Erros Inatos da ImunidadeDIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

Flavia Anisio de CarvalhoMédica do serviço de Alergia e Imunologia

Infecções de repetição são queixa comum em lactentes e crianças.

IRANIAN JOURNAL OF ALLERGY, ASTHMA AND IMMUNOLOGY, Vol. 11, No. 2, June 2012

F. Anisio

Trends in Immunology, March 2017, Vol. 38, No. 3

F. Anisio

Será mesmo Erro Inato da Imunidade?

DRGE

Atopia

Fibrose Cística

Cardiopatia Congênita

Discinesia Ciliar Primária

Nefropatia

Má Higiene

Desnutrição

HIV/AIDS

Drogas Imunossupressora

Esplenectomia

Diabetes Mellitus

Excluir condições que predispõem à infecções recorrentes para evitar

realização desnecessária de exames específicos para IDP (muitas vezes pouco disponíveis e de

alto custo).F. Anisio

Quando e como investigar?

F. Anisio

Acrônimo SPUR: Severe, Persistent, Unusual, Recurrent

F. Anisio

F. Anisio

Diagnóstico

Anamnese detalhada: Gestação/Queda do coto umbilical; Reações vacinais; Doenças próprias da infância – evolução; Quadros autoimunes/Desregulação; Uso de medicamentos; Infecções congênitas; Quadros infecciosos.

F. Anisio

Microorganismos x IDP

.

Adaptação. J Allergy Clin Immunol, February 2010

Anticorpo Combinadas Fagócitos Complemento

Vírus Enterovirus Maioria, em especial: CMV, RSV, EBV, Parainfluenza (Tipo 3)

Não Não

Bactérias • Streptococcus pneumoniae• Haemophilus influenzae• Pseudomonas aeuroginosa• Moraxella catarrhalis• Mycoplasma pneumoniae• Staphylococcus aureus• Neisseria meningitidis

Todas as descritas nos defeitos de anticorpo e:• Salmonella typhi• Listeria monocytogenes

• Staphylococcus aureus• Pseudomonas aeuroginosa• Nocardia asteroides• Salmonella typhi

Todas as descritas nos defeitos de anticorpo, especialmente Neisseriameningitidis

Mycobacteria Não Não tuberculosas (incluído BCG) Não tuberculosas (incluído BCG) Não

Fungos Não • Candida species• Aspergillus species• Cryptococcus neoformans• Histoplasmosis capsulatum

• Candida species• Aspergillus species

Não

Protozoários • Giardia lamblia • Pneumocystis jiroveci• Toxoplasma gondii• Cryptosporidium parvum

Não Não

F. Anisio

Autoimunidade x IDPDistúrbios Imunodeficiêcia Associada

Anemia Hemolítica Autoimune ePúrpura Trombocitopênica Idiopática

IDCV, Deficiência de IgA, DGC, Wiskott Aldrich, Síndrome de DiGeorge

Lúpus Eritematoso Sistêmico Deficiências do Complemento, DGC, Deficiência de IgA

Artrite Idiopática Juvenil Agamaglobulinemia ligada ao X, IDCV, Deficiência de IgA, DGC, Wiskott Aldrich, Síndrome de DiGeorge

Vasculites Wiskott Aldrich, Doença Linfoproliferativa ligada ao X

F. Anisio

Síndrome Linfoproliferativa

Autoimune

Poliendocrinopatia Autoimune

com Candidíase e Distrofia

ectodérmica (APECED)

Imunodesregulação ligada ao X,

Poliendocrinopatia e Enteropatia

(IPEX)

Anemia Hemolítica Autoimune

PTI

Neutropenia Autoimune

Cirrose Biliar Primária

Glomerulonefrite

HipoparatireoidismoHipoadrenalismo

DM

HipotireoidismoAtrofia Ovariana

VitiligoHepatite Autoimune

Eczema

DM

Hipotireoidismo

Anemia Hemolítica

Enteropatia Autoimune

F. Anisio

História Familiar

Herança genética Quadros de infecções de repetiçãoMorte precoce por infecção Consanguinidade AutoimunidadeNeoplasias

F. Anisio

EXAME FÍSICO

Ectoscopia Baixo ganho de pesoBaixa estaturaDimorfismo

Otoscopia Perfuração timpânica

Orofaringe Gengivoestomatite graveÚlcerasCandidíase recorrente e graveAlteração de dentição

Tecido Linfóide Linfadenopatia importanteAusência de linfonodos ou amidalasOrganomegalia

Pele Eczema graveEritrodermia neonatalReação grave à BCGAlbinismoTelangiectasiaIncontinência Pigmentar

Olhos Telangiectasia

Aparelho Respiratório Sinais de infecção respiratóriaBaqueteamento digital

Aparelho Cardiovascular Cardiopatia congênita

Adap. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:186–196

Serviço de Imunologia IFF (Fiocruz)

