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Saúde do Adulto e Idoso IProf. Dr. Eric Bassettti Soares
Conceito
Inflamação e necrose hepática com mais de 6 meses de evolução
Fígado
Maior órgão do corpo Peso: 1 a 1,5 Kg Fluxo sanguíneo: 20% artéria
hepática e 80% veia porta Composição: 2/3 hepatócitos,
restante composto de células de Kupfer (macrófagos), células estreladas, células endoteliais, vasos e ductos biliares
Funções do fígado
Depuração de substâncias tóxicas Síntese proteica Síntese de fatores de coagulação Armazenamento de glicogênio Conjugação de bilirrubinas e
produção de sais biliares Síntese de colesterol Reserva de vitaminas e minerais
Anamnese
Consumo de álcool Doenças familiares Comportamento sexual Exposição parenteral
Uso de drogas injetáveis Acidentes pérfuro-cortantes Transfusão sanguínea Tatuagem
Uso de medicamentos hepatotóxicos
Sintomas
Síndrome da fadiga crônica Náusea Hiporexia, emagrecimento Desconforto em hipocôndrio direito:
distensão da cápsula de Glisson Prurido, colúria e acolia fecal: icterícia Alteração no sensório Sangramentos Disfunção erétil
Exame físico
Fígado aumentado, normal ou reduzido (cirrose)
Fígado endurecido, nodular, bordas rombas na cirrose
Esplenomegalia Ascite, edema MMII Circulação colateral (hipertensão
porta)
Propedêutica: PFH
Lesão hepatocelular AST, ALT, LDH
Lesão canalicular FA, Bb
Função hepática Albumina, TAP
Etiologias
Hepatite viral crônica HBV/HDV HCV
Hepatite autoimune Alcoolismo Doenças colestaticas
Cirrose biliar primária Colangite esclerosante
primária Atresia de vias biliares Síndrome de Alagille Fibrose cística Colestase familiar
intrahepática prograssiva
Doenças metabólicas Deficiência de A1AT Doença de Wilson NASH Hemocromatose
hereditária Tirosinemia...
Outras Amiloidose Hiperoxalúria Defeitos no ciclo da uréia Síndrome de Budd-Chiari Tumores neuroendócrinos Doença policística
Álcool
Você sabia que homens que bebem além do limite recomendável tem maior probabilidade de ficar fora de forma?
Hepatopatia alcoólica
Lesão hepatocelular aguda ou crônica
Cirrose - Prevalência de 10-15% das pessoas que consomem > 50 g de álcool/dia por 10 anos. Mulheres são mais suscetíveis
Achados laboratoriais
Macrocitose, Leucocitose ou leucopenia, Plaquetopenia, AST< 300 e relação AST/ALT > 2:1, Hipoalbuminemia, Tempo de protrombina aumentado Saturação de transferrina aumentada Deficiência de ácido fólico
Tratamento
Abstinência alcoólica Reposição calórica e proteica Suplementação vitamínica (ácido
fólico e tiamina) Ácido ursodeoxicólico Silimarina Tratamento das complicações:
encefalopatia, ascite, PBE...
EntéricasEntéricas
ParenteraisParenterais
AA““Infecciosa”Infecciosa”
““Sérica”Sérica”
HepatiteHepatitessviraisvirais
outrasoutras
EE
““NANB”NANB”
BB DDCC
Histórico
Hepatites Virais CrônicasHBV/Delta
HCV
Hepatite B
Vírus: 42 nm DNA = Hepadnavírus Antígenos: HBsAg e HBeAg Anticorpos: Anti-HBc - IgM e IgG,
Anti-HBe, Anti-HBs Mortalidade: 0,2-1% Cronicidade: 2-10%
Epidemiologia
Distribuição mundial, mais prevalente na Ásia e pacífico
400.000.000 de portadores crônicos Mais de 2.000.000 de mortes anuais Alta prevalência na região amazônica 2 bilhões de infectados 25%-40% dos cronicamente infectados
irão morrer de cirrose ou CHC Mais de 300.000 casos/ano de CHC HBV é o segundo maior carcinogênico
World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31, 2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at:
http://www.cdc.gov. Accessed January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.
