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Carlos LojaHFSE-RJ - ASBAI-RJ
XI CURSO DE ATUALIZAÇÃO E RECICLAGEMDE ALERGIA E IMUNOLOGIA – ASBAI-RJ
C. Loja
C. Loja
Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32C. Loja
C. Loja
IMUNIDADE INATACARACTERÍSTICAS
Presente em todos os organismos multicelulares
Imunidade “não específica”Repertório limitado de receptores de patógenosReconhecem componentes microbianos conservados
Resposta rápida (minutos a horas): destruição do patógeno, ativação de fagócitos e inflamação
Não confere memória e a resposta é a mesma em exposições subsequentes
Regulação da resposta imune: ativação da imunidade adaptativa
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
IMUNIDADE INATACOMPONENTES
Barreiras - Físicas , Químicas e Microbianas ( Microbiota ) Células Liberadoras de Mediadores - Citocinas, quimiocinas ,etc.
Hematopoiéticas: monócitos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos, neutrófilos, eosinófilos, natural killer .
Não hematopoiéticas: epitélios da pele das mucosas e endotélios . Componente humoral
Sistema complemento . Ex. C1q Proteína ligadora de LPS Colectinas: proteína ligadora de manose (MBL) Proteínas Séricas da Inflamação - PCR, Proteína amiloide . Peptídeos antimicrobianos (AMPs) (defensinas, catelicidinas, etc) Enzimas das Células Epiteliais e Fagócitos .
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
IMUNIDADE INATABARREIRAS FÍSICAS
Pele Queratinócitos – camada córnea
Membranas mucosas Epitélio Células caliciformes produtoras de muco
Trato respiratório Nariz Batimento ciliar
Trato urinário Fluxo urinário
C. Loja
IMUNIDADE INATABARREIRAS QUÍMICAS
pH Pele: glândulas sebáceas e sudoríparas – pH 5,5 Estômago: pH 1,0 a 3,0 Mucosa vaginal: Lactobacilos – pH 4,4 a 4,6
Peptídeos antimicrobianos Defensinas α e β; Catelicidinas – ação direta e imunomodulatória Lisozima Rnase, Dnase Ácidos graxos Criptidina
C. Loja
BARREIRAS DE DEFESA DA PELE
Kuo I et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:266-78
C. Loja
A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS
• Catherine H. Plunkett and Cathryn R. Nagler
• J Immunol 2017 ; 198:581-589
GGGGG
C. Loja
A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS
• Catherine H. Plunkett and Cathryn R. Nagler
• J Immunol 2017 ; 198:581-589C. Loja
IMUNIDADE INATARECEPTORES
Reconhecimento de patógenos: PRRs – receptores de reconhecimento padrão Reconhecem os PAMPs – padrões moleculares associados a patógenos PAMPs: sequências de DNA, LPS, resíduos de açúcares, flagelina, etc PRR: na superfície celular ou solúveis (opsoninas)
Reconhecimento de sinais de perigo Reconhecem os DAMPs – padrões moleculares associados a injúria Ex: metabólitos de infecção ou inflamação – ptns de choque térmico, ácido
úrico. Influxo de K+
Reconhecimento de moléculas self de células sadias Indicam normalidade e emitem sinal inibitório Ex: célula NK através do MHC classe I
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
IMUNIDADE INATARECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO EM HUMANOS
C. Loja
IMUNIDADE INATARECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO ASSOCIADOS A CÉLULA
C. Loja
IMUNIDADE INATARECEPTORES Toll-like (TLRs)
C. Loja
RECEPTORES TOLL LIKE(TLR)
Tipo de PRR descoberto a partir da mosca Drosophila
