Erros Inatos do Metabolismo

Abordagem Clínica

Prof Dra Ana Maria Martins

Departamento de Pediatria

QUADRO CLÍNICO ERROS INATOS

METABOLISMO

DOENÇAS METABÓLICAS

HEREDITÁRIAS

DEPÓSITO

OU FALTA

DEFICIÊNCIA DE

ENZIMAS OU TRANSPORTE

SUBSTRATO

A B C

D

Erros Inatos do Metabolismo

• Incidência de EIM de 1:2.500 recém nascidos vivos1

– Brasil: 1200 novos casos por ano

• Incidência das DDL de 1:5.000 recém nascidos vivos2

• Maioria dos casos não chegam ao especialista pelo desconhecimento dos médicos em geral e carência de centros de referência no Brasil

1Applegarth DA et al, 2000, Pediatrics 105 (1): p. e10

2 Meikle PJ, Hopwood JJ, 2003, Eur J Pediatr, 162 (suppl 1): S34-7

Conceitos Gerais

• Idade de início do quadro clínico

• Gradação dos efeitos clínicos

• Tipo de herança

Aparência

Metabolismo

Constituição Genética

Pai

Espermatozóide

30.000 Genes

Máe

Óvulo

30.000 Genes

Ser Humano

30.000 Pares de Genes

10 genes

com

defeito

Herança Autossômica Recessiva

Aa Aa

AA Aa Aa aa

Pai Mãe Normal

Afetado

Heterozigoto

AA

Aa

aa

Normais (75%) Afetado(a) (25%)

XX XY XX XY

Normal

Alterado

X

X

XY

Pai

XX

Mãe

Normais (50%) mulher portadora

50%

homem afetado

50%

Herança Ligada ao X - Mulher portadora

XX XX XY XY

Normal

Alterado

X

X

XY

PAI

XX

MÃE

Mulheres Portadoras

100%

Homens Normais

100%

Herança Ligada ao X - Homem afetado

MITXX XY

MITXY MITXX MITXX MITXY

Herança Mitocondrial

Pai Mãe

Todos afetados

Abordagem do Paciente

- Atividade de fetal: época de início e intensidade, aleitamento - Problema de saúde materno-fetal - Retardo de crescimento intra-uterino - Apresentação fetal - Parto e condições de nascimento

História de Gestação

- Consangüinidade entre os pais

- Abortos múltiplos

- Saúde dos pais e irmãos

História - Familiar

Orientação e Conduta

- Orientação da família sobre os EIM e a investigação

do diagnóstico

- Aconselhamento genético provisório

- Atendimento multidisciplinar

- Investigação do diagnóstico específica

- Estudo individual do caso

Classificação

• Scriver CR, Beaudet L., Sly WS and Valle D - The Metabolic and

Molecular Bases of Inherited Disease, 2000.

• Fernandes J, Saudubray J-M, van den Berghe G, Walter JH – Inborn

Metabolic Diseases, 2006.

• Sinais de intoxicação aguda

• Sinais de intoxicação crônica

• Relação com ingestão alimentar e

intercorrências

• Intervalo livre de sintomas

Defeito no Metabolismo Intermediário

Grupo I

Aminoacidopatias Acidemias Orgânicas

Defeitos no ciclo da uréia Intolerância aos açúcares

Grupo I

Intoxicação Aguda

- Sépsis: alerta para EIM sem fator de risco

- Presença de Sepsis não afasta EIM, pode ser

concomitante

- Vômitos e desidratação recorrentes quadro

associado ou não a letargia

- Icterícia, hepatomegalia, insuficiência hepática

Intoxicação Aguda

- Odor anormal – urina e/ou suor

- Manifestações neurológicas agudas

- Estado neurológico flutuante- “intoxicação exógena”??

- Manifestações tromboembólicas

Fatores desencadeantes: infecções, estresse, transgressão

na dieta ou ingestão alimentar excessiva inadvertidamente

Intoxicação Crônica

- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental

- Distúrbios do comportamento

- Eplepsia de difícil controle

- Alterações neurológicas: macro ou microcealia,

comprometimento do tonus

- Retardo de crescimento

- Alterações oculares: catarata, luxação do cristalino

Fenilcetonúria

Homocistinúria

Sistema de hidroxilação da FAL

FENILALANINA TIROSINA

BH4

FAL-OH

ÁCIDO FENILPIRÚVICO

ÁCIDO FENILACÉTICO

FENILACETILGLUTAMINA

Clarke, JTR, 1996

Alimentos ricos em FAL

Carnes (boi, ave, peixe)

Leguminosas (feijão, lentilha, ervilha, etc...)

