2 Classificação dos Antibióticos, 11
3* Testes de Sensibilidade In Vitro, 17
4 Mecanismos de Ação dos Antimicrobianos, 23
5 Resistência Bacteriana, 3 7
6 Efeitos Adversos dos Antimicrobianos, 53
7 Critérios para o Uso Racional dos Antimicrobianos, 61
8 Uso de Antin1icrobianos em Situações Especiais, 75
9 Uso Profilático dos Antimicrobianos, 117
} Q Penicilinas. Inibidores de Beta-Lactamases, 149
J} Cefalosporinas, 179
15 Rifamicinas, 253
1 7 Lincosamidas, 289
2 Ü Drogas Antifólicas. Sulfonamidas, Sulfonas e Diaminopirimidinas, 319
21 Quinolonas, 343
24 Drogas Antiprotozoárias, 381
Drogas Anti-helmínticas, 425
I
HISTÓRICO
homem e os micróbios partilham uma vida em comum que se perde na som­ bra do tempo, e, certamente, desde a
pré-história, os micróbios provocam doença no homem. Entretanto, as causas destas doen­ ças só começaram a ser descobertas no século XIX, a partir de 1878, graças, sobretudo, aos t rabalhos de Pasteur e Koch, e de seus contem­ porâneos, que demonstraram a origem infec­ ciosa de várias enfermidades do homem e de outros an imais.
Embora só recentemente a natureza in­ fecciosa de muitas doenças tenha sido desco­ berta, a história da humanidade tem mais de 50.000 anos e desde longo tempo o homem utiliza substâncias para combater as infecções. Chineses, hindus, babilônios, sumérios e egíp­ cios empregavam plantas medicinais e seus derivados, e, também, produtos de origem ani­ mal, como a gordura, toucinho, mel, ou de ori­ gem mineral, como o sal de cozinha e sais ou óxidos simples, contendo cobre, antimônio, chumbo e outros.
As primeiras descrições sobre o uso de an­ timicrobianos datam de 3.000 anos, quando os médicos chineses usavam bolores para t ra­ tar tumores inflamatórios e feridas infectadas, e os sumérios recomendavam emplastros com uma mistura de vinho, cerveja, zimbro e amei­ xas. O valo r terapêutico desta última mistura, certamente, era decorrente da ação antimicro­ biana do álcool contido no vinho e na cerveja, e do ácido acético contido no zimbro. Já o va­ lor dos bolores, possivelmente, devia-se à ação
produzidos pelos fungos neles e absolutamente desconhecidos na-
quela época. Aliás, as propriedades terapêuti­ cas dos fungos existentes nos mofos e bolores foram também aproveitadas pelos médicos indianos antigos, que há mais de 1.500 anos re­ comendavam a ingestão de certos mofos para a cura de disenterias, pelos índios norte-ame­ ricanos, que utilizavam fungos para o trata­ mento das feridas, e pelos Maias, que também usavam fungos para o tratamento de úlceras e infecções intestinais. Até mesmo Hipócrates, que viveu cerca de 400 anos antes de Cristo, empregava a lavagem de ferimentos com vi­ nho, para evitar a infecção, e recomendava o uso de bolores tostados para o tratamento das doenças genitais femininas.
Utilizados de maneira empírica na época, sabe-se hoje em dia que várias plantas e produ­ tos indicados na Antigüidade e na Idade Mé­ dia apresentam propriedades antiinfecciosas graças a substâncias presentes em sua compo­ sição. É assim que a romã (Punica granatum), utilizada como anti-helmíntico desde a mais re­ mota Antigüidade, e referida por Dioscórides, deve suas propriedades a alcalóides denomina­ dos peletierinas, presentes, sobretudo, na casca da raiz. A cebola e o alho contêm a alicina, e o rabanete contém a rafanina, substâncias com ação antimicrobiana e anti parasitária. O vinho, utilizado por Hipócrates para a lavagem de feri­ mentos e pelas legiões romanas sob a forma de compressas, exerce efeito antibacteriano e an­ tiviral devido à ação do álcool e de polifenóis existentes em sua composição. Já o mel, utili­ zado em bandagens, exerce efeito anti-séptico graças à sua alta osmolaridade, desidratando as bactérias, c à liberação de água oxigenada, letal para os microrganismos. Da mesma maneira, a geléia real, segregada por abelhas-obreiras e
ter 8~'30 tó . a'll-0 ·~.,- d .,... Pica ,. ..... fe . etn -ou e banda ~~ r1-• . Yersão lllais lllod gens com titui-se num etir~.. erna, com açúca mel fj 'd · ~método d rcons-en as Cirúrgicas infect d e tratamento d taque a mistura de gord~ as. Merece ainda des~ que se produz um dos r~s ~om cinza, com o dutos Utilizados na r 013ls Importantes pro- h. . . Impeza do b.