Mais de 10 tipos descritos no homem
Reconhecem epítopos microbianos, identificando o grupo de patógeno
Induzem cascata de sinalização intracelular ativando a resposta adaptativa adequada Ativação de fatores de transcrição (NF-κB, AP-1, IRF-3) Produção de citocinas pró-inflamatórias Ativação de células dendríticas e outras células imunológicas
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
RECEPTORES NOD LIKE(NLR)
Reconhecem produtos microbianos e metabólitos de estresse celular
Receptores citoplasmáticos
Estimulam a formação do inflamassoma Complexo de reações no citoplasma com ativação de caspases e
produção de IL-1β e IL-18
Pelo menos 23 tipos descritos no homem NOD 1 e NOD 2 – peptidoglicans de bactérias IPAF – flagelina (age junto com TLR5) NLRP3 ou NALP3 ou criopirina – ativa o inflamassoma
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
RECEPTORES TOLL LIKEIMPORTÂNCIA CLÍNICA (exemplos)
Mutação na ptn adaptadora MyD88: infecções bacterianas invasivas
Mutação no TLR3: encefalite herpética
Sinalização excessiva de TLR4/LPS associada a sepse
Sinalização dos TLR nas células B associada a auto-imunidade
Ligantes como nucleotídeos CpG são adjuvantes potenciais para aumentar a eficácia de vacinas e imunoterapia
Abbas A. 2013C. Loja
INFLAMASSOMAIMPORTÂNCIA CLÍNICA
Eliminar células necróticas (de infecções ou outras lesões) e corpos estranhos
Mutações nos componentes causam as doenças auto-inflamatóriasFebre periódica, rash cutâneo, amiloidoseAtivação do inflamassoma e produção de IL-1Tratamento: antagonistas de IL-1
Gota, Síndrome metabólica e DM 2, aterosclerose, Alzheimer?
Abbas A. 2013C. Loja
IMUNIDADE INATACÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS
Monócitos e macrófagos
Basófilos e Mastócitos
Neutrófilos
Eosinófilos
Natural killer
NKT
Células dendríticas
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
MONÓCITOS E MACRÓFAGOS
Mononucleares
5 a 7% dos leucócitos circulantes
Monócitos circulam por 1 a 2 dias (meia vida 8 horas)
Entram nos tecidos onde residem como macrófagos por meses Células de Kupffer; Macrófagos Alveolares; Macrófagos Esplênicos; Macrófagos
Peritoneais; Osteoclastos; Micróglia. Formam o Sistema Reticuloendotelial.
Fagocitose de patógenos e debris celular Permanecem mais tempo no sítio de inflamação (células efetoras dominantes
na fase tardia)
Ativação através de IFN-γ
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
NEUTRÓFILOS
Granulócitos polimorfonucleares (2 a 5 segmentos nucleares)
60% dos leucócitos circulantes
Meia vida 6 horas Grânulos contendo lisozimas, colagenase, elastase, defensinas,
catelicidinas
Primeira célula a responder à lesão
Resposta contra bactérias e fungos
Responde a IL-8
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
BASÓFILOS E MASTÓCITOS
Granulócitos
0 a 1% dos leucócitos circulantes
Grânulos com mediadores vasoativos
Receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI)
C. Loja
Simons FER et al. Risk assessment in anaphylaxis: Current and future approaches. J Allergy Clin Immunol 2007;120:S2-24.
C. Loja
EOSINÓFILOS
Granulócitos bilobulados
0 a 5% dos leucócitos circulantes
Grânulos com proteínas básicas
Imunidade contra parasitas Liberação de ptn básica principal,
peroxidase eosinofílica, ptn catiônica eosinofílica, etc.