Prevalência Mundial do HBsAg Alta (>8%): 45% da população global
Risco de infecção >60% Infecção comumente adquirida na
infância Intermediaria (2%-7%): 43% da
população global Risco de infecção 20%-60% Infecção adquirida em todas as idades
Baixa (<2%): 12% da população global Risco de infecção <20% Infecção adquirida na idade adulta
História natural
Juszczyk J. Vaccine. 2000;18(suppl 1):S23-S25.
Transmissão
Sexual Parenteral Perinatal Domiciliar Ocupacional
Semanas após exposição
Tit
ula
ção
Sintomas
HBeAg anti-HBe
anti-HBc total
anti-HBc IgM anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
Hepatite B aguda
Semanas após exposição
Tit
ula
ção
anti-HBc IgM
anti-HBc Total
HBsAg
AgudaHBeAg
Crônica (anos)anti-HBe
0 4 8 12
16
20
24
28
32
36
52
anos
Hepatite B crônica
Diagnóstico sorológico
Marcador Incubação Aguda Cura Crônica Vacinado
HBsAg + + - + -
HBeAg + + - +/- -
HBV DNA + + - +/- -
Anti-HBc IgM - + - +/- -
Anti-HBc total - + + + -
Anti-HBe - - +/- +/- -
Anti-HBs - - + - +
Objetivos do tratamento
Supressão da replicação do HBV DNA Soroconversão do HBeAg Melhora histológica Redução das complicações
Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.
Quem deve ser tratado?AASLD Guidelines
HBeAg NegativoALT < 1 x LSN ALT 1-2 x LSN ALT
> 2 x LSN
Monitorar HBV DNA < 2000 IU/mL
Monitorar
HBV DNA > 20.000 IU/mLConsiderar biopsia se
persistenteou > 40 anos
ALT < 1 x LSN ALT 1-2 x LSN ALT > 2 x LSN
HBV DNA > 20,000 IU/mL
Tratar
Tratar, se necessário
HBV DNA > 20,000
IU/mLTratar
HBV DNA 2.000 – 20.000 IU/mL
Considerar biopsia
Tratar, se necessário
HBeAg Positivo
Quem deve ser tratado?
Keeffe EB, et al. DDW 2008. SP198. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-
962.
HBeAg NegativoHBV DNA < 20.000 UI/mL HBV DNA <
20.000 UI/mL
Monitorar cada 6-
12 meses
Monitorar cada 3-12 mesesConsiderar biopsia >35-40
anos
HBV DNA < 2.000 UI/mL HBV DNA ≥ 2.000 UI/mL
ALT elevada
Tratar até soroconversão
Tratar, se necessário
HBeAg Positivo
ALT norma
l
Monitorar cada 6-
12 meses
ALT elevada
Tratar a longo prazo
Monitorar ALT e HBV DNAConsiderar biopsia
Tratar, se necessário
ALT normal
Terapias aprovadas
HBF Drug Watch. Disponível em: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm. Citado em
09/06/2008.
Terapias futuras
1 – Aprovado na Coréia (2006)2 – Aprovado para tratamento de
HIV
Resistência antiviralH
BV
DN
A (
log
10 I
U/m
L)
A
LT (
U/L
)
“Breakthrough” bioquímico
Limite do normal
“Breakthrough” viral
0 1 2 3
anos
Hepatite “flare”
Resistência genotípica
-1
Tratamento antiviral
Vírus da Hepatite C
Hepatite não-A não-B 1989 - clonagem e seqüenciamento do
genoma do VHC por Choo e cols. Vírus RNA
Família Flaviviridae (dengue e febre amarela), gênero Hepacivirus
Esférico, envelopado Grande diversidade genética
Seis genótipos Múltiplos subtipos: a, b, c, etc Seqüência viral pode ser usada para
rastrear fonte de infecçãoChoo QL, et al. Science.