Igienização pessoal b am Iente e na D -osa ão
urante a Idade M 'd· . . e Ia sub tA . ongem vegetal, animal e ~ s anelas de
ram a ser usadas sem mhm~ral continua- d o con ec1m t . e suas propriedades , . en o maJor confundindo-se freqü~u;mico-farmacêuticas, com a · 0 emente a Medicina m. magta. As doenças eram atribuídas aos fi .Iasmas, aos maus espíritos, aos humores de
a das das Prin-...:__ .
. ern doses ade -·---~ tru1r os rn· qlladas, h Icrorga · urnana D n•srnos &eJn d . esta forrn . o século XIX a?
cas 'as condtçõ . que Permitiram
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quimioterapia. nascunento da Umada · b · s Pnmeiras b • Ianas assim d b su Stàncias
de u , esco erta foi a .. ma arvore chamada . quinina, obti.L
no Peru e de a - cmchona e,: "&\\ii
I , . çao notável ' "'stente ma ana. Seu uso ;·a, na terapêutica da
era conh ·d empregada sob a forma d ecJ o desde 1633 chona p e Pó da casea d . ' ara o tratamento de f; b a CJn. 1820 a substância ativa, a ~ .res; m~ só ern laboratorialmente U qumma, foJ ISOlada bém isolada de pl;nt:s afio.utra su~stância tam.
OI a emetma il" contra a amebíase e obt"d d . 'ut J.Zada h 1 a a raiz da ip n a, um arbusto nativo do B il ecacua.
I · d' ras e usado
ez~~oso_s do corpo humano (sangue, bile) ; rea IZaçao. de atos maldosos e, nesta época de o~scuranttsmo, a prática médica pouco evo­ lu~~· Pelo contrário, métodos violentos eram utthzados no trata~ento das doenças, empre­ g~ndo-se as sang:I~s. profusas, os purgantes v~olentos~ os vomztonos enérgicos e as cirur-
os m lgenas no tratamento d d. ,. pe. d · . as tarre1as Nos
las atuats, substâncias com atividade ·. . crob · · · antlmJ-
gzas, mutzlantes, muitas vezes acompanhados de formulas mágicas e preces misteriosas. Tais métodos de tratamento permaneceram em uso até o século XIX, acrescidos, porém, de novas drogas introduzidas na prática médica após o ano de 1500.
Iana ongmadas de plantas voltam . . . a Inte-
ressar os Cientistas, considerando a possibilida- d~ ~e seu emprego na terapêutica de infecções VIrais, bactenanas, protozoárias e helmínticas, ou mesmo como estimuladoras imunitárias.
A demonstração, no século XIX, da ori­ gem infecciosa de várias doenças estimulou a pesquisa no sentido de se descobrir substân­ cias específicas no combate aos germes. Em re­ sultado destas pesquisas, no início do século XX, surgiram os primeiros quimioterápicos de ação sistêmica. Os trabalhos pioneiros neste campo devem-se a Paul Ehrlich, que elaborou as teorias sobre a ação das drogas antimicrobia­ nas (ligação a receptores específicos na célula sensível) e estabeleceu os princípios básicos da quimioterapia (a droga deve ter ação seletiva sobre o agente agressor em dose tolerad~ pe­ los tecidos do hospedeiro agredido). Ehrbch e seus colaboradores, no Instituto Ex-perimental de Frankfurt dedicaram-se ao estudo da ação , . . antimicrobiana de um composto do arsemco
. · · · des· chamado atoxil. Tms estudos permitiram a
Embora o uso de substâncias químicas e derivados de plantas seja tão antigo quan­ to a humanidade, somente a partir do século XVI, com o desenvolvimento da alquimia, as drogas medicinais passaram a ser obtidas por métodos laboratoriais. Data desta época o em­ prego do mercúrio para o tratamento da sífi­ lis, introduzido por Fracastorius; a difusão do uso terapêutico dos sais de antimônio, potás­ sio e arsênio, e de tinturas de plantas, popula­ rizados por Paracelso; o surgimento do ácido clorídrico, do amoníaco e de substâncias orgâ­ nicas como os fenóis e cresóis. O maior conhe­ cimento dos métodos laboratoriais permitiu, também, o estudo das plantas com proprieda­ des terapêuticas, procurando-se isolar os seus princípios ativos. De início, as substâncias ex­ perimentadas (fenóis, formo] e outras) revela­ ram-se eficazes na destruição dos germes, mas Mm na terapêutica antiinfeccio­
coberta da açiio anti-sifilítica do 60611 compo: to derivado do atoxil denominado Salvarsan ' o qual foi introduzido por Ehrlich em 1910
para a terapêutica da sífilis e da f~bre re.cor;e:;: te. Graças aos trabalhos de Ehrhch (Fig. · verificou-se ser possível a obtenção de toxicidade para seres superiores.
