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01/06/2009 Analgésicos [email protected]
Programa
• Receptores associados à dor e à analgesia: Opióides endógenos, vias vanilóides, canabinóides endógenos, outros peptídeos;
• Interações medicamentosas do ponto de vista anatômico;
• Analgésicos opióides;
• Analgésicos antipiréticos;
• Opióides e canabinóides como drogas de abuso.
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Dor vs. nocicepção
• Dor: Resposta subjetiva à entrada nociceptiva ao cérebro.
• Nocicepção: Consciência da estimulação de nociceptores por um estímulo nocivo.
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Entrada nociceptiva e dor
Dor primária
Dor secundária
•Fibras Aδ•Tálamo somatossensorial•Córtex somatossensorial
•Fibras C•Tálamo central•Formação reticular•Hipotálamo•Grísea periaqueductal
Consciência de ambas
intensificada pela emoção
Componente motivacional-afetivo
Componente sensorial-discriminativo
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Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal
• Aminoácidos excitatórios: Aspartato, glutamato [EPSP, plasticidade, atividade sustentada].
• Neuropeptídeos: Substância P, neurocinina A (NKA), peptídeo relacionado ao gene da calcitocina (CGRP) [EPSP lento]; neuropeptídeo Y, galanina, peptídeo vasointestinal vasoativo (VIP), colecistoquinina (CCK) [concentrações internas de cálcio]; endomorfina [modulação pré-sináptica e IPSP]
• Purinas: ATP [aumento na transmissão Glu e EPSP], adenosina [inibição de correntes pós de cálcio e aumento de correntes pós de potássio].
• Neurotrofinas: NGF, BDNF, NT-4, NT-5, NT-3, GDNF [sensibilização, sinaptogênese]
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Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968)
Sistema motivacional-afetivo(monitor central de intensidade)
Sistema sensorial-discriminativo(análise espaço-temporal)
L
S
Medial
Lateral
Sistema motor
Processos de controle central
Sistema inibitório descendente
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Sistemas de neurotransmissores associados à dor e à analgesia
• Opióides
• Sistemas peptidérgicos centrais
• Vanilóides e receptores TRPV1
• Canabinóides
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Opióides endógenos
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Opióides endógenos
• Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met• Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
– Gerados a partir da clivagem da proencefalina.
• α-dinorfinas• Dinorfina A• Dinorfina B
– Gerados a partir da clivagem da prodinorfina
• β-endorfina– Gerado a partir da clivagem da pro-opiomelanocortina
δ
κ
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Receptores μ-opióides
• A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ.
• 7TM; ligam-se a proteínas Gi e Go (Gi: INH AC, EXC canal K+, INH canal Ca2+; Go: EXC PLC, INH canal Ca2+).
• “Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).
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Receptores δ-opióides
• Seletivos para encefalinas;
• 7TM; mecanismo de ação controverso;
• Não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto.
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Receptores κ-opióides
• Ligante endógeno é a dinorfina A.
• 7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas Go e Gi) semelhantes.
• Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ) efeito psicotomimético acentuado.
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Receptor ORL-1• Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais.
• Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.
• A nociceptina tem como primeiro aminoácido é a fenilalanina, ao invés da tirosina; não apresenta afinidade para os receptores opióides tradicionais.
• Em concentrações baixas, a OFQ/N é hiperalgésica, enquanto em concentrações altas apresenta efeito analgésico.
• As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores).
• Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros.
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Dimerização de receptores opióides
• Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros).
• Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”.
• Também podem se associar a receptores adrenérgicos.
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Farmacocinética
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Farmacocinética
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Farmacodinâmica dos opióides
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Farmacodinâmica dos opióides
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Efeitos dos opióides
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O conceito de inflamação
• Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.
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Componentes da inflamação
• Inato – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.
• Resposta imunológica específica – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação
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Prostaglandinas estáveis
• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.
• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)
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Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX
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Vias vanilóides e o receptor TRPV1
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TRPV1
• A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns nociceptivos.
• O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno chamado de inflamação neurogênica.
• Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas superficiais da medula e do trato solitário.
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Fatores que ativam o TRPV1
• Capsaicina
• Prótons
• Calor
• Essa ativação produz correntes de cátions retificadoras, direcionadas para fora, com alta permeabilidade ao cálcio.
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Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1
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A capsazepina em contexto clínico
• Antagonista competitivo no receptor TRPV1
• Bloqueia a ativação desse receptor por agonistas, anandamida, prótons ou calor.
• Testada em modelos animais; ainda não foi testada em humanos.
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http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-5-cf1