1989;244:359-362.
~ 50 nm
Hepatite C: Um epidemia mundial
Estimado ~ 170 milhões (3,1%)
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003.
Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
1, 2, 31, 2, 3 111, 31, 3
1,31,333
44
4444
4,54,5
Asia: 6Asia: 6
33
Europa8.9 milhões(1.03%)
Américas13.1 milhões(1.7%)
África31.9 milhões(5.3%)
Sudeste da Ásia32.3 milhões(2.15%)
Pacífico62.2 milhões(3.9%)
Oriente Médio21.3 milhões(4.6%)
1, 2, 31, 2, 3
Modos de transmissão
O HCV pode sobreviver em temperatura ambiente por 16-72 horas
Não “troque” sangue Lâminas de barbear, escova de dente,
material de manicure Transmissão sexual (?)
Condoms recomendado para múltiplos parceiros
Não transmite em contato casual
Transmissão Sexual do HCV 895 casais heterossexuais, Itália
anti HCV anual Follow-up – 10 anos (8.060 pessoas-ano) Exposição média de 1,8 por semana,
sem condoms 3 esposas adquirem infecção 1 genótipo discordante, 2 –análise
seqüencial- não foi do parceiro Transmissão sexual: nenhum caso
Vandelli C et al. Am J Gastroenterol 2004
Vírus transmitidos pelo sangue e tempo de uso de drogas IV
Garfein RS, et al. Am J Public Health. 1996;86:655-661.
Soro
pre
valê
ncia
(%
)
Meses
0
20
40
60
80
100
0-4 5-8 9-12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72
HCV
HBV
HIV
HTLV
Tempo
anosmeses
Sintomas (?)
Tit
ula
çã
oanti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
HCV RNA
Hepatite C aguda
Tempo
Hepatite C crônica
Sintomas (?)
Tit
ula
çã
oanti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4anosmeses
HCV RNA
Sintomatologia
Fadiga Déficit cognitivo Febre baixa Desconforto/dor abdominal Distúrbio de apetite
Distúrbios digestivos Artralgia ou mialgia
migratória Depressão Ansiedade Outros
NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.
Accessed April 10, 2007.
História natural
NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.
Accessed April 10, 2007.
Diagnóstico: Como identificar o paciente ALT elevada
Exame laboratorial de “rotina” Avaliação de função hepática antes de
iniciar certos medicamentos Plaquetopenia
Pode significar cirrose Anti-HCV positivo
Doação de sangue Anamnese e exame físico
Comportamento de risco Estigmas de hepatopatia crônica
Diagnóstico: Indispensáveis TODA elevação de ALT deve ser
testada para HCV História médica/hábitos
Transfusão antes de 1992 Uso de drogas ilícitas Parceiro(a) infectado (?)
O anti-HCV é o ponto de partida Confirmar com PCR Biópsia hepática
Ou: testes sanguíneos, FibroScan®
Testes diagnósticos
Provas de “função” hepática Avaliação terapêutica (pré e pós)
AST/ALT
Bilirrubina
Albumina
TAP (RNI)
Plaquetas
Histologia hepática
ALT
HCV RNA
HCV genótipo
Histologia hepática
Tratamento: a evolução no tempo
*HDD = altas doses e duração
40
60
20
80
IFN0
IFNHDD*
IFNRBV
PEG2b
PEG2a
PEG-2bRBV
PEG-2aRBV
% H
CV
-RN
A (
-)
RVSRVFT
1990 2001 . . .
