens espelhadas

Diasteroisômeros: Não espelhadas

90

91

Solubilidade

Conceito de classificação

BCS92

Conceitos – BCS ou SCB

SOLUBILIDADE:

Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem mais alta (em

tomada única) de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH

entre 1,0 e 8,0.

Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é menor ou igual a 250;

PERMEABILIDADE:

Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade absoluta é maior que

90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal ou quando este

parâmetro é determinado experimentalmente.

93

Classificação BCS e exemplos

94

http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/

Tamanho de partícula95

Tamanho de partícula, biodisponibilidade e dissolução

96

Tamanho de partícula importante para

fármacos de baixa solubilidade – BCS

classe II ou classe IV.

Deve ser definido antes do estudo de BE e

mantido para o biolote e lotes produtivos.

Polimorfismo97

Definição de polimorfos

É a habilidade de uma substância existir como duas ou mais fases

cristalinas que tem diferentes arranjos ou conformações das moléculas

em sua estrutura cristalina.

Mesma entidade quimica diferentes formas;

Associados a diferentes propriedades físicas do

fármaco

Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia e segurança do

medicamento

98

Tipos de polimorfismo

Formas cristalinas com diferentes arranjos ou

conformações das moléculas na estrutura cristalina;

Formas amorfas consistindo de arranjos desordenados

das moléculas que não possuem uma estrutura

cristalina distinguivel;

Solvatos consistindo de formas contendo quantidades

estequimétricas ou não de solventes incorporados.

Podem ser hidratos (água) ou solvatos (outros solventes)

99

Importância do polimorfismo Diferentes formas polimórficas

tem diferentes propriedades

quimicas e físicas:

Ponto de fusão, Reatividade

quimica, Solubilidade aparente,

Taxa de dissolução, Propriedades

opticas e mecânicas, Pressão de

vapor, Densidade

Estas propriedades tem um

efeito direto na habilidade de

processar e/ou fabricar o

fármaco ou o produto

acabado:

Estabilidade do produto acabado,

Dissolução, Bioequivalência

100

5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-

thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten

polymorphs: The structure of themolecule is shown in

the figure. The systemhas been named ROY for its

red,orange, andyellowcrystal colors.

Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y),

red prisms (R), orange needles (ON), orange plates

(OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and

red plates (RPL).

Estabilidade – RDC

45/2012 Estudo de estress/degradação forçada

Fotoestabilidade

Estabilidade

101

Estabilidade – RDC

45/2012 Estudo de estress/degradação forçada

102

Material de partida

Intermediário

Fármaco

Produto acabado

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Solventes?

Impurezas do

material de partida

Derivados

Derivados

Degradação

Interação com

excipientes

Interação com

excipientes

Impurezas/Produtos de degradação

Potenciais Impurezas

1. Resíduo do material de partida

2. Resíduo dos intermediários

3. Impurezas no material de partida

4. Reagentes

5. Solventes

6. Catalisadores

7. Derivados da reação

8. Produtos de degradação

9. Reações fármaco-excipiente

10. Reações formulação-embalagem

Possíveis

Realização de estudos de stress:

Stress ácido

Stress básico

Stress por calor

Stress por umidade

Stress por oxidação

Fotoestabilidade

Íons metálicos

Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação secundária);

Em cada fabricante do fármaco

Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento

Condições para estudo de stress - WHO

105

Estabilidade – RDC

45/2012 Fotoestabilidade

106

Fotoestabilidade - IFA

Utilizando um lote do IFA (+2 se não conclusivo);

Composto de duas partes

Degradação forçada

Estudo confirmatório:

Luz padrão de emissão D65 (luz do dia)/ID65 (luz indireta de interiores), como uma

lâmpada fluorescente artificial combinando emissão visível e UV;

Usar filtro para eliminar radiação abaixo de 320 nm

Uma proporção significativa da luz UV deve estar entre 320 e 360 nm e entre 360 e

400 nm;

Expostas a no mínimo 1,2 milhões de lux horas, integrados a uma energia UV

próxima de no mínimo 200 watt horas/m2

Amostras expostas e amostras controle: Propriedades físicas, teor e produtos de

degradação (mínimo)

107

Estabilidade – RDC

45/2012 Estabilidade

108

Estabilidade - IFACondição de

armazenamentoEstabilidade longa duração Estabilidade acelerada

até 30 ºC 30 ºC ± 2 ºC / 75% UR ± 5% UR 40 ºC ± 2 ºC /75% UR ± 5% UR

2 ºC a 8 ºC 5ºC ± 3 ºC 25 ºC ± 2 ºC /60% UR ± 5% UR

-15 ºC a -25 ºC -20 ºC ± 5 ºC Não aplicável

Abaixo de -20 ºC Caso a caso Não aplicável

109

1. Alteração significativa no estudo acelerado: Validade conforme longa duração;

2. IFA refrigerado com resultado OOS até 3 meses (acelerado): um lote em tempo inferior a 3

meses, fora da condição de armazenamento recomendada;

3. Para IFA com armazenamento inferior a -15 ºC o prazo de validade é baseado no estudo de

longa duração;

a. Um lote deve ser avaliado em temperaturas mais altas para verificar efeito de excursões;

4. Empresas em diferentes zonas climáticas: realizar o pior caso;

5. Acelerado + longa duração: prazo provisório de 24 meses

6. Um lote por ano em estabilidade de acompanhamento

Especificações do IFA110

Especificações comuns - IFA

Aparência

Solubilidade

Tamanho de partícula

Polimorfismo

Identificação: IV, HPLC

Doseamento

Perda por secagem

Umidade

Impurezas: Resíduos por ignição, Metais pesados, Produtos de

degradação, Solventes residuais

111

Especificação – tamanho de

partícula

112

Impurezas/Produtos de degradação – Especificações

As especificações devem incluir:

Impurezas/produtos de degradação:

Especificação para cada impureza/PD identificado;

Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤ identification threshold);

Total de impurezas/PD.

Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto

acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia ou

se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos guias

internacionais

Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se monografias e

especificações de capítulos gerais das farmacopéias.

Especificações de impurezas

Qualificação

≤ 2g/dia: 0,15% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05%

Identificação

≤ 2g/dia: 0,10% ou 1 mg/dia ≥ 2g/dia: 0,05%

Reporte

≤ 2g/dia: 0,05% ≥ 2g/dia: 0,03%

114

IFA registrado na ANVISA Aciclovir

Ampicilina

Carbamazepina

Carbonato de lítio

Ciclofosfamida

Ciclosporina

Ciprofloxacino

Cl. de clindamicina

Clozapina

Efavirenz

Fenitoína

Fenitoína sódica

Lamivudina

Metotrexato

Claritromicina

Ácido pamidrônico

Bromoprida

Cilostozol

Desogestrel

Gestodeno

Sinvastatina

Nevirapina

D-penicilamina

Rifampicina

Ritonavir

Tiabendazol

Zidovudina

Azitromicina di-hidratada

Benzilpenicilina

Carbegolina

Carboplatina

Cefalexina

Cefalotina

Ceftazidima

Ceftriaxona

Cisplatina

Amoxicilina

Cl. de amiodarona

Cl de metiformina

Cl de paroxetina

Mazindol

Tibolona

115

3. Documentação administrativa

de registro

Desenvolvimento da formulação

Desenvolvimento da formulação

Desenvolvimento do método de dissolução116

Desenvolvimento da formulação

117

Desenvolvimento da formulação

a. Resumo sobre o desenvolvimento da formulação;

b. Estudos de compatibilidade IFA-excipientes e das características

do IFA que influenciam a performance do medicamento;

c. Detalhes de fabricação, caracterização, e controles com

referência bibliográfica para suportar os dados de segurança

para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento

ou em uma nova via de administração;

d. Dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema

conservante utilizado(s) na formulação; e

e. Justificativa no caso de excesso de ativo

118

Difícil aceitação ANVISA

Etapas do desenvolvimento desenhado por qualidade

Perfil do produto

Atributos críticos de qualidade

Desenho do espaço

Estratégia de controle

Melhoria contínua

119

O que é o produto?

Quais as especificações?

O que se conhece?

Como se mantém?

Posso fazer melhor?

Pharmaceutical Developement - ICH Q8

Desenhar um produto e processo de fabricação de qualidade

que entreguem a performance do produto;

Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente,

quimicamente…

Estabelecer desenho de espaço (design space), especificações

e controles de fabricação;

Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no produto,

ela deve ser inserida no produto pelo desenho e entendimento

dos processos;

120

Novo paradigma – ICH Q8

121

Atividades de desenvolvimento

Desenvolvimento da molécula ou

avaliação do referência

Avaliação das características do

IFA

Avaliação das características dos excipientes

Avaliação da compatibilidade de excipientes

(estudos binários)

Desenvolvimento do processo de

fabricação

Estudos de formulação

Avaliação do perfil de

dissolução piloto

Desenvolvimento do método de

dissolução

Fabricação de lote para piloto

de BEPiloto de BE

Refinamento do método de dissolução

Refinamento do processo fabril

Avaliação do lote para BE

Estudo de estabilidade acelerado

Estudo de BEEstudo de

estabilidade longa duração

122

Estudos de compatibilidade IFA-excipientes123

Stress

Excipientes - segurança

Novos excipientes:

Nunca utilizados em nenhuma forma farmacêutica

Nunca utilizados na via de administração

Utilizados em menor quantidade do que a proposta;

Referências para sustentar uso de excipientes:

Handbook de excipientes:

https://www.medicinescomplete.com/about/publications.htm

Banco de dados de ingredientes inativos do FDA:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.Cfm

124

Eficácia do sistema conservante

Substâncias adicionadas à produtos de base aquosa, não estéreis

a fim de proteger a formulação do crescimento microbiano

inadvertidamente introduzido durante ou após o processo de

fabricação ou no caso de repetidas retiradas de dose de

embalagens multi-doses de produtos estéreis;

Não devem ser adicionados para substituição de boas práticas de manipulação;

Deve ser incluído na menor quantidade que se prove eficaz e abaixo do limite

tóxico para humanos;

Avaliação no estudo de desenvolvimento: quantidades decrescentes em

matrizes propositalmente contaminadas

Avaliação na estabilidade do acabado: Quantificação do conservante (em

todos os pontos de estabilidade) e eficácia do Sistema conservante inicial e final

- conside

125

Desenvolvimento do método de

dissolução

126

O que é o teste de dissolução?Teste padronizado que mede a porção do fármaco:

1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e

2. Dissolvida no meio de dissolução em condições controladas

durante um período de tempo definido;

Em termos simples:

1. A forma farmacêutica se desintegra;

2. O fármaco então se dissolve no meio;

Quanto mais lenta a desintegração da forma farmacêutica, mais lenta a dissolução.

127

Dissolução e co-relação sistêmica128

Equipamento e aparatos

Aparato 1 (cesta)

Aparato 2 (pás)

Aparato 3 (cilindro reciprocador)

Aparato 4 (célula flow-through)

Aparato 5 (pá sobre disco)

Aparato 6 (cilindro)

Aparato 7 (holder reciprocador)

Escolha depende da forma farmacêutica e da finalidade do teste.

129

Etapas do desenvolvimento do

método de dissolução

Verificação do método de solubilidade

• Especificidade/avaliação de perfil cromatográfico de tampões que serão utilizados no estudo

• Demonstrar que não há pico eluindo onde se espera quantificar o IFA

Solubilidade do IFA

• Usar incubadora com agitação orbital e temperatura de 37⁰C±1⁰C

• Solubilidade em equilíbrio

• Tampões em pH fisiológico (pH 1,2 a 6,8) – 3 meios

• Triplicata – calcular desvio %RSD

• Justificar quantidade de tensoativo utilizada (sink condition)

Desenvolvimento do método

• 3 curvas de dissolução em pH fisiológico;

• Testar aparatos, velocidade e volume dos meios testados

• Confirmar quantidade de tensoativo utilizado

• Testar filtros x centrifugação, testar necessidade de deaeração

• Justificar a escolha de especificação – mostrar discriminatoriedade do método

130

Importância do teste de dissolução

Prever o desempenho in vivo da formulação;

Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;

Orientar o desenvolvimento de novas formulações;

Perfil comparativo:

Genérico/similar: Mostrar comparação ao referência

Todos: Assegurar a uniformidade da qualidade e do

desempenho do medicamento depois de alterações;

Reflexo da qualidade da formulação!!!!

