Erros Inatos do MetabolismoEIM

Dr Francismar Prestes LealHematologista

HemocenterUningá

EIM: Conceitos Gerais

EIM: isoladamente raros, coletivamente comuns

Acometem usualmente neonatos ou lactentes, mas podem ocorrer em qualquer idade, até em adultos

O diagnóstico não requer “entendimento” das vias bioquímicas ou, mesmo, das doenças metabólicas

O “conhecimento” das principais manifestações clínicas dos EIM é a base para “aventá-los”

EIM: Conceitos Gerais

A “suspeita” é a chave para o diagnóstico

Em pacientes com EIM, suspeito ou confirmado, o sucesso da terapia depende do rápido início da mesma (para a estabilização metabólica)

Neonatos assintomáticos com triagem (+) para EIM, podem necessitar de avaliação de emergência, incluindo testes confirmatórios e, se apropriado, início do manejo específico

EIM: Fisiopatogenia

Defeito genético isolado que resulta em anormalidades na Síntese e/ou Catabolismo de: Proteínas Carboidratos Gorduras Moléculas Complexas

Os EIM têm várias apresentações clínicas, idades de início, gravidades e, mesmo, tipos de herança

Herança Recessiva

Ligada ao X:Mulher Portadora

Ligada ao X:Homem Afetado

Herança Mitocondrial

ERROS NA EMBRIOGÊNESE

ERROS INATOS NA

MORFOGÊNESE

DISMORFISMOS

ERROS INATOS DO

METABOLISMO

DOENÇAS

METABÓLICAS

HEREDITÁRIAS

Fisiopatogenia EIM

Decorrem de (maioria): Defeito enzimático ou de transporte proteico

Resultam em: Bloqueio de uma via metabólica Acúmulo tóxico de substratos Surgimento de vias metabólicas alternativas Defeito na produção e uso de energia Deficiência dos produtos “bloqueados”

ERROS INATOS DO

DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS / TRANSPORTE

ACÚMULO OU FALTA DE SUBSTRATO

QUADRO CLÍNICO

“Tipos” de EIM

Desordens que resultam em Acúmulo Tóxico: Desordens do Metabolismo Proteico

Aminoacidopatias Acidopatias Orgânicas Defeitos do Ciclo da Uréia

Desordens de Intolerância a Carboidratos Doenças Lisossomais

“Tipos” de EIM

Desordens de Produção e Uso de Energia: Defeitos da Oxidação de Ácidos Graxos Desordens da Produção e Uso de Carboidratos

Desordens de Depósito do Glicogênio Desordens da Gliconeogênese /

Glicogenólise Doenças Mitocondriais Doenças Peroxissomais

Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 1• Decorrentes de distúrbio da síntese ou catabolismo

de moléculas complexas• Sintomas são permanentes, progressivos, sem

relação com a ingestão de alimentos

• Doenças Lisossômicas de Depósito• Distúrbios da Biogênese dos Peroxissomos• Distúrbios da Glicosilação de Glicoproteínas

Grupo 1: Manifestações Clínicas

Hidropsia fetal, ascite Achados dismórficos

Hepato e/ou esplenomegalia Discrasias sangüíneas

Distúrbios metabólicos Alterações gastrointestinais

Alterações esqueléticas Alterações oculares

Fácies infiltrada Alterações audiológicas

Dores articulares, mãos, pés, coluna Alterações articulares

Cardiomiopatia, valvopatia, coronariopatia Dificuldades alimentares

Alterações de pele Alterações psiquiátricas

Hipotonia, hipertonia Convulsões, mioclonia

Miopatia Fraqueza muscular

Microcefalia, macrocefalia Hidrocefalia, megaencefalia

Atraso do DNPM Retardo mental

Involução do DNPM Distúrbio comportamental

Mieloneuropatia subaguda Neurodegeneração subaguda

Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 2• Defeitos no metabolismo intermediário• Sintomas são de intoxicação aguda e progressiva

pelo acúmulo de compostos tóxicos• Pode haver sintomas crônicos e recorrentes• Direta relação com a ingestão alimentar