NIH, 2002
Tratamento: indicação
Hepatite C aguda HCV-RNA positivo ALT elevada (1,5 x LSN) Inflamação moderada a grave Fibrose - qualquer estágio Cirrose compensada Ausência de contra-indicações
Hepatite Delta - Quadro clínico
Co-infecção Doença aguda severa Baixo risco de cronicidade
Super-infecção Usualmente evolui com cronificação Elevado risco de hepatopatia crônica
severa
Transmissão
Exposição percutânea Drogadicção
Exposição por mucosas Contato sexual
Alta
IntermediáriaBaixa
Muito baixaSem dados
Taiwan
Ilhas do Pacífico
Prevalência
Hepatite Autoimune - Etiologias
Hepatite autoimune Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária Síndrome de superpossição
Hepatite Autoimune
Mais comum em mulheres jovens Início geralmente insidioso 40% - manifestação aguda, podendo
ocorrer após quadro viral ou pós-parto
Hepatite Autoimune
Características clínicas: aspecto saudável, nevus em aranha, estrias, acne, hirsutismo, hepatomegalia, amenorreia
Outras manifestações extra hepáticas: artrite, síndrome de Sjögren, tireoidite, nefrite, colite ulcerativa, anemia hemolítica
Avaliação laboratorial
Auto anticorpos Anti-nuclear (ANA/FAN) Anti-músculo liso (ASMA) Anti-LKM-1
Hipergamaglobulinemia Ausência de infecção por HBV/HCV
Tratamento
Prednisona Azatioprina
Associação de prednisona e azatioprina induz remissão em 80 a 90% dos pacientes
Recidiva em 50 a 90% Outras drogas: ciclosporina,
metotrexate, tacrolimus, micofenolato mofetil
Transplante hepático
Cirrose Biliar Primária
Doença de causa ainda pouco esclarecida, provavelmente imunológica, caracterizada por colestase crônica e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais.
Afeta tipicamente mulheres de meia-idade (40 a 59 anos)
90% dos casos: anticorpo anti-mitocôndria.
Lenta e progressiva Prevalência: 100 a 150: 1.000.000
Patologias Associadas
Ceratoconjuntivite seca Síndrome de Sjögren Artrite reumatóide Tireoidite de Hashimoto Fenômeno de Raynaud Esclerodermia Colite ulcerativa
Manifestações Clínicas
Fadiga (sintoma mais frequente) Prurido Icterícia Xantomas
Diagnóstico e prognóstico Biópsia hepática: destruição dos
ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas
Sobrevida: Pacientes assintomáticos é de 16 anos
após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos.
Tratamento
Ácido ursodeoxicólico - UDCA é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico. Melhora significativa, tanto laboratorial quanto à biópsia hepática, na maioria dos pacientes.
Metotrexate - mostrou melhora laboratorial e histológica, mas não tem nenhuma evidência de melhorar o curso da doença.
Transplante hepático.
Colangite Esclerosante
Prevalência: 10 a 40: 1.000.000 Relação ♂:♀ (2:1) com idade média
de 43 anos Doença grave, com tempo médio
entre o diagnóstico e o óbito ou necessidade de transplante hepático de 18 anos.
Fisiopatogenia
Permanece desconhecida. Provavelmente é um processo de
auto-imunidade, com formação de auto-anticorpos comuns tanto à célula do epitélio biliar quanto à do cólon pela associação entre a CEP e a doença inflamatória intestinal.
Lesões com formação de fibrose e estenoses em vias biliares.
