ALERGIA AO LÁTEX e Vídeos/2/Imunidade Inata e Adquirida.pdf · IMUNIDADE ADQUIRIDA CARLOS LOJA Alergia e Imunologia Hospital Federal dos Servidores do Estado Rio de Janeiro TurveyS

Carlos LojaHFSE-RJ - ASBAI-RJ

XI CURSO DE ATUALIZAÇÃO E RECICLAGEMDE ALERGIA E IMUNOLOGIA – ASBAI-RJ

C. Loja

C. Loja

Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32C. Loja

C. Loja

IMUNIDADE INATACARACTERÍSTICAS

Presente em todos os organismos multicelulares

Imunidade “não específica”Repertório limitado de receptores de patógenosReconhecem componentes microbianos conservados

Resposta rápida (minutos a horas): destruição do patógeno, ativação de fagócitos e inflamação

Não confere memória e a resposta é a mesma em exposições subsequentes

Regulação da resposta imune: ativação da imunidade adaptativa

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

IMUNIDADE INATACOMPONENTES

Barreiras - Físicas , Químicas e Microbianas ( Microbiota ) Células Liberadoras de Mediadores - Citocinas, quimiocinas ,etc.

Hematopoiéticas: monócitos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos, neutrófilos, eosinófilos, natural killer .

Não hematopoiéticas: epitélios da pele das mucosas e endotélios . Componente humoral

Sistema complemento . Ex. C1q Proteína ligadora de LPS Colectinas: proteína ligadora de manose (MBL) Proteínas Séricas da Inflamação - PCR, Proteína amiloide . Peptídeos antimicrobianos (AMPs) (defensinas, catelicidinas, etc) Enzimas das Células Epiteliais e Fagócitos .


IMUNIDADE INATABARREIRAS FÍSICAS

Pele Queratinócitos – camada córnea

Membranas mucosas Epitélio Células caliciformes produtoras de muco

Trato respiratório Nariz Batimento ciliar

Trato urinário Fluxo urinário

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IMUNIDADE INATABARREIRAS QUÍMICAS

pH Pele: glândulas sebáceas e sudoríparas – pH 5,5 Estômago: pH 1,0 a 3,0 Mucosa vaginal: Lactobacilos – pH 4,4 a 4,6

Peptídeos antimicrobianos Defensinas α e β; Catelicidinas – ação direta e imunomodulatória Lisozima Rnase, Dnase Ácidos graxos Criptidina

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BARREIRAS DE DEFESA DA PELE

Kuo I et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:266-78

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A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS

• Catherine H. Plunkett and Cathryn R. Nagler

• J Immunol 2017 ; 198:581-589

GGGGG

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A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS

• Catherine H. Plunkett and Cathryn R. Nagler

• J Immunol 2017 ; 198:581-589C. Loja

IMUNIDADE INATARECEPTORES

Reconhecimento de patógenos: PRRs – receptores de reconhecimento padrão Reconhecem os PAMPs – padrões moleculares associados a patógenos PAMPs: sequências de DNA, LPS, resíduos de açúcares, flagelina, etc PRR: na superfície celular ou solúveis (opsoninas)

Reconhecimento de sinais de perigo Reconhecem os DAMPs – padrões moleculares associados a injúria Ex: metabólitos de infecção ou inflamação – ptns de choque térmico, ácido

úrico. Influxo de K+

Reconhecimento de moléculas self de células sadias Indicam normalidade e emitem sinal inibitório Ex: célula NK através do MHC classe I


IMUNIDADE INATARECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO EM HUMANOS

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IMUNIDADE INATARECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO ASSOCIADOS A CÉLULA

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IMUNIDADE INATARECEPTORES Toll-like (TLRs)

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RECEPTORES TOLL LIKE(TLR)

Tipo de PRR descoberto a partir da mosca Drosophila

Mais de 10 tipos descritos no homem

Reconhecem epítopos microbianos, identificando o grupo de patógeno

Induzem cascata de sinalização intracelular ativando a resposta adaptativa adequada Ativação de fatores de transcrição (NF-κB, AP-1, IRF-3) Produção de citocinas pró-inflamatórias Ativação de células dendríticas e outras células imunológicas