Ovos

Cereais (exceto arroz e farinha de mandioca)

Leite e derivados

Produtos industrializados

Produtos dietéticos (Aspartame)

Alimentos isentos ou com baixo teor de FAL

• Açúcar, gordura vegetal, chá, limão, vinagre, sal,

mel, pimenta, polvilho, tapioca, refrigerantes, sucos

artificiais, balas de frutas, geléias , algodão doce e

goiabada

0 - 4 meses

Divisão da dieta por faixa etária

4 - 7 meses

8 m - 1 ano

> 1 ano

Fórmula metabólica

leite materno / leite modificado

Fórmula metabólica Papa salgada (almoço) Frutas

Fórmula metabólica Papa salgada (almoço e jantar) Frutas Fórmula metabólica

Alimentos permitidos +

os livres

- Defeito no fígado, músculo, cérebro ou outros

- Sintomas decorrentes do depósito de

substâncias tóxicas e/ou déficit de energia

- Mitocondrial e Citoplasmático

Doenças Envolvendo Metabolismo de Energia

Grupo II

Mitocondrial

- Defeitos de Cadeia Respiratória

- Hiperlacticemias Congênitas

- Defeito de Oxidação de Ácidos Graxos

Citoplasmático

- Doenças de Depósito do Glicogênio

Grupo II

- Hipoglicemia, hiperlacticemia, acidose metabólica

- Hepatomegalia e/ou hepatopatia, cardiomiopatia, alterações

renais e oculares

- Alterações neurológicas: hipotonia, miopatia, convulsão,

malformação cerebral, "Acidente Vascular Encefálico”, alterações

evolutivas cerebrais

- Gerais: déficit de crescimento, morte súbita, apnéia, surdez,

diabetes e abortos de repetição

Manifestações Clínicas (Agudas)

Grupo II

Intoxicação Crônica

- Atraso do DNPM, evoluindo para retardo mental

- Involução do desenvolvimento

- Distúrbios do comportamento

- Eplepsia de difícil controle

- Alterações neurológicas: macro ou microcealia,

comprometimento do tonus, ataxia intermitente

- Retardo de crescimento

- Alterações oculares: retinite pigmentosa, cegueira

Glicogenose Tipo I

Grupo III

• Sintomas são permanentes e progressivos

• Quadro clínico independe de intercorrências

• Não tem relação com ingestão alimentar

Doenças que envolvem a Síntese ou

Catabolismo de Moléculas Complexas

Prevenção do jejum

Refeições freqüentes

Dietoterapia

Suplementação de vitaminas: L-carnitina,

riboflavina, tiamina, coenzima Q10, Vitamina C e E

Terapia com amido crú :

< 2 anos - 1.0 - 1.5 g/ Kg cada 4 h

> 2 anos - 1.75 - 2.0 g/Kg cada 6 h

Fernades J; Saudubray JM; Van Den Berghe G., 2000

Tratamento - Grupo II

Doenças

Lisossômicas Doenças dos

Peroxissomos

Defeito no Metabolismo

Defeitos na síntese do colesterol

Síntese de ácidos biliares

Purinas e pirimidinas

Porfirias

Transportes de metais

Deficiências de vitaminas

Defeitos nos neurotransmissores

Defeitos congênitos de glicosilação

Grupo III

Manifestações Clínicas

- Hidropsia fetal, ascite, achados dismórficos, hepato e/ou

esplenomegalia, discrasias sangüíneas

- Alterações neurológicas, psiquiátricas, irritabiliadade, cardiológicas,

gastrointestinais, esqueléticas, oculares, audiológicas, fácies e

tecido celular sub-cutâneo infiltrados.

- Alterações articulares, dores articulares, mãos, pés, coluna -

- Evolução: Atraso do DNPM, retardo mental, disfagia,

- Involução do DNPM

Grupo III - Manifestações Clínicas

Hidropsia Fetal

• Doenças de depósito lisossômico

- MPS VII, I e IVa

- Sialidose, mucolipidose II (I-cell disease)

- Esfingolipidoses (galactosialidose, Niemann-Pick A,

Gaucher, Farber, Gangliosidoses GM1

- Doenças de depósito lipídico

- Doenças de depósito do ácido siálico

• Defeitos da síntese do colesterol

- Smith-Lemli-Optiz

- Displasia esquelética de Greenberg

- Acidúria mevalônica

• Doenças dos peroxissomos (Zellweger)

• Doença de depósito do glicogênio tipo IV (Andersen)

• Defeitos congênitos de glicosilação (CDG)

• Deficiência primária de carnitina (Grupo III)

• Doenças mitocondriais, deficiência da fumarase(Grupo III)

Zellweger

Doença dos Peroxissomos

Adrenoleucodistrofia- X

(Óleo de Lorenzo)

Doença de Gaucher

Doença Multisistêmica

Monócitos

Osteoclasto

Macrófago

Do Baço

Células de Kupffer

Macrófago

Pulmonar

Síntese de Proteína por Engenharia Genética

Projeto genoma

Isolar plasmídeo

Cortar com enzima de

restrição específica

Inserir gene no

plasmídeo

Inserir plasmídeo

recombinante em uma

célula (CHO)