Manifestações Clínicas
70% dos portadores de CEP apresentam também retocolite ulcerativa (diarréia, dores abdominais, perda de peso, sangue ou muco nas fezes)
Fadiga Prurido Febre Colangite Hepatoesplenomegalia Hiperpigmentação de pele Xantomas
Diagnóstico
Biópsia Hepática: ausência de ductos biliares em alguns espaços portais (ductopenia), proliferação de ductos em outros espaços-porta, colangite fibrosante com obliteração de ductos (quase patognomônico, mas raro)
Auto anticorpos: ANA, p-ANCA Colangiografia
Tratamento
Ácido ursodeoxicólico - UDCA Tratamento endoscópico, com
dilatação das estenoses dominantes com balão ou stent
Transplante hepático
Hepatite Induzida por Drogas (tóxica)
Lesões por toxicidade direta ou reação idiossincrática (reação alérgica acompanhada de febre e eosinofilia, dose independente)
Exemplos: Paracetamol, metais pesados,
tetraciclina, ácido valpróico, vitamina A Amiodarona, aspirina, carbamazepina,
diclofenaco, isoniazida, cetoconazol, fenitoína, etc.
Etiologias NASH-DHGNA D. Wilson Deficiência A1AT Hemocromatose hereditária
Hepatites Metabólicas
Esteato-hepatite não-alcoólica A partir de 1980, com a publicação de
Ludwig e colaboradores, ao descreverem nova entidade clínico-patológica denominada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende espectro de lesões que vão desde a esteatose, esteatoepatite e cirrose até ao carcinoma hepatocelular, sendo a EHNA a forma progressiva da DHGNA.
Esteato-hepatite não-alcoólica Suspeita-se de DHGNA se no exame
clínico há hepatomegalia e/ou no ultra-som abdominal há acúmulo de lipídeos no fígado e/ou as aminotransferases são discreta (2 a 3 vezes LSN) e persistentemente (duas ou mais ocasiões) elevadas em indivíduos sem qualquer causa que justifique estas alterações (exclusão de outras doenças hepáticas).
Causas
Obesidade Hiperlipidemia Diabetes mellitus Medicamentos
Amiodarona, esteróides, metotrexate, tamoxifeno, diltiazen, nifedipina
bypass jejunoileal
Síndrome metabólica
Tratamento
Orientação nutricional Atividade física Medicamentos ?
Ácido ursodeoxicólico Vitamina C Vitamina E Glitazonas/metformina Hipolipemiantes
Deficiência de alfa-1 antitripsina
A alfa-1 antitripsina (A1AT) inibe a atividade de enzimas (proteases), especialmente a elastase
Produzida especialmente no fígado Prevalência: 1:2.500 Acometimento pulmonar (enfisema) e
hepático (cirrose) mais precoces nas formas mais graves (até 1º ano de vida)
Descritas mais de 80 mutações (cromossomo 14)
Diagnóstico
Dosagem da A1AT no sangue (normal 88 e 174 mg/dL)
Fenotipagem da alfa-1 antitripsina Biópsia hepática
Tratamento
Suplementação de A1AT por via parenteral uma vez por semana ou, ainda experimentalmente, por via nasal, para o tratamento dos pacientes com manifestação pulmonar
Transplante hepático
Doença de Wilson
Descrita, pela primeira vez, em 1912 Também denominada degeneração
hepatolenticular Distúrbio primário do metabolismo do
cobre, levando ao acúmulo desse metal, inicialmente no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins
Incidência (doença 30:1000000, portador heterozigoto 1:100)
Doença de Wilson
Herança autossômica recessiva: cromossomo 13
Excreção biliar de cobre está marcadamente diminuída e o metal não pode ser incorporado adequadamente à ceruloplasmina.
O cobre livre liberado na circulação a partir de hepatócitos lesados, passa então a se acumular em diversos órgãos;
Mais de 40 mutações descritas.
Manifestações Clínicas
Habitualmente no final da infância e na adolescência
Cerca de 40% inicia-se com doença hepática, várias formas de apresentação (hepatite crônica ativa, hepatite fulminante, cirrose assintomática, elevação de transaminases)
Quadro Neurológico
As estruturas mais atingidas são os gânglios da base
Distonia, tremor, rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural.
A fala e a marcha estão freqüentemente afetadas.
A quase totalidade dos pacientes com quadro neurológico, apresenta cirrose estabelecida.