RECEPTORES NOD LIKE(NLR)

Reconhecem produtos microbianos e metabólitos de estresse celular

Receptores citoplasmáticos

Estimulam a formação do inflamassoma Complexo de reações no citoplasma com ativação de caspases e

produção de IL-1β e IL-18

Pelo menos 23 tipos descritos no homem NOD 1 e NOD 2 – peptidoglicans de bactérias IPAF – flagelina (age junto com TLR5) NLRP3 ou NALP3 ou criopirina – ativa o inflamassoma


RECEPTORES TOLL LIKEIMPORTÂNCIA CLÍNICA (exemplos)

Mutação na ptn adaptadora MyD88: infecções bacterianas invasivas

Mutação no TLR3: encefalite herpética

Sinalização excessiva de TLR4/LPS associada a sepse

Sinalização dos TLR nas células B associada a auto-imunidade

Ligantes como nucleotídeos CpG são adjuvantes potenciais para aumentar a eficácia de vacinas e imunoterapia

Abbas A. 2013C. Loja

INFLAMASSOMAIMPORTÂNCIA CLÍNICA

Eliminar células necróticas (de infecções ou outras lesões) e corpos estranhos

Mutações nos componentes causam as doenças auto-inflamatóriasFebre periódica, rash cutâneo, amiloidoseAtivação do inflamassoma e produção de IL-1Tratamento: antagonistas de IL-1

Gota, Síndrome metabólica e DM 2, aterosclerose, Alzheimer?

Abbas A. 2013C. Loja

IMUNIDADE INATACÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS

Monócitos e macrófagos

Basófilos e Mastócitos

Neutrófilos

Eosinófilos

Natural killer

NKT

Células dendríticas


MONÓCITOS E MACRÓFAGOS

Mononucleares

5 a 7% dos leucócitos circulantes

Monócitos circulam por 1 a 2 dias (meia vida 8 horas)

Entram nos tecidos onde residem como macrófagos por meses Células de Kupffer; Macrófagos Alveolares; Macrófagos Esplênicos; Macrófagos

Peritoneais; Osteoclastos; Micróglia. Formam o Sistema Reticuloendotelial.

Fagocitose de patógenos e debris celular Permanecem mais tempo no sítio de inflamação (células efetoras dominantes

na fase tardia)

Ativação através de IFN-γ

Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja

NEUTRÓFILOS

Granulócitos polimorfonucleares (2 a 5 segmentos nucleares)

60% dos leucócitos circulantes

Meia vida 6 horas Grânulos contendo lisozimas, colagenase, elastase, defensinas,

catelicidinas

Primeira célula a responder à lesão

Resposta contra bactérias e fungos

Responde a IL-8


BASÓFILOS E MASTÓCITOS

Granulócitos


Grânulos com mediadores vasoativos

Receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI)

C. Loja

Simons FER et al. Risk assessment in anaphylaxis: Current and future approaches. J Allergy Clin Immunol 2007;120:S2-24.

C. Loja

EOSINÓFILOS

Granulócitos bilobulados


Grânulos com proteínas básicas

Imunidade contra parasitas Liberação de ptn básica principal,

peroxidase eosinofílica, ptn catiônica eosinofílica, etc.

Responde a IL-5

C. Loja

NATURAL KILLER

5 a 20% dos leucócitos mononucleares

Grânulos: perforina e granzimas Matam células hospedeiras infectadas com microrganismos

intracelulares ou modificadas (tumorais)

CD16, CD56 Expansão e ativação através de

IL-15, IL-12, IL-18, IFN tipo 1

Produz IFN-γ (ativação de macrófago)


