Erros Inatos da Imunidade – Classificação e … e Vídeos/2/Erros Inatos...Erros Inatos da Imunidade – Classificação e Principais doenças Maria Luiza Oliva Alonso Mestre pela

Erros Inatos da Imunidade –Classificação e Principais doenças

Maria Luiza Oliva Alonso

Mestre pela UFRJServiço de Imunologia HUCFF - UFRJS.Alergia e Imunologia do Instituto Prof. Azulay - SCMRJ Coordenadora da Comissão de Imunodeficiências - ASBAI-RJ 2019-2020

Imunodeficiências primárias são erros inatos da imunidade

Fenótipo heterogêneo

Suscetibilidade a infecções recorrentes e/ou graves, potencialmente fatais por múltiplos patógenos ou sensibilidade específica a um único patógeno

Doença autoimune / inflamatória, alergias e / ou malignidade.

Rae W et al. Clin Transl Immunology. 2017 Sep; 6(9): e155.

Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128

Erros Inatos da Imunidade

M. Luiza Alonso

Geralmente, iniciam-se na infância,

Porém, alguns casos podem manifestar-se apenas na vida adulta.

Impacto na expectativa de vida e qualidade de vida


Cerca de 354 IDP distintas com 344 defeitos genéticos

diferentes listados


“50 novas mutações descritas nos últimos 18 meses” (Dez/18)

IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.org(Último acesso 24/04/2019)

≅ 400 IDP (EII)

M. Luiza Alonso

IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.orgM. Luiza Alonso

M. Luiza Alonso

Imunodeficiências

Formas transitórias

Secundárias HIV, desnutrição, medicamentos, etc.

Primárias

Outras condições que predispõem às infecções recorrentes ou gravesdevem ser sempre investigadas: vírus, RGE, atopia, HIV, fibrose cística,desnutrição, etc.

Diagnóstico diferencial: manifestações infecciosas e não-infecciosas

Manifestações das IDP

Infecciosas Autoimunes Inflamatórias Alérgicas/atópicas Neoplásicas

Características de determinadas IDP Associadas a síndromes

Podem fazer parte da apresentação inicial da doença*

*

*

M. Luiza Alonso

Erros Inatos da Imunidade: Classificação 2019

IUIS Expert committee on Inborn Errors of Immunity - http://www.iuisonline.org 24/04/2019

* Publicação: final de 2019 / início de 2020

Nova York, Fev 2019*

M. Luiza Alonso

IDP (EII) – Classificação 2017

Fevereiro 2017, Londres

Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 M. Luiza Alonso


Comitê de IDP da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS)

February 2017, London

M. Luiza Alonso

• International Union of Immunological Societies: 2017 PrimaryImmunodeficiency Diseases Committee Report on InbornErrors of Immunity

• Tab. 1- Imunodeficiências combinadas

• Tab. 2- ID Combinadas com características síndrômicas

• Tab. 3- Deficiências predominantemente de Anticorpos

• Tab. 4- Doenças de Desregulação Imune

• Tab. 5- Defeitos do número e/ou função de Fagócitos

• Tab. 6- Defeitos da Imunidade Inata e Intrínseca

• Tab. 7- Doenças Auto-inflamatórias

• Tab. 8- Deficiências do Complemento

• Tab. 9- “Fenocópias” de erros inatos da imunidade

February 23-24, 2017, London

Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 M. Luiza Alonso

Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143

Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143

M. Luiza Alonso

IDP – Principais Doenças

M. Luiza Alonso

Imunodeficiências Combinadas –Celular e Humoral

M. Luiza Alonso

Imunodeficiências Combinadas

Severe Combined Immunodeficiency (SCID)

1- T- B+ SCID:• Defic. γc (Lig. X)• Defic. JAK 3 (AR)• Defic. IL-7Rα• Defic. CD45• Defic. Coronin-1A• Defic. CD3(δ, ε, ζ)• etc

2- T- B- SCID:• Defic. RAG 1• Defic. RAG 2• Defic. DCLREIC (Artemis)• Defic. DNA PKcs• Disgenesia reticular• Defic.ADA• etc

Combined Immunodeficiency

• Defic. DOCK2• Defic. CD40L• Defic. CD40• Defic. ICOS• Defic. CD3γ• Defic. CD8• Defic. ZAP-70• Defic. MHC I• Defic. MHC II (A, B, C, D)• Defic. DOCK 8• S.Omenn• Defic. CARD11 (LOF)

Etc...


M. Luiza Alonso

Deficiências Humorais

EstreptococosPneumococosEstafilococosH. Influenzae

EnterobactériasEnterovírus

Giardia lamblia

Deficiências Celulares

Herpes SimplesHerpes zoster

CitomegalovírusMicobactérias

L. monocytogenesCândida sp. P. jiroveci

Criptosporidium sp.