a n
de ~ansformações quími­ básicas, o que conduziu à
e síntese química dos derivados sul­ faxn{dicos, utilizados inicialmente como coran­ teS. Por tais descobertas, iniciando a moderna terapêutica das infecções, Ehrlich é considera­ do o pai da quimioterapia.
As descobertas de Ehrlich e de seus cola­ boradores revolucionaram a terapêutica e pro­ vocaram o desenvolvimento da pesquisa e da indústria químico-farmacêutica, objetivando a obtenção de novas substâncias medicamen­ tosas sintetizadas em laboratório. A finalidade principal era a de se obter drogas ativas contra os microrganismos, mas de baixa toxicidade para o homem, de tal modo que pudessem ser utilizadas nas infecções sistêmicas.
Em 1912, Gaspar Vianna, notável pesqui­ sador brasileiro, demonstrou que o tártaro emético (tartarato de antimônio e potássio) apresentava atividade terapêutica na leishma­ niose tegumentar, iniciando, assim, o trata­ mento racional das doenças parasitárias. Mais tarde, esse medicamento passou a ser utiliza­ do, também, na cura do calazar e da esquistos­ somose. Na década de 1920, surgiram a pama­ quina, de ação antimalárica, e a suramina e a
triparsamida, drogas ainda hoje utilizadas no tratamento da tripanossomíase africana. Data também desta época a introdução de drogas antiamebianas de síntese, como o glicobiarsol e outros.
O próximo grande passo na história das drogas antimicrobianas ocorreu na década de 1930, com a demonstração da atividade tera­ pêutica das sulfonamidas contra as infecções bacterianas sistêmicas. Já conhecidas desde o início do século XX, as sulfas eram utiliza­ das como corantes, e, embora Eisenberg, em 1913, tivesse verificado que estas substâncias exerciam um efeito antibacteriano in vitro, os produtos então existentes eram muito tóxicos para o homem. Foi graças a Gerhard Domagk que as sulfas ganharam o destaque como dro­ gas medicamentosas. Domagk (Fig. 1.2), em 1932, pela primeira vez demonstrou a ativida­ de antibacteriana das sulfas in vivo, utilizando a sulfamidocrisoidina (Prontosil rubrum®) no tratamento de infecções em camundongos. O Prontosil® foi, também, o primeiro derivado sulfamídico empregado na terapêutica das in­ fecções bacterianas humanas, tendo sido usa­ do, com sucesso, pela primeira vez, na própria filha de Domagk, que apresentava uma infec-
Gehard Johanes Paul Domagk (1895-1964}.
Em 1933, a droga foi em um paciente com sepse es­
curando-o, estabelecendo-se em definitivo o valor do novo medicamento. Logo depois, foi demonstrado que a substância ativa do Prontosil® era a sulfanilamida, composto químico já conhecido desde 1908, sintetizado por Gelmo e que constitui a base de obtenção das sulfonamidas.
O período de 1938 a 1942 caracterizou-se pelo surgimento de inúmeros derivados sulfa­ mídicos dotados de atividade antibacteriana e com diferentes propriedades farmacodinâ­ micas e toxicológicas. Muitas das sulfas desta época são ainda utilizadas, destacando-se a sul­ fadiazina, o sulfatiazol e a sulfamerazina.
A Segunda Guerra Mundial provocou um grande desenvolvimento da indústria quími­ co-farmacêutica de síntese, originando-se daí inúmeros novos quimioterápicos. Surgiram, no decorrer da guerra e logo após o seu tér­ mino, novas sulfas de ação mais prolongada, como o sulfametoxazol; novos antimaláricos, co­ mo a cloroquina, a amodiaquina e a primaqui­ na; novos anti-helmínticos, como a piperazina (já empregada anteriormente no tratamento da gota) e a dietilcarbamazina; e inúmeras outras inovações na quimioterapia antiparasi­ tária, caracterizadas pela alta eficácia, melhor comodidade posológica e baixa toxicidade, uti­ lizadas atualmente contra diferentes helmin­ tíases e protozooses. Foi também coincidindo com a Segunda Guerra Mundial que o mundo assistiu ao surgimento de uma nova era no tra­ tamento das infecções, com a introdução dos antibióticos na prática médica.