Delves P, Roitt I. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-50

CÉLULA NK

C. Loja

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS


Macrófagos

Linfócitos B

Células endoteliais

Células epiteliais e mesenquimais Participação da imunidade inata na captação do antígeno e

sinalização do tipo de resposta necessária

C. Loja

FAGOCITOSE

Macrófagos, células dendríicas, neutrófilos, linfócitos B Receptores: PRR, C3b, FcR Endocitose – formação do fagossoma Fagossoma + lisossoma = fagolisossoma Destruição através de:

Enzimas: hidrolases, proteases, nucleases Radicais de oxigênio: superóxido (O2

-), hipoclorito (HOCl-), peróxido de hidrogênio (H2O2), radicais hidroxila – “explosão” oxidativa

Óxido nítrico Baixo pH

Secreção de citocinas e quimiocinas: IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, IL-12

C. Loja

IMUNIDADE INATAPRINCIPAIS CITOCINAS

TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação

IFN tipo 1 (α, β): resistência a infecções virais

IFN-γ: ativação de macrófago

IL-12: produção de IFN-γ por NK e linfócitos T

IL-15: proliferação de NK IL-10, TGF-β: controle da inflamação


IMUNIDADE ADQUIRIDA

CARLOS LOJAAlergia e Imunologia

Hospital Federal dos Servidores do EstadoRio de Janeiro

Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32

C. Loja

IMUNIDADE ADAPTATIVA

I

IMUNIDADE ADQUIRIDACOMPONENTES

Células apresentadoras de antígeno

Imunidade humoral: anticorpos

Imunidade celular - Células efetoras: Linfócito TLinfócito B

IMUNIDADE ADQUIRIDACARACTERÍSTICAS

Receptores específicos

Grande variabilidade: recombinação gênica

Resposta mais lenta que a imunidade inata, porém mais específica e eficaz

Capacidade de proliferação e ampliação da resposta (expansão clonal)

Memória imunológica

CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS


Macrófagos

Linfócitos B

Células endoteliais

Células epiteliais e mesenquimais Participação da imunidade inata na captação do antígeno e

sinalização do tipo de resposta necessária

MACRÓFAGO e BACTÉRIAS

PROCESSAMENTO DO ANTÍGENOE ACOPLAMENTO AO MHC

MHC I• HLA-A, HLA-B, HLA-C• Todas as células nucleadas• Antígenos intracelulares• Interage com CD8

MHC II• HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP• APC• Antígenos extracelulares ou sinais de perigo celular• Induzido pela ativação da APC• Interage com CD4

Mackay I, Rosen F. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-48

C. Loja

CÉLULAS EFETORAS Maturação nos órgãos linfóides primáriosLinfócito T: timoLinfócito B: medula óssea

Tráfico para os órgãos linfóides secundáriosLinfonodos: captação de antígenos no sistema linfáticoBaço: captação no sangue

Tráfico da célula efetora para o sítio de lesãoMoléculas de adesão e receptores de quimiocinas

C. Loja

TCR reconhece antígenos self apresentados pelo epitélio do timo através do MHC Ligação TCR – MHC+self

Seleção positiva (córtex): células com ligação de baixa avidez ao MHC self são selecionadasCélulas que não reconhecem o MHC self são eliminadas

Seleção negativa (medula): células com ligação de alta avidez aos antígenos self são eliminadasTolerância central Gene AIRE

CÉLULAS TSELEÇÃO NO TIMO

C. Loja

ATIVAÇÃO DA CÉLULA T Ocorre após interação do TCR/CD3 com antígeno acoplado ao MHC

Célula CD8+: MHC I, presente em todas as células nucleadas Célula CD4+: MHC II, presente nas APC ativadas pelos estímulos da

imunidade inata Formação da sinapse imunológica

MHC+peptídeo --- TCR+CD3+CD4 (ou 8) Moléculas de adesão co-estimulatórias: CD40, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86) Ausência dos co-estimuladores = anergia

Sinalização intracelular Proteína-kinases, moléculas adaptadoras, influxo de cálcio

Recrutamento de fatores de transcrição NF-κB, NFA, AP-1 Indução da transcrição gênica

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LINFÓCITO T CD4+ CÉLULA DENDRÍTICA