Secretar proteína no

meio de cultura

Doença de Gaucher

Doença de Fabry

acroparestesia crises episódicas de dor hipoidrose distrofia de córnea “febre” recorrente intolerância ao calor e ao frio distúrbios gastrointestinais angioqueratoma fadiga • complicações cerebrovasculares • complicações cardíacas • complicações renais

Quadro Clínico

Doença de Fabry: Progressão

Insuficiência renal, AVE, hipertrofia

miocárdio, arritmia, morte

condição clínica

Sintomas precoces: Complicações tardias:

Depósito Patológico de GL-3

Dor, simtomas GI, hipohidrose,

angioqueratomas, fadiga, ⇩QL

Nascimento Infância Adolescência Adulto

Mucopolissacaridoses

1 semana

1 mês

Evolução de Paciente com MPS I

9 meses

1 ano

Evolução de Paciente com MPS I

2 anos

3 anos

Evolução de Paciente com MPS I

4 anos 5 anos

Evolução de Paciente com MPS I

6 anos 7 anos

Evolução de Paciente com MPS I

8 anos

Evolução de Paciente com MPS I

MPS I

MPS II

MPS VI

Doença de Pompe

• A GAA é

essencial

para a

degradação

do glicogênio

lisossômico

• Déficit causa

acúmulo e

aumento do

volume do

lisossomo e

da célula

Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

PATOLOGIA

• Miofibrilas substituídas

por glicogênio com

destruição do tecido

muscular

Raben N, et al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.

Dado de arquivo, Genzyme Corporation.

PATOLOGIA

Glicogênio

lisossômico entre

miofibrilas

Miofibrila Glicogênio lisossômico

se acumulando na

periferia da célula

Lisossomos com

membranas

rompidas e formação

de lago de glicogênio

DESTRUIÇÃO DOS TECIDOS

Estágios da progressão ultraestrutural

1. Glicogênio Lisossomal, Mitocôndria normal,

Miopatia leve

2. Glicogênio Lisossomal aumentado, Glicogênio

citoplasmático disperso, Mitocôndria anormal

3. Glicogênio lisossomal denso, Glicogênio

citoplasmático aumentado, Mitocôndria anormal,

Miopatia grave e dissolução fibrilar

4. Glicogênio Lisossomal reduzido, Glicogênio

citoplasmático aumentado, Mitocôndria reduzida

5. Glicogênio Lisossomal extensivo, Células

intumescidas com edema/influxo de água, Perda

total de fibrilas e estrutura sarcoplasmática

Adaptado de BL Thurberg, et al Laboratory Invest 2006 00, 1-13

Antes dos 12 meses de vida Após 12 meses de vida

Dificuldade de sustentar pescoço

Lingua aumentada

Insuficiência respiratória

Atraso no desenv. motor

Fraqueza Muscular

Hepatomegalia

Cardiomegalia/

miocardiopatia

Dor de cabeça matinal

Escoliose

Dor nas costas

Fraqueza muscular

Adaptado de: Hirschhorn R, Reuser AJJ. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.

Insuficiência

repiratória

Dificuldade de marcha

Doença de Pompe

Médico: Clínico, Pediatra, Geneticista, Neurologista,

Cardiologista, Oftalmologista, Endocrinologista,

Nefrologista, Gastroenterologista / Suporte Nutricional /

Hepatologista, Pneumologista /Distúrbios do sono,

Imunologista, Otorrinolaringologista, Acupuntura

Nutrição Enfermagem

Fonoaudio / Motricidade oral Psicologia

Fisioterapia/ Equoterapia Serviço Social

Terapia Ocupacional Musicoterapia

Suporte - Pacientes e Familiares

Quando Suspeitar de um Erro Inato do Metabolismo ?

- História familiar positiva

- Consangüinidade

- Involução do DNPM

- Hipoglicemia, hiperglicemia

- Acidose metabólica

- Discrasias sangüíneas

- Hepatomegalia e/ou esplenomegalia

- Letargia, coma

- Convulsões, ataxia, hipo ou hipertonia

- Estado neurológico flutuante

- Anormalidades oculares

- Anormalidades de cabelo

- Odor anormal - urina, suor

Waber, L, 1993; Lindor, NM & Karnes, PS; Martins, AM et al, 1999

www.igeim.org.br Fone/Fax: 5081-9620

LEIM/UNIFESP/IGEIM Triagem urinária

Cromatografia em papel (aa e açúcar)

Dosagem Enzimática e Genótipo de doenças de Gaucher, Fabry,

Pompe e MPS I, II, VI; Quitotriosidase; Homocisteína

Erros Inatos?

08007701006