F. Anisio

Exames Complementares

Deficiência de Célula B Hemograma (com diferencial) Imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG, IgE e

subclasses de IgG) Antígenos vacinais proteicos e

polissacarídeos → avalia produção deanticorpos específicos

Isohemaglutininas KREC → avaliação indireta da produção de

linfócitos B Avaliação de linfócitos B: CD19+, CD20+

Deficiência de Célula T Hemograma (com diferencial) Raio-x de tórax → avaliação do timo TREC (teste do pezinho) → avaliação

indireta da produção de linfócitos T Avaliação de linfócitos T e células NK:

CD3+, CD4+, CD8+, CD16, CD56+ Teste de hipersensibilidade tardia

F. Anisio

Exames Complementares

Deficiência de Complemento

CH50 (via clássica)

AP50 (via alternativa)

C3, C4, C5, C6,C7, C8, C9, properdina

Inibidor de C1 esterase

Deficiência de Fagócitos Contagem absoluta de neutrófilosMorfologia de neutrófilos Teste da oxidação da Dihidrorodamina (DHR)

Excluir outras causas: Fibrose Cística (teste do suor), HIV, Discinesia Ciliar Primária (biópsia da mucosa nasal),

Tuberculose (PPD).

Avaliação da expressão de proteínas específicas

Avaliação funcional

Avaliação genética

F. Anisio

Uses of Next-Generation Sequencing Technologies for the Diagnosis of Primary Immunodeficiencies Front. Immunol., 24 July 2017 |

F. Anisio

Exames de Imagem

F. Anisio

IMPORTANTE:

Prematuros: TREC/Raio-x/Valores de

Imunoglobulinas

Hipogamaglobulinemia Transitória da

Infância

Antígenos polissacarídeos (IgG para

pneumococo – pelo menos 14

sorotipos) → não realizar em menores

de 2 anos

Mutação x Doença

F. Anisio

TRATAMENTO

F. Anisio

Medidas de saúde e higiene

Prevenção e manejo das infecções

Reposição de Imunoglobulina (venosa x

subcutânea)

Manejo da autoimunidade e autoinflamação

Vacinação para pacientes imunodeficientes

Medidas Gerais

Tratamentos especiais: Angioedema Hereditário, SCID

por deficiência de ADA (reposição de enzima PEG-ADA)

Imunobiológicos

Transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH)

Terapia gênica

F. Anisio

Angioedema HereditárioPRIMEIRA LINHA SEGUNDA LINHA

C1-INH derivado do plasma humano

(Berinert®/Cinryze®)

Plasma fresco congelado

C1-INH recombinante

(Ruconest®)

Danazol

(Ladogal®)

Ecallantide

(Kalbitor®)

Oxandrolona

Icatibanto

(Firazyr®)

Ácido trenaxâmico

(Transamin®/Hemoblock®)

F. Anisio

Adapt. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018; 14(Suppl 2): 61.

TERAPIA DE SUPORTE DEFINITIVO

CID/SCID • Reposição de imunoglobulina• Profilaxia Antimicrobiana:

antibiótico e antifúngico• Tratamento agressivo de infecções• Precaução de infecção durante

internação• Contraindicação de vacinas vivas

• TCTH• Terapia gênica (SCID)

Defeito de Célula B • Reposição de imunoglobulina• Profilaxia Antimicrobiana:

antibiótico • Avaliação auditiva• Avaliação pulmonar• Comorbidades

• Terapia gênica no futuro

Defeito Imunidade Inata

• Profilaxia Antimicrobiana: antibiótico e antifúngico

• Reposição IFNɣ (DCG)• Vacinação (menigo)• Reposição de Imunoglobulina

(casos selecionados)

• TCTH (DGC)• Terapia gênica (DGC)

ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS

Amoxicilina SMT-TMP Azitromicina

Fluconazol Itraconazol

F. Anisio

Indicações

IgG < 200 mg/dL → sempre indicar (exceto em

hipogamaglobulinemia transitória da infância sem

infecções graves)

IgG entre 200 e 500 mg/dL → indicar ao detectar

deficiência na produção de anticorpos OU infecções

recorrentes e/ou graves

IgG > 500 mg/dL → indicar apenas quando houver

defeito comprovado na produção de anticorpos

específicos E infecções recorrentes E graves

Einstein. 2017;15(1):1-16

Reposição de Imunoglobulina

F. Anisio

Adap.Einstein. 2017;15(1):1-16

ENDOVENOSA SUBCUTÂNEA

• A cada 3-4 semanas• Aumento rápido no nível sérico• Acesso venoso

• Semanal ou quinzenal• Nível sérico constante• Autoadministração, portátil para viagens