Responde a IL-5
C. Loja
NATURAL KILLER
5 a 20% dos leucócitos mononucleares
Grânulos: perforina e granzimas Matam células hospedeiras infectadas com microrganismos
intracelulares ou modificadas (tumorais)
CD16, CD56 Expansão e ativação através de
IL-15, IL-12, IL-18, IFN tipo 1
Produz IFN-γ (ativação de macrófago)
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
Delves P, Roitt I. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-50
CÉLULA NK
C. Loja
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Células dendríticas
Macrófagos
Linfócitos B
Células endoteliais
Células epiteliais e mesenquimais Participação da imunidade inata na captação do antígeno e
sinalização do tipo de resposta necessária
C. Loja
FAGOCITOSE
Macrófagos, células dendríicas, neutrófilos, linfócitos B Receptores: PRR, C3b, FcR Endocitose – formação do fagossoma Fagossoma + lisossoma = fagolisossoma Destruição através de:
Enzimas: hidrolases, proteases, nucleases Radicais de oxigênio: superóxido (O2
-), hipoclorito (HOCl-), peróxido de hidrogênio (H2O2), radicais hidroxila – “explosão” oxidativa
Óxido nítrico Baixo pH
Secreção de citocinas e quimiocinas: IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, IL-12
C. Loja
IMUNIDADE INATAPRINCIPAIS CITOCINAS
TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação
IFN tipo 1 (α, β): resistência a infecções virais
IFN-γ: ativação de macrófago
IL-12: produção de IFN-γ por NK e linfócitos T
IL-15: proliferação de NK IL-10, TGF-β: controle da inflamação
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
IMUNIDADE ADQUIRIDA
CARLOS LOJAAlergia e Imunologia
Hospital Federal dos Servidores do EstadoRio de Janeiro
Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
C. Loja
IMUNIDADE ADAPTATIVA
I
IMUNIDADE ADQUIRIDACOMPONENTES
Células apresentadoras de antígeno
Imunidade humoral: anticorpos
Imunidade celular - Células efetoras: Linfócito TLinfócito B
IMUNIDADE ADQUIRIDACARACTERÍSTICAS
Receptores específicos
Grande variabilidade: recombinação gênica
Resposta mais lenta que a imunidade inata, porém mais específica e eficaz
Capacidade de proliferação e ampliação da resposta (expansão clonal)
Memória imunológica
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS
Células dendríticas
Macrófagos
Linfócitos B
Células endoteliais
Células epiteliais e mesenquimais Participação da imunidade inata na captação do antígeno e
sinalização do tipo de resposta necessária
MACRÓFAGO e BACTÉRIAS
PROCESSAMENTO DO ANTÍGENOE ACOPLAMENTO AO MHC
MHC I• HLA-A, HLA-B, HLA-C• Todas as células nucleadas• Antígenos intracelulares• Interage com CD8
MHC II• HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP• APC• Antígenos extracelulares ou sinais de perigo celular• Induzido pela ativação da APC• Interage com CD4
Mackay I, Rosen F. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-48
C. Loja
CÉLULAS EFETORAS Maturação nos órgãos linfóides primáriosLinfócito T: timoLinfócito B: medula óssea
Tráfico para os órgãos linfóides secundáriosLinfonodos: captação de antígenos no sistema linfáticoBaço: captação no sangue
Tráfico da célula efetora para o sítio de lesãoMoléculas de adesão e receptores de quimiocinas
C. Loja
TCR reconhece antígenos self apresentados pelo epitélio do timo através do MHC Ligação TCR – MHC+self
Seleção positiva (córtex): células com ligação de baixa avidez ao MHC self são selecionadasCélulas que não reconhecem o MHC self são eliminadas
Seleção negativa (medula): células com ligação de alta avidez aos antígenos self são eliminadasTolerância central Gene AIRE
CÉLULAS TSELEÇÃO NO TIMO
C. Loja
ATIVAÇÃO DA CÉLULA T Ocorre após interação do TCR/CD3 com antígeno acoplado ao MHC
Célula CD8+: MHC I, presente em todas as células nucleadas Célula CD4+: MHC II, presente nas APC ativadas pelos estímulos da
imunidade inata Formação da sinapse imunológica
MHC+peptídeo --- TCR+CD3+CD4 (ou 8) Moléculas de adesão co-estimulatórias: CD40, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86) Ausência dos co-estimuladores = anergia
Sinalização intracelular Proteína-kinases, moléculas adaptadoras, influxo de cálcio
Recrutamento de fatores de transcrição NF-κB, NFA, AP-1 Indução da transcrição gênica
C. Loja
LINFÓCITO T CD4+ CÉLULA DENDRÍTICA
PRR
PAMP
CD 28 (B7) CD 80/86
TCR MHC II
CD 3
CD 4
DNA
CITOCINAS
LFA-2 ICAM-1
CD 40 L CD 40
CD2 LFA-3
C. Loja
CÉLULA T EFETORASUBTIPOS
Células T CD4+ αβ TCR T helper 1
Sob influência de IL-12 e IFN-γ Produz IFN-γ e IL-2 Fator de transcrição: T bet Funções: ativação das respostas celulares através de fagócitos, NK e T citotóxica para
defesa contra patógenos intracelulares (vírus)
T helper 2 Sob influência de IL-4 Produz IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 Fator de transcrição: GATA-3 Funções: ativação da resposta humoral, defesa contra parasitas através dos
eosinófilos
Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40. C. Loja
CÉLULA T EFETORASUBTIPOS
Células T CD4+ αβ TCR T helper 17
Sob influência de IL-6 e TGF- β Produz IL-17 (A, F) Fator de transcrição: RORγt Funções: potente ação pró-inflamatória, recrutamento de granulócitos e lesão celular.
