As doenças metabólicas hereditárias são divididas em três grupos:

• Distúrbios na síntese ou degradação de macromoléculas complexas

• Erros Inatos do Metabolismo (EIM)

• Doença com deficiência de energia

São distúrbios hereditários transmitidos, que resultam da deficiência de atividades enzimáticas, o que leva ao bloqueio de diversas vias metabólicas.

Esse bloqueio, induz um acúmulo de substâncias tóxicas ou falta de substâncias essenciais

O QUE SÃO EIM?

Os EIM podem apresentar-se em qualquer faixa etária, com predomínio entre o período neonatal e os 10 anos de idade.A maioria dos sinais e sintomas são comuns a outras doenças mais frequentes

Alguns aspectos clínicos são sugestivos de EIM: Coma Hipotonia Irritabilidade Acidose Hipoglicemia Vômitos ou diarréia em recém-nascidos Retardo no desenvolvimento neuromotor e/ou deficiência mental

Fazem parte deste grupo:

• os defeitos no metabolismo dos aminoácidos (fenilcetonúria),

• ácidos orgânicos,

• ciclo da uréia,

• intolerâncias aos açúcares (frutosemia, galactosemia)

Distúrbios da Beta-Oxidação dos Ácidos Graxos

São deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à ausência ou mau funcionamento de uma enzima específica.

A principal fonte de energia para o organismo é a glicose, no entanto quando a glicose se esgota, a gordura é oxidada para produzir energia. Crianças e adultos com "DOAG" não possuem esta disponibilidade de energia prontamente.

Distúrbios dos Ácidos Orgânicos

Também conhecidos como acidemias e acidúrias orgânicas, envolvem vias metabólicas envolvidas na degradação dos aminoácidos, carboidratos, e ácidos graxos. Essas doenças são caracterizadas pelo acúmulo de ácidos orgânicos e de seus derivados nos tecidos, no sangue, na urina e em outros líquidos corporais.

As acidemias orgânicas que envolvem o acúmulo de ésteres de acil-CoA nas mitocôndrias, estão associadas ao aumento de acilcarnitinas específicas.

Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia

Defeitos do ciclo da uréia

Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para coma

Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise, benzoato e fenilacetato)

Tratamento:restrição protéica, fórmulas

• A fenilcetonúria é uma doença relacionada a uma alteração genética rara (herdada) que envolve o metabolismo de proteínas.

•Em geral, quando uma pessoa ingere comidas que contêm proteína, as enzimas quebram estas proteínas em aminoácidos, que são peças que irão formar as proteínas, importantes ao nosso corpo, participando do processo normal de crescimento.

• Uma pessoa com fenilcetonúria não tem a quantidade normal de uma enzima específica (fenilalanina hidroxilase hepática) para quebrar o aminoácido fenilalanina.

•Por isso, qualquer comida que contenha fenilalanina não pode ser digerida corretamente e ela se acumula no organismo, causando problemas no cérebro e em outros órgãos.

FENILCETONÚRIA

Para nascer com fenilcetonúria, um bebê tem que ter herdado o gene da fenilcetonúria de ambos os pais. Freqüentemente, os pais não sabem que carregam o gene.

Ocorre pela deficiência ou ausência de uma enzima fenilalanina hidroxilase

Esta mudança dramática no comportamento pode ser localizada em  uma minúscula mutação  de um único gene no cromossomo 12

Mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima. Algumas mutações transformam sua forma, fazendo com que esta não reconheça mais a fenilalanina. Outros mutações modificam a forma da enzima fazendo com que a ela trabalhe muito lentamente. Existem também mutações que alteram a enzima de forma a deixá-la instável, acarretando na sua degradação.

Este defeito metabólico leva a uma excreção urinária excessiva de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, causando diversos distúrbios, sendo que o mais grave é o retardo mental, e dando a urina um odor de rato(mofo), tendem a ter uma pigmentação muito pobre na pele, andar claudicante (incerto, vacilante, duvidoso) além de uma alta freqüência de epilepsia;

Degradação da Fenilalanina no organismo

• Não existe tratamento para PKU logo as crianças são alimentadas com uma dieta pobre em fenilalanina para evitar os efeitos da hiperfenilalaninemia no cérebro.