• Aminoacidopatias (Fenilcetonúria, Doença do Xarope de Bordo-Leucinoses, Homocistinúria, Tirosemia)

• Acidemias Orgânicas• Defeitos no Ciclo da Uréia• Intolerância a Carboidratos

Grupo 2: Manifestações Clínicas de “Intoxicação Aguda”

Vômitos Desidratação

Letargia, Coma Estado Neurológico Flutuante

Ataxia intermitente Convulsão

Apnéia Odor Anormal

Acidose Metabólica Alcalose Respiratória

Hiperamonemia Cetose

Hipoglicemia Hiperglicemia

Hepatomegalia Insuficiência Hepática

Icterícia Complicações Tromboembólicas

Grupo 2: Manifestações Clínicas de “Intoxicação Crônica”

Atraso Progressivo do Desenvolvimento

Retardo Mental

Retardo do Crescimento

Distúrbio do Comportamento

Hipotonia, Hipertonia

Macrocefalia, Microcefalia

Epilepsia de Difícil Controle

Alterações Oculares

Tipos ou Grupos (Classificação) EIM (Saudubray e Charpentier, 1995)

Grupo 3• Deficiência na produção / uso de energia• Sintomas resultantes tanto do acúmulo de

compostos tóxicos como da deficiência na produção de energia

• “Problema” no Fígado, Músculo ou Cérebro

• Defeitos na Gliconeogênese• Hiperlacticemias Congênitas• Defeitos na Oxidação de Ácidos Graxos• Doenças Mitocondriais

Grupo 3: Manifestações

Déficit de Crescimento Surdez

Alterações Oculares Malformação Cerebral

Hipotonia Ataxia Intermitente

Convulsão “AVC”

Miopatia Cardiomiopatia

Insuficiência Cardíaca Morte Súbita

Hepatopatia Hepatomegalia

Hiperlacticemia Acidose Metabólica

Hipoglicemia Diabetes

Alterações Renais Abortos de Repetição

Frequência dos EIM

Acumulativa Geral 1:1000-4000 RN vivos

Dos RN a termo que desenvolvem sintomas de “sepse”, sem outros fatores de risco, 20% podem ter um EIM

Individual (cada EIM) Variável

Estimativa no Brasil 1200 casos novos/ano

EIM

A idade do início dos sintomas varia conforme (cada) EIM e suas formas variantes

O momento e a intensidade da apresentação clínica dependem do tipo de acúmulo de metabólitos tóxicos ou da deficiência de substratos

O início e a gravidade podem ser influenciados por fatores ambientais, tais como dieta ou doenças

EIM

Desordens de intolerância à proteínas ou carboidratos e de produção de energia ocorrem mais em neonatos ou lactentes (rapidamente progressivas e graves)

As formas menos agressivas destas doenças ocorrem mais tarde (infância) e são episódicas

EIM

São mais “tardios”: Oxidação de Ácidos Graxos Depósito de Glicogênio Lisossomais

Desordens com alterações neuropsiquiátricas (sutis) são subdiagnosticadas

EIM

O modo (tipo) de herança determina o índice homem / mulher dos afetados

A relação homem / mulher é de 1:1 para a transmissão: Autossômica Dominante Autossômica Recessiva Ligada ao X Dominante (de mãe para filho)

Morbimortalidade EIM

A mortalidade pode ser muito alta para certos EIM, particularmente em neonatos (mesmo em adultos pode ser fatal)

O tratamento rápido das descompensações agudas é crítico para salvar vidas e melhorar prognósticos

Os EIM podem afetar qualquer orgão ou sistema, levando a disfunção habitualmente multiorgânica

Morbimortalidade EIM

O EIM pode:

Progredir rapidamente, levando o paciente à morte rapidamente (horas)

Ser episódico, com descompensações intermitentes e intervalos assintomáticos

Ser insidioso, com lenta degeneração (décadas)

(Ai, Meu Deus...)Então, Quando Suspeitar de EIM?