• Necessidade de monitorização• Maior risco de complicação

• Menor monitorização• Menor risco de complicação

• Reação sistêmica (principalmente na primeira infusão)

• Menor reação local

• Sem reação sistêmica• Reações locais mais comuns (hiperemia e

prurido → diminuem ao longo do tempo)• Melhor para pacientes com doença renal e

cardíaca

• Duração: 2 - 4 horas • Duração (bomba): 60 - 90 minutos• Duração (push): 5 - 20 minutos

F. Anisio

Guia de Imunização SBIM/ASBAI – Asma, Alergia e Imunodeficiências 2015-2016

IMUNODEFICIÊNCIA VACINAS CONTRAINDICADAS VACINAS PERMITIDAS

HumoralDeficiência grave de anticorpos

Agamaglobulinemia ligada ao X, IDCV

• VOP• BCG• Febre Amarela

Considerar varicela em imunodeficiência humoral isolada

HumoralDeficiência leve de anticorpos

Deficiência de IgA, Deficiência de anticorpos específicos

• VOP• BCG• Febre Amarela

Outras vacinas vivas parecem seguras

• Pneumococo• Haemophilus influenzae

(tipo B)

CombinadaDefeito completo

SCID, Síndrome de DiGeorge Completa

Todas as vacinas vivas • Pneumococo

CombinadaDefeito parcial

Síndrome de DiGeorge Parcial, Síndrome de Wiskott-Aldrich

Todas as vacinas vivas • Pneumococo• Haemophilus influenzae

(tipo B)• Meningococo

Defeito do eixo IL12-INFɣ Deficiência de IFNɣR1 ou IFN-ɣ2, Deficiência de STAT1

Todas as vacinas bacterianas vivas

Deficiência de Fagócitos DGC Todas as vacinas bacterianas vivas

LAD Todas as vacinas vivas • Pneumococo

Deficiência de Complemento Deficiência via clássica, alternativa e deficiência de properdina

Nenhuma • Pneumococo• Haemophilus influenzae

(tipo B)• Meningococo

F. Anisio

Febre Amarela x IDP

Vacina Contraindicada• Imunodeficiências Combinadas (leve

ou grave)• Defeitos na Produção de Anticorpos

(leve ou grave)• Infusão de IGHV (reposição)• Defeitos de Adesão Leucocitária• Defeitos de Grânulos Citotóxicos• Defeitos da Imunidade Inata (com

infecções virais invasivas

Vacina Liberada• Desregulação Imune• Doença Autoinflamatória• Infusão de IGHV para imunomodulação• Fenocópias de IDP• Doença Granulomatosa Crônica• Neutropenias• Defeito da Imunidade Inata (sem infecções

invasivas por bactérias e micobactérias)• Defeitos do Sistema Complemento

Texto elaborado pela Comissão de Imunodeficiências da ASBAI/RJ

Na Deficiência Seletiva de IgA e Defeito Específico da Produção de Anticorpos Antipolissacárides a vacina é provavelmente segura. Porém, pela ausência de estudos de segurança, ela está indicada somente em casos em que haja risco real de exposição à doença.

F. Anisio

Vacinação x Reposição de Imunoglobulina

Na maioria dos casos vacinação não é necessária (imunoglobulina já tem anticorpos IgG)

Vacina contra influenza (inativada) e papilomavírus podem ser administradas (podem induzir

alguma imunidade celular)

Vacinas polissacarídicas conjugadas também podem ser consideradas, se houver evidência de

alguma resposta de anticorpos (exceto, talvez, em pacientes com Agamaglobulinemia)

Infusão de imunoglobulina pode interferir nas respostas imunes às vacinas contra sarampo,

rubéola e vacina viva contra varicela (o efeito sobre a vacina contra caxumba não é conhecido)

J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACTNOVEMBER/DECEMBER 2016,VOLUME 4, NUMBER 6

F. Anisio

SCID e CID Desregulação imune: ALPS, IPEX Defeito de fagócitos: DGC, LAD Defeitos de NFkB: NEMO, NFkBaWAS

Transplante de células tronco hematopoiética

F. Anisio

Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency.N Engl J Med 371:434–46, 2014

Fatores que afetam significativamente a sobrevida incluem: idade no momento do transplante, estado de infecção, tipo de doador e regime de condicionado.

F. Anisio

Terapia Gênica

F. Anisio

O TCTH falha na reconstituição de células T, B e NK e quimioterapia de alta dose.

Terapia gênica autóloga com vetores γ-retrovirais reconstituição imune células B e NK leucemia

Terapia gênica de vetor lentiviral combinada com condicionamento de bussulfano reconstituição de células T funcionais e células B e normalização de NK .

F. Anisio

Scandinavian Journal of Immunology, 2017

Tratamentos para autoimunidade

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Erros Inatos da Imunidade:

Suspeitar Investigar Tratar

F. Anisio