Manifestações oftalmológicas
A mais comum e importante é o anel de Kayser-Fleisher, que se forma na membrana de Descemet. Pode estar ausente em até cerca de 50% dos casos com manifestações exclusivamente hepáticas.
Como regra pode-se afirmar que nas formas neurológicas o anel está sempre presente
Diagnóstico
Não há um único teste: clínica, bioquímica, história familiar
Ceruloplasmina: níveis séricos baixos são encontrados em 90% a 95% dos pacientes.
Anel de Kayser-Fleischer: presente em 55-70% casos
Diagnóstico
Cobre sérico total Cobre sérico ligado à ceruloplasmina Cobre urinário: quase todos os
pacientes sintomáticos apresentarão níveis elevados (>100mcg/d)
Dosagem de cobre no tecido: padrão-ouro
Coloração rodanina: tecido hepático Diagnóstico genético: só é aplicável a
familiares de pacientes doentes Ressonância magnética: alterações
neurológicas precoces
Tratamento
Redução da ingestão de cobre. Alimentos ricos em cobre: chocolate, nozes, castanhas, cogumelos, cacau, frutos do mar.
Aumentar a excreção de cobre (principal forma de tratamento): D-penicilamina, Trietilenotetramina
Reduzir absorção: Acetato ou Sulfato de Zinco
Transplante Hepático
Hemocromatose hereditária Prevalência:
1:200 pessoas descendentes de nórdicos ou celtas
1:1000 em doadores do Hemominas O controle da quantidade de ferro
em nosso organismo é dependente da absorção intestinal do mesmo.
Não temos nenhum mecanismo fisiológico para eliminar o ferro
Hemocromatose hereditária Mutações (C282Y e a H63D) no gene
HFE levam a um aumento na absorção do ferro no duodeno e jejuno proximal e acúmulo no organismo
Principais órgãos acometidos: fígado, pâncreas e coração
Manifestações Clínicas
Fadiga Fraqueza Dor abdominal Perda de peso Amenorréia Dor articular Insuficiência hepática Carcinoma hepatocelular Diabetes Insuficiência cardíaca
Manifestações Clínicas
Manifestações inexplicáveis de doença hepática ou com alteração dos exames indiretos de ferro
Diabetes mellitus tipo 2 com hepatomegalia, alteração de enzimas hepáticas, doença cardíaca ou disfunção sexual precoce
Doença articular atípica precoce, cardiopatia e disfunção sexual masculina
Síndrome de Budd-Chiari
Hipertensão portal com hepatomegalia causada pela obstrução venosa supra-hepática
Cerca de 40% dos pacientes evoluem com cirrose
Vascular
Etiologia
Obstrução das veias hepáticas: síndromes mieloproliferativas (principal causa), anticoagulante lúpico, policitemia vera, hemoglobinúria paroxística noturna, doença de Behçet, mutações do fator V, deficiências de antitrombina III e proteínas C e S, uso de contraceptivos, carcinoma hepatocelular, cistos, abscessos e tumores extra-hepáticos
Manifestações Clínicas
Alguns pacientes são assintomáticos. Sintomas insidiosos com desconforto
em hipocôndrio direito e ascite progressiva.
Icterícia leve com disfunção hepática mínima.
Manifestações Clínicas
Obstrução da veia cava: edema de membros inferiores, episódios de embolia pulmonar e, algumas vezes, dilatação venosa superficial de membros inferiores, abdome e região lombar.
Hemorragia por sangramento de varizes esofágicas.
Falência hepática progressiva. Falência hepática fulminante.
Diagnóstico
Ultrassonografia com o duplex scanning apresenta sensibilidade superior a 85%
Cateterização angiográfica da veia cava inferior e veias hepáticas
Tratamento
Anticoagulação Angioplastia Shunt TIPS (derivação intra-hepática
portossistêmica transjugular) Transplante hepático
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