• Tratando-se de um aminoácido de cadeia ramificada, a fenilalanina não pode ser sintetizada pelo homem, sendo, portanto, um aminoácido essencial que deve estar sempre disponível para a formação de proteínas.

• A PKU é uma doença metabólica autossômica recessiva, afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 indivíduos da população caucasiana. Devido ao seu caráter genético, a única forma (por enquanto) de combater a doença é a prevenção

Bethany & Angela (irmãs com PKU)

• Doença metabólica hereditária do metabolismo dos aminoácidos, caracterizada por acidose, sintomas do sistema nervoso central e urina com odor de melado.

• A causa da doença da urina em xarope de bordo é a incapacidade de metabolizar os aminoácidos leucina, isoleucina e valina. A doença tem este nome porque a urina da pessoa afetada tem odor de melado.

• Em sua forma mais grave, a doença da urina em xarope de bordo causa acidose grave durante a primeira semana de vida.

DOENÇA DO XAROPE DE BORDO

•É caracterizado por deficiência alimentar progressiva, vômitos, convulsões,

letargia e finalmente coma.

•Os recém-nascidos não tratados morrem nas primeiras semanas de vida.

• A doença da urina em xarope de bordo também ocorre em uma forma

intermitente e leve.

•Mesmo na forma mais leve causa retardamento mental e episódios de

acidose, precipitados por estresse, tal como doença.

Sinais e exames: aminoácidos na urina (níveis elevados de leucina, isoleucina e valina) aminoácidos no plasma (níveis elevados de leucina, isoleucina e valina)

Tratamento de um episódio agudo: A acidose aguda é tratada para restaurar o pH normal uma diálise peritoneal pode ser utilizada para eliminar os altos níveis de aminoácidos.

Tratamento a longo prazo:O tratamento inclui uma dieta especial. O cumprimento estrito da dieta é necessário para prevenir danos neurológicos. Isto requer supervisão atenta por uma nutricionista ou médico e a cooperação dos pais. A dieta inclui uma fórmula sintética para lactentes que não contenha os aminoácidos leucina, isoleucina e valina. As pessoas afetadas pela doença devem manter a dieta permanentemente

Metabolismo de AA de C.R.

Metabolismo de aminoácidos ramificados

TESTE DO PEZINHO

•Chamado também de triagem neonatal, detecta precocemente doenças metabólicas, genéticas e infecciosas, que poderão causar alterações no desenvolvimento neuropsicomotor do bebê.

•Todos os recém-nascidos devem ser submetidos ao teste, a partir do 3º dia de vida e após este o mais breve possível, mesmo os que não apresentam nenhum sintoma clínico anormal.

•Capaz de detectar mais de 45 doenças que podem acometer o bebê nos primeiros dias de vida.

Tipos de Testes Realizados

A coleta do material é realizada através da punção do calcanhar do bebê com lanceta estéril. As gotinhas de sangue obtidas são absorvidas por papel filtro especialmente desenvolvido para este fim.

As Triagens Neonatais ampliadas podem ser divididas de acordo com a metodologia empregada em:

-Métodos convencionais, em que podem ser realizadas as dosagem de alguns aminoácidos por cromatografia

- Espectrometria de Massa em Tandem que inclui a dosagem de aminoácidos e perfil de acilcarnitinas.

CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS.

Consiste em metodologia especializada de cromatografia em camada delgada para diagnosticar a fenilcetonúria e outras aminoacidopatias, tais como: Homocistinúria, Tirosinemia, Doença do Xarope de Bordo, etc...

O resultado esperado é cromatografia normal, caso contrário o paciente deverá ser submetido à pesquisa de Erros Inatos do Metabolismo na Urina

Aminoácidos, cromatografia qualitativa

Método:Cromatografia em papelValor de referência: Normal. Como pode haver variações transitórias do nível de aminoácidos, em casos de alterações análise quantitativa dos aminoácidos. Condição: 2 círculos de sangue (separados) em papel de filtro, saturado nos dois lados do papel.Colher preferencialmente entre 3 e 30 dias de vida.