História familiar positiva, Consangüinidade

Involução do DNPM

Hipoglicemia, Hiperglicemia

Acidose metabólica, Alcalose respiratória

Discrasias sangüíneas

Hepatomegalia e/ou Esplenomegalia

Letargia, Coma, Estado neurológico flutuante

Convulsões, Ataxia, Hipo/hipertonia

Anormalidades oculares

Anormalidades de fâneros

Odor anormal: urina, suor

Ok... Vamos memorizar:

Brincadeira...

Vamos Tentar Simplificar...

História EIM

Sinais e Sintomas: abruptos, episódicos, crônicos ou progressivos? Pouco ajudam?...

Apatia, vômitos, letargia, hipodesenvolvimento... Início dos sintomas com mudança de dieta ou

presença de alimentação atípica, particularmente aversão à proteínas ou carboidratos

Descompensação desproporcional à uma infecção História semelhante em familiares (mortes de

neonatos ou crianças, mormente masculinos) Possível consanguinidade entre os pais

História EIM: Neonato

Avente EIM em qualquer neonato grave Deterioração importante e rápida (horas a dias),

após período de boa saúde, de neonato a termo de uma gravidez normal

Uma triagem negativa para EIM não os exclui! O resultado da triagem pode demorar semanas Falso-negativo pode ocorrer devido triagem precoce

demais, medicações, transfusões, erros clericais (coleta, manejo)

Para cada triagem (+) de EIM, pode haver até 60 falso-positivos (ou seja, o cut-off visa reduzir a chance de falso-negativo)

EIM: 1 mês a 5 anos

O início dos sintomas pode coincidir com as mudanças de dieta (aumento da ingesta de proteínas e carboidratos) ou com o aumento dos períodos de jejum (noite)

Episódios recorrentes de vômitos, ataxia, convulsões, letargia, coma ou hepatoencefalopatia fulminante (Reye-símile)

Dentre os episódios, as crianças podem parecer normais ou ter apenas dificuldades NPM ou para se alimentar

Com o passar do tempo, pode haver piora progressiva ou mais rápida dos sinais e sintomas e demora para sair das crises

História EIM: >5 anos

Anormalidades neurológicas ou psiquiátricas (sutis) devem fazer pensar em EIM

Pensar em EIM em pessoas com: “Defeitos de nascimento” Doenças “atípicas” (“estranhas”) Sinais ou sintomas “sem explicação” (dor óssea,

cefaléia, AVC, esclerose múltipla, fibromialgia, etc.) Quadros psiquiátricos complexos

Exame Físico EIM

Costuma ser normal ou inespecífico, mas pode definir o diagnóstico

Habitualmente, os achados físicos são neurológicos ou hepáticos (às vezes, cardiopulmonares)

Incluem: “Problema para alimentar e crescer” Tônus muscular anormal Dismorfismos, Organomegalia Anormalidades de pele, fâneros e/ou ossos Odor anormal

Exame Físico: Neonato

Nos EIM por déficit de energia, os sinais iniciam logo após o nascimento (até um dia após)

Nestes defeitos de produção e uso de energia, os neonatos têm dismorfismos, malformações esqueléticas, problemas cardiovasculares, organomegalia e hipotonia grave

Os EIM que mais causam descompensação aguda em neonatos são:

Tirosinemia, acidemias orgânicas, defeitos do ciclo da uréia, da oxidação de ácidos graxos e galactosemia

Exame Físico: Neonato

Sinais podem ocorrer após início do aleitamento:(erros de metabolismo de substratos e do metabolismo intermediário)

Baixa ingesta, hipodesenvolvimento, vômitos, diarréia, desidratação

Temperatura instável Taquipnéia, bradipnéia, apnéia Bradicardia, má perfusão Irritabilidade, movimentos involuntários, posturas ou

tônus muscular anormais, convulsões ou alterações do nível de consciência

Exame Físico EIM: Lactentes “Problemas para se alimentar e crescer”

Atraso no Desenvolvimento

Cardiopatia e/ou Hepatopatia

“Malformações” (esqueléticas, pele, fâneros…)