PRR

PAMP

CD 28 (B7) CD 80/86

TCR MHC II

CD 3

CD 4

DNA

CITOCINAS

LFA-2 ICAM-1

CD 40 L CD 40

CD2 LFA-3

C. Loja

CÉLULA T EFETORASUBTIPOS

Células T CD4+ αβ TCR T helper 1

Sob influência de IL-12 e IFN-γ Produz IFN-γ e IL-2 Fator de transcrição: T bet Funções: ativação das respostas celulares através de fagócitos, NK e T citotóxica para

defesa contra patógenos intracelulares (vírus)

T helper 2 Sob influência de IL-4 Produz IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13 Fator de transcrição: GATA-3 Funções: ativação da resposta humoral, defesa contra parasitas através dos

eosinófilos

Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40. C. Loja


Células T CD4+ αβ TCR T helper 17

Sob influência de IL-6 e TGF- β Produz IL-17 (A, F) Fator de transcrição: RORγt Funções: potente ação pró-inflamatória, recrutamento de granulócitos e lesão celular.

Estudado na patogênese das doenças auto-imunes.

T helper 9 Th2 sob influência de IL-4 e TGF-β Produz IL-9 Funções: fator de crescimento de mastócitos e defesa contra helmintos

Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40.C. Loja

DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T CD4+UL

Akdis M et al. TH17 and TH22 cells: A confusion of antimicrobial response with tissue inflammation versus protection.J Allergy Clin Immunol 2012;129:1438-49

C. Loja


Células T γδ TCR

< 5% dos linfócitos Duplo negativas (não expressam CD4 nem CD8) Subtipos de acordo com a cadeia δ:

δ1: mucosas δ2: sangue – 4 subtipos: naive, memória efetor, memória

central, diferenciado Reconhecem o antígeno através de moléculas de MHC não

clássicas da família CD1 Reconhecem antígenos peptídeos e não peptídeos, e sinais de

estresse celular

C. Loja


Células Natural Killer T (NKT)

Reconhece peptídeos e não peptídeos através do MHC nãoclássico da família CD1

Expressam características simultâneas de células T e NKT: CD3, TCRαβNK: CD56CD161

Duplo negativas Tem sido estudada na patogênese das reações alérgicas

C. Loja

CÉLULAS BMATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO

Precursor hematopoiético na medula óssea Célula B imatura

Expressão só de IgM na superfície

Célula B madura ou naive Expressão de IgM + IgD na superfície Circula entre os órgãos linfóides secundários Linfonodo: concentração no córtex

Fase dependente de antígeno Célula de memória Plasmócito secretor de anticorpos

C. Loja

ATIVAÇÃO DA CÉLULA B Ocorre após contato com o antígeno, que pode ser:Independente da célula TDependente da célula T

Ativação independente da célula TPAMPs (LPS, polissacarídeos, etc)Interação célula dendrítica – célula B via TACI Ligantes: BAFF, APRILEstimula switchingMemória fraca

C. Loja

ATIVAÇÃO DA CÉLULA B Ativação dependente de célula T

Córtex do linfonodoChegam antígenos ligados a IgM, IgG, complemento, acoplados a

macrófagos, células dendríticas e outros linfócitos B (APC)

Ativação: 1º: estimulação pelas APC 2º: interação com a célula T

Interação cognata com a célula T através do MHC IIResultado: ativação e diferenciação em célula de memória ou

plasmócito

C. Loja

RESUMO DA IMUNIDADE HUMORAL

C. Loja

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 2 4 6 8 10 12 14

IgMIgG

TEMPO

DO

SAG

EM //

1a exposição 2a exposição

RESPOSTA HUMORAL

C. Loja

REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS ADAPTATIVAS

TolerânciaCentralPeriférica

Células T reguladoras

Anergia

Deleção

Ausência do estímulo antigênico

Ausência de sinais co-estimulatórios

Apoptose mediada por FAS

CTLA-4ANERGI

A

ANERGI

A

PD-1 PDL-1 / PDL-2

C. Loja

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