131

Fatores que afetam a dissolução

Características do fármaco:

Solubilidade: Alta ou baixa

Características da forma farmacêutica:

Liberação muito rápida;

Liberação rápida;

Liberação prolongada;

Liberação retardada.

132

Dissolução: Características

do fármaco133

Sistema de classificação

biofarmacêutica - BCS Introduzido por Amidon et al. em 1995;

Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em

consideração:

Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma tomadaúnica) – alta se dissolver em 250 mL dos meios

Permeabilidade intestinal

134

PermeabilidadeSolubilidadeClasse

AltaAlta1

AltaBaixa2

BaixaAlta3

BaixaBaixa4

Dissolução: Características

da forma farmacêutica135

Sólidos de liberação imediata

Forma farmacêutica em que a dose total da substância ativa é disponibilizada

rapidamente após sua administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral,

dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. Tal

forma farmacêutica pode ainda apresentar tipos de dissoluções diferenciadas

em rápida e muito rápida:

Liberação muito rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância

ativa em até 15 minutos

Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo 85% da substância ativa

em até 30 minutos

RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica

136

Sólidos de liberação modificada

Liberação Prolongada: forma farmacêutica que apresenta liberação

modificada em que a substância ativa é disponibilizada gradualmente da

forma farmacêutica por um período de tempo prolongado;

Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta liberação

modificada em que a substância ativa é liberada em um tempo diferente

daquele imediatamente após a sua administração. As preparações gastro-

resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são

destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido

intestinal;

RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica

137

Quando os perfis são considerados

similares? Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for de liberação imediata com

dissolução muito rápida para ambos os medicamentos:

Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário calculá-lo.

O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder 10%.

Calcular fator F2 (entre 50 e 100):

Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;

Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de

dissolução – evitar falsos positivos

O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos coletados) não podem exceder

20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de 10%.

Especificação representativa?

139

3. Documentação administrativa

de registroProduto terminado

140

Produto terminado

a. Descrição detalhada sobre a fórmula completa, conforme a

Denominação Comum Brasileira (DCB);

b. Quantidade de cada componente da fórmula e suas funções,

incluindo os componentes da cápsula, e indicação das

respectivas referências de especificações de qualidade;

c. Descrição detalhada sobre a proporção qualitativa e

quantitativa dos produtos intermediários utilizados na fórmula

do produto terminado; e

d. Justificativa quanto à presença de sulco no comprimido com

os devidos testes.

141

Descrição da formulação – Anexo I142

Vinco/Sulco em comprimidos

Não há guia local para condução do estudo:

FAQ ANVISA tecnologia farmacêutica:

143

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+GRMED.pdf?MOD=AJPERES

1. Genérico/Similar:

Permitido só se tiver

no referência

2. Controle de qualidade

e estabilidade do

comprimido partido

(justificado pela

cronicidade e

posologia);

3. Unif. Dose unitária

4. Perda de massa na

faixa de dureza

5. Friabilidade

6. Dissolução

Guia FDA144

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm269921.pdf

Documentação administrativa de

registroProdução do Produto terminado

145

Produção do Produto terminado

a. Dossiê de produção referente a 1 (um) lote;

Nos casos em que a solicitação de registro se referir a mais de uma concentração, deverá ser apresentado para a

maior e menor concentração, desde que as formulações sejam qualitativamente iguais, sejam proporcionais e sejam

fabricadas no mesmo local e com mesmo processo produtivo.

b. Nome e responsabilidade de cada envolvido na produção e no controle de qualidade e

estabilidade, incluindo terceirizados;

c. Fluxograma com as etapas do processo de fabricação mostrando onde os materiais entram no

processo, identificando os pontos críticos do processo e os pontos de controle, testes

intermediários;

d. Tamanhos de lotes do produto terminado;

e. Lista dos equipamentos envolvidos na produção, identificados por princípio de funcionamento

(classe) e desenho (subclasse) com suas respectivas capacidades;

f. Controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação realizados

nos pontos críticos identificados no processo de fabricação, além dos controles em processo; e

g. Relatório sumário da validação do processo de fabricação, incluindo lotes, definição das etapas

críticas de fabricação com as respectivas justificativas, parâmetros avaliados, e indicação dos

resultados obtidos e conclusão.

146

Conceitos de proporcionalidade

1. Todos os componentes exatamente na mesma proporção (% do peso

médio) em todas as dosagens;

2. Proporção (% do peso médio) esteja dentro do que é classificado

como alteração moderada de excipientes:

147

Fluxograma do processo

de fabricação148

Fluxo do processo de fabricação149

Descrição/Detalhamento

dos Equipamentos150

Descrição dos equipamentos151

Classificação de equipamentos152

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm346049.pdf

SUPAC:

Scale-up and post approval changes

Sumário de validação de

processo153

Informações no sumário de validação

de processoRecomenda-se que o relatório sumário inclua pelo menos os seguintes itens:

Breve descrição do processo produtivo incluindo parâmetros de operação, limites do processo e entrada

de materiais;

Identificação de lotes avaliados;

Resumo das etapas críticas e variáveis presentes nas atividades e procedimentos do processo a ser

investigado e as respectivas justificativas;

Lista dos equipamentos/instalações a serem utilizados durante o desenvolvimento do produto e

escalonamento da produção;

Justificativa dos controles em processo propostos, dos respectivos critérios de aceitação e frequência dos

testes a serem aplicados durante e após a validação;

Plano de amostragem com justificativa para a escolha dos pontos;

Métodos para registro e avaliação dos resultados;

Avaliação do processo em condições extremas (testes desafio/“pior caso”) nos quais se pode determinar a

robustez do processo;

Cronograma de atividades de validação;

Resultados obtidos, considerando os desvios e conformidades observados e a variabilidade intra e inter

lotes;

Conclusão, incluindo a avaliação sobre a possibilidade de reprodução em escala comercial.