Imunodeficiências Combinadas

M. Luiza Alonso

Imunodeficiência Combinada Grave (SCID = severe combined immunodeficiency)

Achados Laboratoriais Manifestações clínicas

Diminuição das Ig séricas; acentuada diminuição /ausência LT, LB e/ou NK; ausência ou diminuição da resposta a mitógenos

SCID ligada X = forma mais frequente

Início precoce

Queda pôndero-estatural importante

BCG disseminada

Infecção crônica por Rotavírus pós-vacinação

Infecções oportunistas

Infecções graves (virais, fúngicas, bacterianas)

Diarréia crônica, grave

Doença inflamatória intestinal

Candidíase oral, esofagiana, perianal

• Rash eritematoso ou maculopapuloso / Eczema

O’Keefe et al. Paediatr Child Health Vol 21 No 2 March 2016 M. Luiza Alonso

Imunodeficiências Combinadas associadas à Síndromes ou defeitos sindrômicos

M. Luiza Alonso

Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)


Trombocitopenia / com ou sem microplaquetas

ID combinada

Mutação WASP

Infecções recorrentes (virais, bacterianas) Trombocitopenia Petéquias / equimoses / hemorragias Eczema

Diarréia sanguinolenta Doença inflamatória crônica (retocolite ulcerativa-símile)

Doenças autoimunes Neoplasia linforreticular

M. Luiza Alonso

• IDP multissistêmica;

• Com alterações imunológicas variáveis;

• E anormalidades em outros órgãos.

• Formas:

Herança autossômica dominante (AD) Herança autossômica recessiva (AR) Esporádicas

Síndromes de Hiper-IgE

Picardi C et al. J Clin Immunol (2015) 35:696–726M. Luiza Alonso

Síndrome de Hiper-IgE(Autossômica Dominante)


STAT-3(signal transducer and activator of transcription 3)

• IgE muito elevada

• Eosinofilia

• Abscessos “frios”, estafilocócicos, derepetição

• Eczema crônico, difícil controle• Alterações faciais • Alterações de dentição• Alterações esqueléticas / tec. Conjuntivo

• Infecções respiratórias recorrentes• Candidíase mucocutânea

• Linfoma não-Hodgkin

Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364 M. Luiza Alonso

SHIE – AD: Escore Clínico

M. Luiza Alonso

AchadosClínicos

Pontos

0 1 2 3 4 5 6 8 10IgE mais elevada

(UI/mL) <200 200 - 500 501 - 1000 1001 - 2000 > 2000

Abscessos cutâneos (total) N 1 - 2 3 - 4 > 4

Pneumonias (Rx, total) N 1 2 3 > 3

Alterações ParênquimaPulmonar

A Bronquiec-tasia

Pneuma-tocele

Outras infec. graves

N Grave

Infecção fatal A Presente

Eosinófilos + elevados/mL

< 700 700 - 800 > 800

Rash RN A Presente

Eczema (pior estágio)

A Leve Moderado Grave

Sinusites, otites ( vezes no pior

ano)1 - 2 3 4 - 6 > 6

PresenteALinfoma

PresenteAAnomalia congênita

PresenteAPalato alto

> 2 DP1 - 2 DP< 1 DPLargura nasal aumentada (distância interalar)

PresenteLeveAFácies caract

PresenteAHiperextensibilidade

> 21-2NFraturas com

trauma mínimo

> 20o15º - 20o10º - 14o< 10oEscoliose,

curvatura máxima

> 3321NRetenção da

dentição primária

SistêmicaUnguealOral, vaginal

NCandidíase

1086543210

PontosAchadosClínicos

INTERPRETAÇÃO DO SISTEMA DE PONTUAÇÃO:

• Estimar a probabilidade de indivíduo ser portador de SHIE-AD;• A idade do paciente influencia a avaliação.