O termo antibiose foi criado por Vuille­ min, em 1889, para designar o processo natu­ ral de seleção pelo qual um ser vivo combate um outro para assegurar sua sobrevivência. Dez anos mais tarde, Ward estendeu o termo para significar o antagonismo microbiano. Tal processo já era conhecido desde o surgi­ mento da era bacteriana, com a verificação de que certos germes não cresciam na presença de outros, conforme assinalado por Pasteur e Joubert, em 1877, em suas experiências com o bacilo do antraz. Entretanto, deve-se a Er­ nest Duchesne o primeiro trabalho científico
foi demonstrado que os fungos exer­ terapêutica contra os germes.
Em seus estudos publicados em Lyon, França, este autor descreveu ~ngos, especialmente o Penicilliu,:u~ moculados em um animal 1· unt g ueu,., . amente certas bacténas patogênicas, eram ca COfll
atenuar a virulência dos micróbios .Pazesfi de . In ectan
tes; e conclum que a concorrência bioló . - entre fungos e bactérias seria de utilid dgica h. . fil , . a e na Igiene pro atlca e na terapêutica.
A descoberta da penicilina G, 0 prim · "b"ó · d ·1·d d euo anti 1 t1co e Utli a e clínica, ocorreu quan-
do Alexander Fleming estudava culturas de Staphylococcus aureus no St. Mary's Hospital de Londres. Em setembro de 1928, observou que culturas desta bactéria deixadas sobre uma bancada tinham-se contaminado por um fungo do ar e que ao redor do fungo con­ taminante não existia crescimento do estafilo­ coco. Fleming (Fig. 1.3) estudou o fenômeno observado, verificando que o fungo pertencia ao gênero Penicillium, mais tarde identificado como o P. notatum (atualmente denominado P. chrysogenum), o qual elaborava uma subs­ tância que, difundindo-se no meio de cultura, exercia efeito antimicrobiano sobre a bactéria ali presente. Constatou, ainda, que a substân­ cia era filtrável, não-tóxica para animais e que exercia atividade antibacteriana não só contra os cstafilococos, mas também contra os estrep­ tococos, bacilo diftérico, gonococo e menin-
I ig. 1 .. \ Alcxander Fleming ( 1881-1955 ).
Capítulo 1
ta da
• auv téri
• seria de das mfecções.
de Fleming não foi· ap . rovei- clialtO, po~que não havia tecnologia
para cultivar o fungo em rand .aele, separar o antibiótico do ; · de "fi , 1 Cio e
ltUJra e pun ca- o. Em 1939 Dubos t b . ' , ra a- Jbando no Instituto Rockefeller nos EUA · . . . d I , ISO- lou a ttrotncma c cu turas do Bacillus br · . d I ~ evzs, uma bacténa o so o. Esta substância most
d . . b" rou
ativida e antnmcro 1ana potente contra ba _ . . c térias gram-posittvas, mas revelou-se muito tóxica para uso nas infecções sistêmicas de ani­ mais. A descoberta da tirotricina, entretanto, estimulou a pesquisa sobre substâncias antimi­ crobianas diferei~tes das sulfonamidas e que tivessem uma ongem natural. E foi em razão desse interesse que Floreye Chain, pesquisado­ res da Universidade de Oxford, retomaram as pesquisas de Fleming sobre a penicilina.
Graças aos trabalhos de Chain, Florey e co­ laboradores, a penicilina pôde ser isolada das culturas do Pe1zicíllium e desenvolveram-se no­ vas técnicas para sua obtenção. O antibiótico isolado era ativo contra bactérias gram-positi­ vas e, ainda que impuro, mostrou-se eficaz e desprovido de toxicidade no tratamento de in­ fecções em animais de experimentação, passan­ do, em seguida, a ser empregado em enfermos com processos infecciosos bacterianos.
As dificuldades técnicas para a obtenção da penicilina, em 1941, na Inglaterra, eram grandes, acentuadas pelos transtornos impos­ tos pela Segunda Guerra Mundial na Europa. Por isto, Florey e seu grupo migraram para os EUA, onde o suporte técnico e científico de outros pesquisadores e as facilidades mate­ riais e financeiras permitiram a obtenção, ~m escala industrial, do antibiótico que revoluciO­ nou o tratamento das infecções causadas por bactérias gram-positivas, treponemas e cocos gram-negativos. _
A era da antibioticoterapia estava, entao, iniciada, envolvendo novos técnicos e cientis­ tas, com novos métodos, equipamentos e mate­ riais relacionados à química, à biologia e à far­ macologia, e exigindo a montagem de novas
· 1· - da estruturas de produção c comerCia 1zaçao nova droga. O resultado final deste processo
e tecnológico refletiu-se na mudança
de expectativa de inmneraa doenças sas, antes de diftcil tratamento, apresentando agora melhor prognóstico, com elevado índice de cu~a e poucas seqüelas (Tabela 1.1 ). Todo esse gigantesco processo teve origem com o modesto trabalho iniciado por Fleming e de­ senvo_lvido por Florey c Chain, sendo os três agracm<.~o~ com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Mcdtcma de 1945 por sua contribuição pa­ ra o bem-estar da humanidade.