154

Documentação administrativa de

registroControle de qualidade das matérias primas

155

CQ das matérias primas

a. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para

os excipientes, acompanhados de referência bibliográfica,

feitos pelo fabricante do medicamento;

b. Informações adicionais para os excipientes de origem

animal de acordo com a legislação específica vigente

sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível;

e

c. Especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o

insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência

bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento.

156

Controle de qualidadeRDC 17/2010

157

Controle de qualidade – RDC 17/2010

Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável

pelas atividades referentes à amostragem, às

especificações e aos ensaios, bem como à

organização, à documentação e aos

procedimentos de liberação que garantam que os

ensaios sejam executados e que os materiais e os

produtos terminados não sejam aprovados até que

a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.

158

Monografias compendiais

Se houver monografia nos compêndios reconhecidos pela

ANVISA, deve obrigatoriamente seguir as especificações

definidas;

Os métodos podem diferir desde que sejam validados conforme

RDC 899/2003;

Farmacopeias reconhecidas (RDC 37/2009): Farmacopéia

Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa,

Internacional (OMS), Japonesa, Mexicana, Portuguesa

159

160

Testes gerais para CQ de matérias primas

Identificação

Doseamento

Produtos de degradação

Impurezas orgânicas

Impurezas inorgânicas

Solventes residuais

Metais pesados

Arsênico

Perda por secagem

Água/Umidade

Tamanho de partícula

Solubilidade

Testes específicos para performance – em monografia ou a definir pelo usuário

161

Documentação administrativa de

registroControle de qualidade do produto terminado

162

CQ do produto terminado

a. Especificações, métodos analíticos e laudo

de análise, acompanhados de referência

bibliográfica, incluindo relatórios de

validação de método analítico; e

b. Gráfico do perfil de dissolução, quando

aplicável.

163

Testes convencionais por forma farmacêutica

Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos

Aparência x x x x

Teor do ativo x x x x

Uniformidade das doses unitárias x --- --- ---

Quantificação de produtos de degradação x x x x

Limites microbianos/patógenos/esterilidade x x x x

Dissolução x x --- ---

Friabilidade x --- --- ---

Dureza x --- --- ---

pH --- x x x

Sedimentação pós agitação --- x --- ---

Perda de peso (base aquosa) --- x x x

Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---

Claridade da solução --- --- --- x

Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente)

--- x x ---

164

Produtos de degradação

RDC 58/2013

CP 68/2014165

Perfil de degradação166

Decisão para realizar o estudo167

Estudo de degraçãoforçada

Parte bibliográfica

Parte experimental

Ativos

Placebo

Produto acabado

1. Condição controle

2. Ácida

3. Alcalina

4. Oxidante

5. Térmica seca

6. Fotolítica

7. Íons metálicos

Buscar entre 10 a 30% de degradação

Resultados do estudo168

• Perfil de degradação potencial ou possível

• O perfil de degradação real é avaliado na estabilidade do produto

acabado;

• Produtos de degradação devem seguir especificações da RDC

58/2013 – ICH Q1B

Impurezas no produto acabado

1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não são controladas,

exceto se também forem produtos de degradação;

2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes: verificados em

estudos de stress e estabilidade do placebo – não são controlados;

3. Produtos de degradação provenientes de interação com o fármaco –

controlados:

Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress e nos estudos

de estabilidade

Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos estudos de

estabilidade

4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH, especialmente importantes

para soluções – capítulo geral da USP

Produtos de degradação no produto acabado

Tamanho de partícula e

permeabilidade172

Semi-solidos/Suspensões - Performance

Apresentar resultados comparativos entre

distribuição do tamanho de partícula/gotícula

da condição anteriormente registrada e da nova

condição;

Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais

alterações da distribuição do tamanho de

partícula/gotícula;

Apresentar resultados comparativos entre a taxa

de permeação cutânea da condição

anteriormente registrada e da nova condição

(ainda não é solicitado pois não tem guia local)

173

Limites microbianos174

Limites FB 5º edição

175

Limites FB 5º edição

176

Validação analítica177

O que é validação?

• Ato documentado que atesta que qualquer procedimento,

processo, equipamento, material, atividade ou sistema

realmente e consistentemente leva aos resultados

esperados;

– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação

• Process of defining an analytical requirement, and confirming

that the method under consideration has performance

capabilities consistent with what the application requires.

– Eurachem: Fitness for purpose of analytical methods

Porque validar?

• Demonstrar que o método é apropriado para a finalidade

pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semi-quantitativa

e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos

farmacêuticos.

– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

• A validação é uma parte essencial de Boas Práticas de Fabricação

(BPF), sendo um elemento da garantia da qualidade associado a

um produto ou processo em particular.

– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação

Quando validar?

• Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem

adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os

equipamentos disponíveis.

– Parágrafo único. Os métodos analíticos compendiais não requerem

validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir

evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições

operacionais do laboratório.

– RDC 17/2010 – Boas Práticas de Fabricação

• No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários

oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será

considerada validada.

– RDC 899/2003 – Validação analítica

Quando revalidar?

• A metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias:

– mudanças na síntese da substância ativa,

– mudanças na composição do produto acabado,

– mudanças no procedimento analítico.

– Outras mudanças podem requerer validação dependendo da sua natureza.

– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

• Alterações de formulação (excipiente, sabor, cor), alteração de especificações e métodos,

inclusão de novo fabricante do fármaco ou alterações na sua rota de síntese, inclusão de

nova concentração ou forma farmacêutica do medicamento,

– RDC 48/2009 – Alterações pós registro

Requisitos prévios para validação

Padrões de referência:

1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência

destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas

substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam

devidamente comprovados (RDC 899/2003)

• padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina laboratorial, cujo valor é

estabelecido por comparação a um padrão de referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM

VALIDAÇÃO!!!

• padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos de degradação,

reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da mais elevada pureza, cujo valor é aceito

sem referência a outros padrões (RDC 17/2010);

– Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA (RDC 37/2009);

– Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e identidade;

http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-

Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372

Processos/Parâmetros da validação• No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou

formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a

metodologia será considerada validada, desde que sejam avaliados

os parâmetros relacionados a seguir,

– Especificidade e Seletividade

– Linearidade

– Intervalo

– Precisão

– Limite de detecção (sensibilidade)

– Limite de quantificação

– Exatidão

– Robustez

– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

Categorias de testes

Categoria Finalidade

ITestes quantitativos para a determinação do princípio

ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas

II

Testes quantitativos ou ensaio limite para a determinação de impurezas e produtos de

degradação em produtos farmacêuticos e matérias-

primas

IIITestes de performance (por exemplo: dissolução,

liberação do ativo, etc)

IV Testes de identificação

Ensaios necessários por categoria

ParâmetroCategoria

I

Categoria IICategori

a III

Categori

a IVQuantitativoEnsaio

Limite

Especificidade Sim Sim Sim * Sim

Linearidade Sim Sim Não * Não

Intervalo Sim Sim * * Não

PrecisãoRepe Sim Sim Não Sim Não

Repro ** ** Não ** Não

Limite de detecção Não Não Sim * Não

Limite de

quantificaçãoNão Sim Não * Não

Exatidão Sim Sim * * Não

Robustez Sim Sim Sim Não Não

* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.

** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão Intermediária.

Especificidade

É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto

em presença de outros componentes tais como impurezas, produtos de

degradação e componentes da matriz

Contém compostos

semelhantes

Contém fármaco

Quantitativamente: Seleção entre o alvo e compostos semelhantes;

Qualitativamente: Ausência de interferência na presença de compostos

semelhantes (comprovar pureza cromatográfica do pico alvo)

• Impurezas “disponíveis”: Contaminar amostra

• Impurezas “indisponíveis”: Estudo de stress ou comparação de métodos

Limite de detecção – LD ou LoD

• Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma

amostra que pode ser detectado, porém não necessariamente

quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas (RDC

899/2003);

– O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de

concentrações conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível

detectável;

– Métodos não instrumentais: Pode ser feita visualmente, onde o limite de

detecção é o menor valor de concentração capaz de produzir o efeito

esperado (mudança de cor, turvação, etc);

– Métodos instrumentais: estimativa com base na relação de 3 vezes o ruído da

linha de base. Pode ser determinado analisando 3 curvas contendo analito

próximo ao limite de detecção ou de análise de amostras do branco;

Linearidade

É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar

que os resultados obtidos são diretamente proporcionais à

concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo

especificado (RDC 899/2003).

Análise de no mínimo 5 concentrações diferentes, conforme tipo de

validação – usualmente 3 replicatas de cada concentração;

Coeficiente de correlação (mínimo 0,99), intersecção com o eixo Y,

coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos da

regressão linear e desvio padrão relativo.

Se não houver relação linear, realizar transformação matemática.

Precisão

A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos

em uma série de medidas de uma amostragem múltipla de uma

mesma amostra.

– Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os

resultados dentro de um curto período de tempo com o mesmo

analista e mesma instrumentação = no mínimo, 9 determinações no

linear do método, ou seja, 3 concentrações na baixa, média e alta,

com 3 réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da

concentração do teste (usualmente até 2%)

– Precisão do sistema – uma preparação avaliada 6 vezes;

– Precisão do método – 6 preparações avaliadas 1 vez;

Precisão

Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os

resultados do mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com

analistas diferentes e/ou equipamentos diferentes. Para a

determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de

2 dias diferentes com analistas diferentes (usualmente até 5%)

Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os

resultados obtidos em laboratórios diferentes. Estes dados não precisam

ser apresentados para a concessão de registro (usualmente até 5%)

A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou

coeficiente de variação (CV%), não podendo ser superior a 5%

Exatidão A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos

pelo método em estudo em relação ao valor verdadeiro.

Fármaco

Uso de metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza

conhecida (padrão de referência);

Comparação dos resultados entre metodologias;

Forma Farmacêutica

Placebo contaminado com quantidade conhecida de fármaco ou da

substância que se quer avaliar (no caso da indisponibilidade de amostras de

certas impurezas e/ou produtos de degradação = comparação entre

metodologias

Exatidão - Procedimento

• 9 determinações contemplando o intervalo linear do

procedimento:

– 3 concentrações na baixa – 3 replicatas;

– 3 concentrações na média – 3 replicatas;

– 3 concentrações na alta – 3 replicatas;

• Determinar a relação entre a concentração média

determinada experimentalmente e a concentração

teórica correspondente

Robustez

A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a

pequenas e deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua

confiança durante o uso normal (RDC 899/2003)

Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a

avaliação da robustez. Constatando-se a susceptibilidade do método à

variações nas condições analíticas, estas deverão ser controladas e

precauções devem ser incluídas no procedimento.

Intervalo

O intervalo especificado é a faixa entre os limites de

quantificação superior e inferior de um método analítico.

Normalmente é derivado do estudo de linearidade e

depende da aplicação pretendida do método.

É estabelecido pela confirmação de que o método

apresenta exatidão, precisão e linearidade adequados

quando aplicados a amostras contendo quantidades de

substâncias dentro do intervalo especificado.