Aminoácidos, cromatografia quantitativa – HPLC

Material: Plasma/HeparinaVolume ideal: 3mLVolume minimo: 2mLColeta de amostra: Colher sangue total com heparina após jejum mínimo de  4 horas.  Separar plasma e congelar.  Centrifugar e congelar imediatamente após coleta.Resultado: 8 dias

DOSAGEM DE FENILALANINA

Usa-se um teste de inibição bacteriana, o sangue seco é colocado em uma placa de Agar e incubado com uma linhagem de bactérias (bacillus subtilis) que requer fenilalanina para crescimento. A medida do crescimento bacteriano permite a quantificação da fenilalanina na amostra de sangue. Os resultados positivos do teste são repetidos e seguidos de dosagem quantitativa de fenilalanina e tirosina no plasma

Fenilalanina - PKU

Método: Fluorimétrico modificadoValor de referência : Até 4mg/dLCondição: 2 círculos de sangue (separados) em papel de filtro, saturado nos dois lados do papel.Colher preferencialmente entre 3 e 30 dias de vida.

Material: Plasma/heparinaVol. Ideal: 3 ml Vol. Mínimo: 2 ml Método: Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC)

Referência Prematuros  : 98 a 212 nmol/mlAté 1 mês   : 38 a 137 nmol/ml1 a 24 meses: 31 a  75 nmol/ml2 a 18 anos : 26 a  91 nmol/mlAdultos     : 35 a  85 nmol/ml

FENILALANINA - AMINOACIDO QUANTITATIVO

AMINOACIDURIA

Sinonímia :aminoácidos urinários, aminoácidos na urina Material Urina- jato medioVol. : de 30 a 60 mLMétodo Cromatografia QuantificadaValores de Referencia:

isoleucina crianças: 3 a 15 adultos: 4 a 23

leucina crianças: 9 a 23 adultos: 20 a 77

valina crianças: 17 a 37 adultos: 19 a 74

Obs.: todas as mensurações foram realizadas em micro mol por decilitro (micro mol/dl)

Doença do xarope de Bordo

Seqüenciamento dos genes BCKDHA, BCKDHB, DBT

RELATO DE CASO

Paciente de quatro anos de idade, com diagnóstico de leucinose efetuado aos três anos de idade, quando foi encaminhado ao Ambulatório de Erros Inatos do Metabolismo da instituição. Na ocasião apresentava crises epilépticas, diminuição de contacto, sendo incapaz de se comunicar verbalmente e sem apresentar sustento cefálico completo. A cromatografia de aminoácidos confirmou o diagnóstico de leucinose. Após iniciar a terapêutica, o paciente apresentou melhora significativa do quadro epiléptico, do desenvolvimento motor e do contacto com os familiares. Após 16 meses do início do tratamento, desenvolveu quadro progressivo de lesões de pele, com hiperemia e descamação, primeiramente em região de face e perineal (Figura 1A), progredindo para o tórax e extremidades, apesar de várias tentativas terapêuticas. Durante a reavaliação no ambulatório, após três meses do início do quadro dermatológico, foi orientada coleta de zinco sérico, cujo resultado foi normal, além da cromatografia dos aminoácidos. Ao mesmo tempo, com base em diagnóstico presuntivo de deficiência da isoleucina, iniciou-se a suplementação desse aminoácido na dose de 60mg/kg/dia. Por motivos alheios, a dosagem sérica dos aminoácidos só foi efetuada após alguns dias do início da terapêutica,. Após sete dias do início da suplementação com isoleucina houve melhora significativa das lesões de pele, com normalização após um mês (Figura 1B).

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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JORDE.Lynn B. Genética Medica 2ªedição rio de janeiro Guanabara 2000

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BRACHT. Adelar Métodos de Laboratório em Bioquímica Manoli São Paulo 2003

HULSYN Antonette Souto El; Milena Coelho Fernandes-CaldatoII. Revista Paraense de Medicina Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura v.20 n.2 Belém jun. 2006

CASSELALL Erasmo Barbante et all An. Bras. Dermatol. vol.82 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2007 Lesões de pele do tipo acrodermatite enteropática em duas crianças com doença da urina de xarope do bordo

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