A demonstração do efeito terapêutico da penicilina G estimulou os cientistas na busca de novas substâncias anti infecciosas originadas de microrganismos. As pesquisas realizadas nos anos seguintes levaram à descoberta da estrep­ tomicina, da ccfalosporina C, da eritromicina, das tetraciclinas, da cloromicetina e de outros antibióticos naturais, obtidos da fermentação de fungos ou de bactérias do meio ambiente.
A descoberta de novos antimicrobianos mostrou-se importante, sobretudo pela obser­ vação de que a sensibilidade das bactérias às drogas podia sofrer variações, encontrando-se microrganismos pertencentes a urna mesma espécie nos quais algumas estirpes ou raças
, . . eram senstveis, enquanto outras eram resisten- tes à ação de um mesmo antibiótico. Com isto, verifica-se que o fenômeno da resistência bac­ teriana aos antimicrobianos, tão seriamente es-
LETALIDADE (%)
Doença
Pneumonia , .
Era Pré- Era Pós- Antibiótica Antibiótica
20-85 cerca 5
•
kífcio da antibioticoterapia. en,mJ,rur ,,.nt·n da antibioticoterapia
um novo impulso quando, em 1959, Batchelor e outros pesquisadores, dos Labora­ tórios Beecham, na Inglaterra, descobriram o método prático de obtenção do ácido 6-amino­ penicilânico ( 6-APA), substância que constitui o núcleo central da penicilina G. Tal método consistiu na interrupção, em determinada fase intermediária, do processo fermentativo de ob­ tenção da penicilina, e tornou acessível a pro­ dução industrial do 6-APA. A introdução de novos radicais sobre o 6-APA permitiu o surgi­ mento de novos antibióticos penicilínicos, ca­ racterizados por terem parte de sua obtenção realizada pelo processo fermentativo natural e parte resultante de reações químicas progra­ madas em laboratório. Inaugurava-se, assim, a era dos antibióticos semi-sintéticos.
A meticilina, introduzida em 1960, foi a primeira descoberta inovadora desta nova era, por ser uma penicilina resistente à inativação pela penicilinase produzida por estafilococos resistentes à ação da penicilina G. Em 1961, surgiu a oxacilina, com propriedades antimi­ crobianas semelhantes à meticilina, mas com a vantagem da absorção por via oral. No mesmo ano, e ainda fruto do avanço das pesquisas rea­ lizadas pelo Laboratório Beecham, apareceu a ampicilina, a primeira penicilina com amplo espectro de ação, capaz de agir contra bacilos gram-negativos, especialmente enterobacté­ rias e o hemófilo. Desde então, inúmeras fo­ ram as penicilinas semi-sintéticas descobertas, com propriedades antimicrobianas e farmaco­ dinâmicas diferentes da penicilina G natural, destacando-se a carbenicilina e a ticarcilina, por sua ação sobre a Pseudomonas aeruginosa, e as modernas penicilinas, como a piperacilina e o mecilinam, com potente ação contra os germes gram-negativos. . A descoberta dos processos semi-sinté­ tico~ na obtenção de novas penicilinas pro­ duzm uma ativa pesquisa envolvendo outros antibióticos cuja estrutura natural pudesse sofrer alteraçõe~ q~ímicas. Um dos grupos de
mais mtensamente estudados foi ~os cujo princípio natura], a
é proveniente de culturas do t~m, fungo isolado
porGiuseppe Brotzu,eml94!;.Q to da cefalosporina C resultou de realizadas por cientistas da Oxford com amostras do fungo enviadas Brotzu, tendo sido comunicado por Abraha.n e Newton em 1953. Embora de fraca atiYidade antibacteriana, este antibiótico interessou . . . ' . os c1ent1stas porque era reststente a mativação la penicilinase. A continuidade das pesqu: permitiu que, em 1961, Lo der e cols. descobri _ sem o seu núcleo central, o ácido 7-aminoc:. falosporânico (7-ACA). A partir daí, da mes-
• ma mane1ra que ocorreu com as penicilinas implantaram-se modificações químicas n~…