Estabilidade das soluções

Não detalhada na RDC 899/2003;

Necessária para garantir que o analito tem

estabilidade no mínimo no tempo de análise;

Importante para garantir as condições nas quais

o analito é estável (refrigerado, ambiente) para

estabelecer por exemplo,

soluções-mãe de compostos pouco disponíveis ou caros,

Tempo no qual as soluções podem ser mantidas para uma eventual investigação

de resultados não conforme;

Relatório de validação

• Art. 490. Os relatórios devem refletir os protocolos seguidos

e contemplar, no mínimo, o título, o objetivo do estudo,

bem como fazer referência ao protocolo, detalhes de

materiais, equipamentos, programas e ciclos utilizados e

ainda, os procedimentos e métodos que foram utilizados.

– Art. 491. Os resultados devem ser avaliados, analisados e

comparados com os critérios de aceitação previamente

estabelecidos.

– Art. 492. Os Departamentos responsáveis pelos trabalhos de

qualificação e validação devem aprovar o relatório completo.

Exemplos de

parâmetros para

verificação de

métodos

Não há guia da ANVISA,

cada laboratório deve

fornecer racional para

escolha dos parâmetros de

verificação

Documentação administrativa de

registroEmbalagem primária e secundária funcional

201

Embalagem primária e secundária

funcional

a. Descrição do material de embalagem; e

b. Relatório com especificações, método

analítico e resultados do controle de

qualidade de embalagem.

202

Materiais de embalagem

203

Documentação administrativa de

registroInvoltório intermediário

204

Documentação administrativa de

registroAcessórios

205

Documentação administrativa de

registroEstudo de estabilidade do produto terminado

206

Estabilidade do produto acabado

a. Relatório com os resultados dos estudos de estabilidade

acelerada e de longa duração conduzidos com 3 (três)

lotes, protocolos usados, incluindo conclusões com relação

aos cuidados de conservação e prazo de validade;

b. Resultados de estudos de estabilidade para medicamentos

que, após abertos ou preparados, possam sofrer alteração

no seu prazo de validade original ou cuidado de

conservação original; e

c. Resultados do estudo de fotoestabilidade ou justificativa

técnica para a isenção do estudo;

207

RE 01/2005 – condições de estabilidade208

Tipo do estudo Pontos de análise

Estabilidade acelerada 0, 3, 6 meses

Estabilidade longa duração 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses

Estabilidade acompanhamento Anualmente até prazo de validade

Estudo acelerado + longa duração (6 meses) = prazo provisório de 24 meses

Testes obrigatórios por forma farmacêutica

TestesSólidos

orais

Suspensõ

es

Semi

sólidosLíquidos

Aparência x x x x

Teor do ativo x x x x

Quantificação de produtos de

degradaçãox x x x

Limites microbianos x x x x

Dissolução x x --- ---

Dureza x --- --- ---

pH --- x x x

Sedimentação pós agitação --- x --- ---

Perda de peso (base aquosa) --- x x x

Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---

Claridade da solução --- --- --- x

Tamanho de partícula e permeabilidade

(em pós registro somente)--- X X ---

209

Requisitos específicos para o registro

de medicamentos novos, genéricos e

similares210

Requisitos específicos211

Equivalência Farmacêutica

RDC 31/2010212

Equivalência Farmacêutica

Seguir orientações da RDC 31/2010;

Usar método e padrão compendial se disponível

Usar método de dissolução desenvolvido conforme NT 03/2013

Precede obrigatoriamente o estudo de BE

Compra de medicamento referência em território Brasileiro

Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equi

valencia+farmaceutica/Habilitados+Nacionais

Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis, microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois

medicamentos são Equivalentes (registro de genéricos/similares e alterações pós registro de medicamentos):

Etapa físico química

Etapa microbiológica

Perfil de dissolução comparativo

Seguir templates disponibilizados pela ANVISA: ttp://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk

213

214

1. Perfil de dissolução com mesmo

comportamento

2. Desvios conforme tipo de perfil:

a. Muito rápido: 15 minutos ≤ 10%

b. Demais:

40% pontos iniciais: ≤ 20%

Demais pontos: ≤ 10%

Bioequivalência

RE 1170/2006215

Bioequivalência/BDR

Deve seguir orientações RE 1170/2006;

Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA

• Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver diferência

inferior a 5%;

Quantificação conforme ANVISA:

Lista de analito para quantificação

Lista de forma de administração

Escolha da dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;

Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam

termo de consentimento livre e esclarecido

Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos;

216

Quando não precisa fazer BE?

I - soluções aquosas que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação

ao medicamento de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no

medicamento comparador;

II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou parenterais, desde que

cumpram os requisitos descritos no inciso I;

III - gases;

IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração

em relação ao medicamento de referência e qualitativamente o mesmo veículo oleoso

presente no medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função

pretendida;

V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local no trato

gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato gastrintestinal que não

necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa / bioequivalência

217

Quando não precisa fazer BE?

VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos sistêmicos, que

contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento

de referência e excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento

comparador.

VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação proporcional);

VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro comprobatórios),

conforme lista da ANVISA

Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina, dipirona,

estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina, isoniazida, levofloxacino,

metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol, ou temozolomida.

218

219 Escolha da dose para estudo de BE

220 Escolha da dose para estudo de BE

221

http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/

Parâmetros plasmáticos para BE

f) dois medicamentos serão

considerados bioequivalentes se

os valores extremos do intervalo

de confiança de 90% da razão

das médias geométricas (ASC0-t

teste/ASC0-t referência e

Cmaxteste/Cmaxreferência) forem

maiores que 0,8 e menores que

1,25.