• Resultado:Se > 40 pontos muito provável (imunológico + somático)Se < 20 pontos improvávelEntre 20 e 40 zona indeterminada acompanhar

SHIE – AD: Escore Clínico

Grimbacher B et al. Am J Hum Genet. 1999b;65:735–44. M. Luiza Alonso

Escore para identificação pacientes SHIE -mutação STAT 3

Se > 30 pontos

M. Luiza Alonso

Síndromes de Hiper-IgE(Autossômicas Recessivas)


• Tyk-2(tyrosine kinase2)

DOCK-8(dedicator ofcytokinesis 8)

• PGM-3(phosphoglucomutase-3)

Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364

IgE muito elevada

Eosinofilia

Purcel C et al. Lancet 2015; 386: 982

M. Luiza Alonso

Picard C et al. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):96-128 Bousfiha A C et al. J Clin Immunol. 2018;38:129-143

M. Luiza Alonso



• Tyk-2(tyrosine kinase2)


• PGM-3(phosphoglucomutase-3)



IgE muito elevada

Eosinofilia

• Infecções graves por HPV, molusco contagioso, herpes simples e varicela-zoster

• Eczema: mais grave (precoce)

• Asma • Alergia alimentar

• Neoplasia de início precoce: em especial, o carcinoma de células escamosas (nos locais de infecção HPV) e linfoma cutâneo de células T


M. Luiza Alonso




IgE muito elevada

Eosinofilia

• Infecções virais: herpes simples, molusco contagioso

• Infecções sinopulmonares e cutâneas bacterianas recorrentes

• Eczema

• Asma / Alergia alimentar

• Vasculite leucocitoclástica• Anormalidades neurológicas: atraso no

desenvolvimento, ataxia, disartria, mioclonia, perda auditiva sensorioneural


PGM-3(phosphoglucomutase 3)

M. Luiza Alonso

Deficiências predominantemente de Anticorpos

M. Luiza Alonso

Deficiências Humorais

EstreptococosPneumococosEstafilococosH. influenzaeM. catarrhalis

EnterobactériasEnterovírus

Giardia lamblia

M. Luiza Alonso

Deficiência de IgA (DIgA):

Transitória: recuperação dos níveis normais após deficiênciasignificativa

Primária: criança ≥ 4 anos de idade com IgA sérica < 7 mg/dl eníveis normais de IgG e IgM, excluídas outras causas e comresposta vacinal normal

Secundária: infecção congênita p/ Rubéola

drogas

Sulfasalazina, sais de ouro, cloroquina, penicilamina, captopril,

fenclofenaco, hidantoína, carbamazepina, valproato

M. Luiza Alonso

Deficiência Seletiva de IgA (DSIgA)


Em geral, assintomática

IgA sérica < 7 mg/dL; niveís normais de IgG e IgM (> 4 anos de idade)

• Incidência 1:500 - 1:1000

• Atopia/ quadros alérgicos graves 1:200

• Asma grave 1:50

• Doenças autoimunes (artrite reumatóide, LES,

tireoidite, nefropatia...)

• Doença Celíaca*, Hiperplasia nodular linfóide

• Presença de anticorpos anti-IgA (40-60%)

• Tumores gastrointestinais e linforreticulares

Tuano KS et al. J Allergy Clin Immunol. 2015 January ; 135(1): 273–275

M. Luiza Alonso

Hipogamaglobulinemia: Secundária:

ESID Registry - May 11, 2015 M. Luiza Alonso

HipogamaglobulinemiaTransitória da Infância

Assintomática ou c/ Infecções recorrentes bacterianasMelhora progressiva dos níveis de Ig

Diagnóstico retrospectivo

M. Luiza Alonso

Agamaglobulinemia ligada ao X (BtK) ou AR


IgG, IgA e IgM ausentes ou muito baixas; LB < 1%

Ausência de tecidos linfóides

Artrite asséptica pode ocorrer como manifestação inicial

Infecções respiratórias bacterianas, recorrentes / graves

Bronquiectasias / Doença pulmonar crônica

Infecções cutâneas

Diarréia crônica

Meningoencefalite (ECHO Vírus)

Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341 ESID Registry - May 11, 2015

M. Luiza Alonso

Imunodeficiência Comum Variável (IDCV = ICV)


IgG diminuída (<2DP) e IgA(preferencialmente)* e/ou IgM diminuídas; LB normais ou diminuídos (>1%);LT podem estar diminuídos

*ESID 2014 / ICON 2016

Infecções respiratórias bacterianas recorrentes

Infecções e/ou infestações TGI frequentes

Hiperplasia nodular linfóide (HNL), Doença celíaca-símile, Doença inflamatória intestinal-símile diarréia crônica inflamatória

Anemia perniciosa*

Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341

*Anemia perniciosa atrofia gástrica leva à ausência ou reduçãosignificativa de fator intrínseco das células parietais consequentemá-absorção de vitamina B12

• LT podem estar diminuídos patógenos intracelulares

M. Luiza Alonso

Imunodeficiência Comum Variável (IDCV = ICV)

Manifestações clínicas

Bronquiectasias, fibrose pulmonar Falência Cardio-respiratória, secundária à Doença Pulmonar Crônica e