Estudado na patogênese das doenças auto-imunes.
T helper 9 Th2 sob influência de IL-4 e TGF-β Produz IL-9 Funções: fator de crescimento de mastócitos e defesa contra helmintos
Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40.C. Loja
DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T CD4+UL
Akdis M et al. TH17 and TH22 cells: A confusion of antimicrobial response with tissue inflammation versus protection.J Allergy Clin Immunol 2012;129:1438-49
C. Loja
CÉLULA T EFETORASUBTIPOS
Células T γδ TCR
< 5% dos linfócitos Duplo negativas (não expressam CD4 nem CD8) Subtipos de acordo com a cadeia δ:
δ1: mucosas δ2: sangue – 4 subtipos: naive, memória efetor, memória
central, diferenciado Reconhecem o antígeno através de moléculas de MHC não
clássicas da família CD1 Reconhecem antígenos peptídeos e não peptídeos, e sinais de
estresse celular
C. Loja
CÉLULA T EFETORASUBTIPOS
Células Natural Killer T (NKT)
Reconhece peptídeos e não peptídeos através do MHC nãoclássico da família CD1
Expressam características simultâneas de células T e NKT: CD3, TCRαβNK: CD56CD161
Duplo negativas Tem sido estudada na patogênese das reações alérgicas
C. Loja
CÉLULAS BMATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO
Precursor hematopoiético na medula óssea Célula B imatura
Expressão só de IgM na superfície
Célula B madura ou naive Expressão de IgM + IgD na superfície Circula entre os órgãos linfóides secundários Linfonodo: concentração no córtex
Fase dependente de antígeno Célula de memória Plasmócito secretor de anticorpos
C. Loja
ATIVAÇÃO DA CÉLULA B Ocorre após contato com o antígeno, que pode ser:Independente da célula TDependente da célula T
Ativação independente da célula TPAMPs (LPS, polissacarídeos, etc)Interação célula dendrítica – célula B via TACI Ligantes: BAFF, APRILEstimula switchingMemória fraca
C. Loja
ATIVAÇÃO DA CÉLULA B Ativação dependente de célula T
Córtex do linfonodoChegam antígenos ligados a IgM, IgG, complemento, acoplados a
macrófagos, células dendríticas e outros linfócitos B (APC)
Ativação: 1º: estimulação pelas APC 2º: interação com a célula T
Interação cognata com a célula T através do MHC IIResultado: ativação e diferenciação em célula de memória ou
plasmócito
C. Loja
RESUMO DA IMUNIDADE HUMORAL
C. Loja
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
0 2 4 6 8 10 12 14
IgMIgG
TEMPO
DO
SAG
EM //
1a exposição 2a exposição
RESPOSTA HUMORAL
C. Loja
REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS ADAPTATIVAS
TolerânciaCentralPeriférica
Células T reguladoras
Anergia
Deleção
Ausência do estímulo antigênico
Ausência de sinais co-estimulatórios
Apoptose mediada por FAS
CTLA-4ANERGI
A
ANERGI
A
PD-1 PDL-1 / PDL-2
C. Loja
Obrigadodrcarlosloja@gmail.com
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