Outros limites de IC de 90%

para Cmax, previamente

estabelecidos no protocolo,

poderão ser aceitos mediante

justificativas científicas. Quando

clinicamente relevante, Tmax

deverá também ser considerado;

Aditamento dos estudos de BE/BDR

Aditar diretamente à CETER – assuntos:

10416 - GENÉRICO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa

10415 - SIMILAR - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa

557 - NOVO - Aditamento de estudo de biodisponibilidade relativa

222

Documento Centro local Centro internacional

1. Folha de rosto conforme modelo Sim Sim

2. Justificativa para o aditamento Sim Sim

3. Comprovante de isenção de taxa Sim Sim

4. Identificação do estudo que consta na petição com base no modelo de declaração

Sim Sim

5. Lista de outros estudos conforme modelo de comunicação de outros estudos realizados com o mesmo medicamento Teste

Não Sim

6. Cópia do Certificado de Equivalência Farmacêutica; Relatório completo de BD/BE em formato digital PDF, gravado em CD;

Não Sim

7. Planilhas em MS-Excel dos resultados dos parâmetros farmacocinéticos ASC0-t, ASC0-∞, CMAX e TMAX, calculados individualmente e valores individuais das concentrações plasmáticas do fármaco, separados por produto, para todas as fases do estudo

Não (Sineb) Sim

Enviar na forma impressa o relatório final + protocolo e aprovação do comitê de ética para todas as petições que requerem BE/BDR

Estudos Clínicos223

224 Fases dos Estudos Clínicos

https://cern-foundation.org/?page_id=292

Renovação de registro225

Documentação de renovação

Quando? Primeiro semestre do último ano do quinquênio de validade do

registro já concedido, deverão apresentar:

I.Formulários de petição, FP1 e FP2, preenchidos e assinados;

II.Comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância

Sanitária-TFVS e respectiva Guia de Recolhimento da União-GRU, ou

isenção, quando for o caso;

III.Sumário executivo em português referente ao período de cinco anos do

Relatório Periódico de Farmacovigilância do mesmo período; e

IV.Documento comprobatório de venda no último quinquênio de vigência

do registro, contendo os números das notas fiscais emitidas no Brasil e a

relação de estabelecimentos compradores em um mínimo de 1 (uma)

nota fiscal emitida no País, por forma farmacêutica e concentração.

226

Disposições finais e

transitórias227

Enfim... A empresa detentora ou fabricante do medicamento poderá ser

inspecionada para verificação in loco de dados e informações da

petição de concessão e renovação do registro, a critério da Anvisa.

(RDC 20/2015)

Será divulgada informação na página eletrônica da Anvisa com a

decisão final da análise técnica da solicitação do registro do

medicamento. (RDC 20/2015)

228

Após submissão na ANVISA

e antes da aprovação229

Genéricos/Similar - Fluxo230

Escolha da molécula

Prospecção de fabricantes da

molécula

Desenvolvimento inicial da formulação

Escolha dos excipientes

Avaliação de possíveis

processos produtivos

Refinamento do

desenvolvimento da

formulação

Desenvolvimento e validação

de metodologia

analítica

Produção

Lotes pilotos

Avaliação da equivalência in

vitro ao referência

Estudos de estabilidade acelerada

Estudos de Bioequivalênci

a

Estudos de estabilidade de longa duração

Montagem do dossiê

Submissão regulatória

Aprovação

Filas de análise – 15/08/2015

Tipo de registro Tamanho da fila Processo mais antigo

Generico/Similar 1066 processos 09/01/2009

Novo (incremental) 134 processos 22/12/2008

Novo (radical – eletrônico) 5 processos 05/06/2015

231

Medicamentos novos232

http://www.anvisa.gov.br/listadepeticoes/fila_tipo_produto.asp?nomeCombo=MEDICAMENTOS

Medicamentos novos233

Medicamentos Inovadores234

Medicamentos Inovadores235

Medicamentos Genérico/Similar236

Medicamentos Genérico/Similar237

Tempo de análise ANVISA238

http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cf8C

239

Exigência

Resposta

OK?

Sim Não

ExigênciaAprovação

Publicação Resposta

OK?

Não

Indeferimento Recurso Julgamento

OK?

Indeferimento Publicação

120 dias

15 a 60 dias

30 dias

30 dias

120 dias

15 a 60 dias

30 dias

10 dias 2 anos

30 dias

Medicamentos novos240

Medicamentos Inovadores241

Medicamentos Genérico/Similar242

Motivos de indeferimento243

Referências e links1. ANVISA – hotsite medicamentos -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos

2. Perguntas e Repostas Registro de medicamentos genéricos, novos e similares: Tecnologia

Farmacêutica -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/918cda8048c24f5c8623be0a466faa84/FAQ+

GRMED.pdf?MOD=AJPERES

3. Bases técnicas e cinetíficas para aprovação de registro -

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/Fila_de_analise/frmResultado.asp

4. Consulta medicamento referência ANVISA -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto

+de+Interesse/Medicamentos+de+referencia

5. Passo a passo de peticionamento eletrônico -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/6a87918045041a649e95feef4ebdb6ee/Peticio

namento+eletr%C3%B4nico.pdf?MOD=AJPERES

244

Referências e links6. Lista de medicamento referência em avaliação –

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/101a3e00460302feb136b57ffa9843d8/Lista+A+em+av

alia%C3%A7%C3%A3o+29-10-2014.pdf?MOD=AJPERES

7. RDC 35/2012 – inclusão e exclusão de medicamento referência -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/84fce9804d642e10b823f9c116238c3b/RESOLU%C3%8

7%C3%83O+rdc+35+de+2012.pdf?MOD=AJPERES

8. NT 46/2013 -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/640e56804eca7e149b239b8a610f4177/nota+tecnica

+n+46_2013.pdf?MOD=AJPERES

9. ANVISA – hotsite medicamentos genéricos -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Medicamentos+genericos

10. Lista I da NT 46/2013 - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bxnZ

11. ANVISA – hotsite medicamentos similares - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/ft

12. ANVISA – hotsite medicamento similar único - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/b0T2

245

Referências e links13. ANVISA – lista de similar e seus medicamentos de referência -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/f611970048af1f74ac42bc0a466faa84/Lista+sit

e+01-06-15.pdf?MOD=AJPERES

14. ANVISA – hotsite Equivalência Farmacêutica -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto

+de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica

15. RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/89d63480474597439fb9df3fbc4c6735/RDC_31

_2010_Disp%C3%B5e+sobre+a+realiza%C3%A7%C3%A3o+dos+Estudos+de+Equival%C3%AAn

cia+Farmac%C3%AAutica+e+de+Perfil+de+Dissolu%C3%A7%C3%A3o+Comparativo.pdf?MO

D=AJPERES

16. RDC 899/2003 – Validação analítica -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/4983b0004745975da005f43fbc4c6735/RE_899_