Cor Pulmonale

D. autoimune, linfoproliferativa e/ou granulomatosa

Menor quantidade de cél. B memória CD27+ Maior freqüência de autoimunidade, esplenomegalia, proliferação linfóide e granulomas

Manifestações neurológicas

Linfomas (em especial, linfoma não Hodgkin) Adenocarcinoma gástrico e de cólon Metástase pulmonar de câncer gástrico

Bazregari S et al. Centr Eur J Immunol 2017; 42 (4): 336-341 Mayor PC et al. 2018 March

M. Luiza Alonso

Doenças de Desregulação Imune

M. Luiza Alonso

S. Imunodesregulação, Poliendocrinopatia e Enteropatia ligada ao X (IPEX)


FOXP3Aumento de IgA e IgE; LB normais; ausência de cél. T regulatórias CD4+CD25+FOXP3+e eosinofilia

Grave e precoce

Enteropatia grave, com diarréia aquosa, por vezes sanguinolenta

Diabetes Tipo I, tireoidite de início precoce

Anemia hemolítica, trombocitopenia, neutropenia

Eczema*

Alergia alimentarIgE elevadaEosinofilia intermitente

Pichard et al. J Am Acad Dermatol. 2015 September ; 73(3): 355–364 M. Luiza Alonso

Poliendocrinopatia autoimune, candidíase e distrofia ectodérmica (APECED = Autoimmune Poly-Endocrinopathy Candidiasis Ectodermal Dystrophy )

Manifestações clínicas

Mutações gene AIRE

= autoimmuneregulator

Falha na tolerância imunológica

Manifestações autoimunes

• Candidíase

• Hipotireoidismo

• Hipoparatireoidismo

• Insuficiência adrenal• Outras endocrinopatias

• Vitiligo• Alopecia • Displasia

M. Luiza Alonso

Síndrome de Chediak Higashi


Herança autossômica recessiva

Inclusões citomegálicasgigantes

Albinismo parcial óculo-cutâneo

Infecções recorrentes

Manifestações neurológicas

• Fase acelerada

M. Luiza Alonso

Defeitos Congênitos de Fagócitos

M. Luiza Alonso

Doença Granulomatosa Crônica (DGC)


NADPH oxidase

Lig.X (gp91phox) ou AR (p47phox, p67phox, p22phox)

Defeito no metabolismo oxidativo dos neutrófilos - DHRou quantificação de âniossuperóxido ou NBT

Infecções supurativas crônicas ou de repetição por fungos ou bactérias / patógenos oportunistas (S.aureus, Burkholderia cepacia,Serratia marcescens, Aspergillus, Nocardia spp)

Abscessos* recorrentes / Cicatrizes(* hepático: frequente, recorrente – S.aureus e P.aeruginosa)

Granulomas difusos Obstrução do esôfago, estômago, vias biliares, ureter, bexiga

Doença inflamatória intestinal (Crohn-símile ou retocolite ulcerativa-símile)

Eczema

Citopenias autoimunes M. Luiza Alonso

Deficiências do Complemento

M. Luiza Alonso

Deficiências Complemento

Defic. C3:Bactérias encapsuladas

LES

Defic. C5-C9:Infecções por Neisseria

Defic. C1-INH:AngioedemaAEH

M. Luiza Alonso

Angioedema Hereditário (AEH)

Achados Laboratoriais Quadro clínico

1- AEH com Deficiência de C1-INH: • Tipo I = quantitativa • Tipo II = funcional

2- AEH com C1-INH Normal • mutação do FXII• mutação da

angiopoetina 1• mutação do

plasminogênio• desconhecida

Autossômica dominante

Dosagem de C4, C1-INH quantitativo e/ou funcional

Estudo genético

História familiar presente em 75% dos casos

Edema recorrente, sem urticária• Cutâneo

Dor abdominal intensa, simulando abdome agudo cirúrgico edema de alças intestinais

Edema de laringe óbito por asfixia

Outros órgãos (cérebro, etc)

Mediado pela bradicinina

Pródromos (eritema serpiginoso, parestesias)

Fatores desencadeantesCicardi M, Aberer W, Banerji A et al. Allergy. 2014; 69(5):602-16 M. Luiza Alonso

Diagnóstico precoce, tratamento adequado, maior sobrevida e

melhor qualidade de vida para os pacientes e suas famílias.


Colocar o paciente com IDP no centro de seus cuidados !

M. Luiza Alonso

Colocar os pacientes com imunodeficiências primárias no centro dos seus cuidados

Documents

Erros Inatos da Imunidade – Classificação e … e Vídeos/2/Erros Inatos...Erros Inatos da Imunidade – Classificação e Principais doenças Maria Luiza Oliva Alonso Mestre pela