2003_Determina+a+publica%C3%A7%C3%A3o+do+Guia+para+valida%C3%A7%C3%A3o+de

+m%C3%A9todos+anal%C3%ADticos+e+bioanal%C3%ADticos.pdf?MOD=AJPERES

246

Referências e links17. RDC 37/2009 – Admissibilidade de farmacopeias -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/e9d6f98048e524df8f859f466b74119d/RDC_37_2009_Tr

ata%2Bda%2Badmissibilidade%2Bdas%2BFarmacop%C3%A9ias%2Bestrangeiras..pdf?MOD=AJPERES

18. ANVISA – hotsite Bioequivalência -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade

19. ANVISA – forma de administração para estudos de BE -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/b0be460049584ec18332dbb32cf0f1c1/Lista+1+03+08

+15.pdf?MOD=AJPERES

20. ANVISA – analito para determinação de BE -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/41b0228049584f91833bdbb32cf0f1c1/Lista+2+03+08+

2015.pdf?MOD=AJPERES

21. ANVISA – lista de fármacos com ação no TGI – isentos de BE -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/5bcf8700486e643abdb7bf734e60b39c/02+Lista+3_13

_06_2012.pdf?MOD=AJPERES

247

Referências e links22. ANVISA – hotsite bulário eletrônico - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/f4

23. RDC 137/2003 – frase de alerta - http://www.cff.org.br/userfiles/file/resolucao_sanitaria/137.pdf

24. ANVISA – hotsite bulas -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Bulas

25. RDC 47/2009 – bulas -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2e6206804745886991f3d53fbc4c6735/Microsoft+Wor

d+-+RDC+n+47-09_bulas_vers%C3%A3o+republicada.pdf?MOD=AJPERES

26. ANVISA – hotsite rotulagem -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Bulas+e+Rotulos+de+medicamentos/Rotulos

27. ANVISA – manual de identidade visual de rotulagem -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/fb84e68045c83f28a0bde2d10ee53f37/Manual+identi

dade+visual+medicamentos+SUS_DAF_11_09_14_atualizad.pdf?MOD=AJPERES

248

Referências e links28. ANVISA – hotsite clones -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Medicamentos+clones

29. RDC 31/2014 – clones -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/58c5ce80456c04e4a0f7a40bb3a02a58/RDC+31_2014

_CLONES.pdf?MOD=AJPERES

30. OS 06/2013 – indeferimento sumário genéricos e similares -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/a916590040388956b333f3dc5a12ff52/OS+N%C2%BA+

06-2013.pdf?MOD=AJPERES

31. ANVISA – FAQ RDC 09/2015 -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/d450ca8048c807258b6abf0a466faa84/Perguntas+e+

Respostas+SAT+-+RDC+09-2015.pdf?MOD=AJPERES

32. ANVISA – manual de submissão de DDCM -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/df82470047488da08cb0ae2e90f0f661/Microsoft+Wor

d+-+Guia+de+Submiss%C3%A3o+do+DDCM+e+Protocolos+13-02-

2015+Vers%C3%A3o+Final_corrigida.pdf?MOD=AJPERES

249

Referências e links33. ANVISA – manual alteração DDCM -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/901cfa804782f534b323fbfe096a5d32/Manual+Para+S

ubmiss%C3%A3o+de+Emendas+Modifica%C3%A7%C3%B5es+Cancelamentos+e+Suspens%C3%B5es

.pdf?MOD=AJPERES

34. ANVISA – manual qualidade DDCM sintéticos -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/69072a004782f6e8b335fbfe096a5d32/Manual+de+su

bmiss%C3%A3o+dos+requisitos+de+qualidade_sint%C3%A9ticos+%285%29.pdf?MOD=AJPERES

35. ANVISA – hotsite relatórios gerenciais - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/0a

36. ANVISA – hotsite resultado de priorização de análise - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/YSf

37. ANVISA – hotsite workshop validação – dez/2013 -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Int

eresse/Workshop

38. ANVISA – bulário eletrônico - http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp

39. ANVISA – manual de vocabulário controlado -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/497d908047458b5f952bd53fbc4c6735/vocabulario_c

ontrolado_medicamentos_Anvisa.pdf?MOD=AJPERES

250

Referências e links41. ANVISA – avaliação de medicamentos novos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/kf

42. ANVISA – uso de consultores ad hoc para avaliação de eficácia - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cwp

43. ANVISA – fluxo de encaminhamento para consultor ad hoc - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/QI

44. ANVISA guia ADF para HAS -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/600d4a0047458ec797d6d73fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Associa%C3%A7%C3%B5es+e

m+Dose+Fixa+para+o+Tratamento+da+Hipertens%C3%A3o+Arterial.pdf?MOD=AJPERES

45. ANVISA – guia para ADF -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/979397004745767a8465d43fbc4c6735/Guia+para+Registro+de+Novas+Associa%C3%A7%C3%B

5es+em+Dose+Fixa.pdf?MOD=AJPERES

46. ANVISA – hotsite consultas bancos de dados - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/bSOe

47. ANVISA – lista de preços de medicamentos - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/UfT

48. ANVISA – consulta CBPF - http://www.anvisa.gov.br/certificadoBoasPraticas/principal/index.asp

49. ANVISA – consulta medicamentos - http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/Consulta_Produto/consulta_medicamento.asp

50. ANVISA – lista preço máximo medicamentos – julho/2015 -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/db3c07804943443db0e8f9b32cf0f1c1/LISTA+CONFORMIDADE_2015-07-20.pdf?MOD=AJPERES

51. ANVISA – hotsite descontinuação medicamento - http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cWw8

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OBRIGADA!!!Contato: rodrigues.van79@gmail.com

Celular: (11) 99615-4185

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