Distúrbios Visuais ou Auditivos

Exame Físico EIM: “Maiores” Alterações NPM (“autismo”, agitação, pânico,

ansiedade, fraqueza, convulsões…) Manifestações podem ser intermitentes

(precipitadas por estresse, mudança de dieta, drogas…) ou progressivas

Geralmente não são graves, exceto a deficiência de ornitina-transcarbamilase ou no ciclo da uréia

Evolução catastrófica pode ocorrer em mulheres adolescentes com história de aversão à proteínas, dor abdominal e cefaléia (“enxaqueca”)

EIM: Diagnóstico Diferencial

Cardiomiopatia (Restritiva), ICC, Edema Pulmonar

Insuficiência Respiratória, Apnéia

ITU, Pielonefrite, Bacteremia, Sepse

Meningite, Encefalite

Cefaléia, Migrânia

Hipoglicemia

Estenose Pilórica, Gastrenterite, Hepatites

Esclerose Múltipla, Síndrome de Reye

Síndrome da Morte Súbita (Lactente)

Abuso Infantil

Distúrbios de Personalidade

Criança “Chorona”

Exame Físico “Diferencial” EIM

Pode ser difícil de diferenciar de: Sepse Doenças Respiratórias Doenças Cardíacas Obstrução / Doença GI Doenças Renais Problemas Neurológicos

A presença destas condições não afasta a possibilidade de EIM

EIM: Diagnóstico Laboratorial

Alterações laboratoriais podem ser transitórias

Logo, valores “normais” não descartam EIM

Os exames devem ser repetidos SN, em outras “crises”, ou realizar estudos genéticos

EIM: Diagnóstico Laboratorial

Nos casos graves, há pelo menos UM dos seguintes:

Acidose Metabólica: “marca” das Acidemias Orgânicas (vômitos, taquipnéia, letargia)

Hipoglicemia (<50 mg/dL): É rara em crianças (0,4%), mesmo nos períodos de má alimentação

Hiperamonemia (>80 mcg/dL): anorexia, dor abdominal, cefaléia, irritabilidade, dispnéia, vômitos, letargia, convulsões, coma (Ciclo da uréia >1000; Acidemias Orgânicas <500; Oxidação de Ácidos Graxos <250 mcg/dL)

Exceções: Hiperglicinemia não-cetótica e Déficit B6

EIM: Laboratório Inicial Hemograma (Citopenias) Eletrólitos (Séricos) Gasometria (Arterial): anion gap elevado Uréia e Creatinina (Séricos) Hepatograma (Transaminases, Bilirrubinas, TAP) Amônia (Arterial):

Se a amostra for venosa, não usar torniquete e dosar imediatamente

Valores normais: <100 mcg/dL em neonatos e

<80 mcg/dL naqueles com >1 mês de vida

EIM: Laboratório Inicial Glicemia

Urina: pH Cetonas Substâncias Redutoras Mioglobina

Desidrogenase Láctica (Sérica) Aldolase (Sérica) Creatinoquinase (Sérica)

EIM: Exames Adicionais ECG, Ecocardiograma, RX, Ultrassonografia, TC,

RMN: conforme necessidade clínica individual

Testes Enzimáticos ou de Biologia Molecular (Análise de ADN): Leucócitos, Eritrócitos, Fibroblastos da Pele, Fígado, outros

Avaliação Histológica (AP): Pele, Fígado, Cérebro, Coração, Rins, Músculos Esqueléticos, etc.

EEG, potenciais evocados, ENMG: raramente indicados na emergência

EIM: Estudos Adicionais

Se os exames iniciais resultarem “anormais”:Contatar um “especialista”: que exames são adequados ao caso

e como coletar, armazenar e/ou encaminhar as amostras

Dosar: Plasma: Aminoácidos, Acilcarnitinas, Lactato e

Piruvato (1-2 mL, EDTA ou Heparina, no gelo)

Urina: Ácidos Orgânicos, Acilglicina e Ácido Orótico (5-10 mL, congelar imediatamente)

Líquor: Lactato, Piruvato, Ácidos Orgânicos, Neurotransmissores, Outros Metabólitos (1-2 mL; coleta simultânea com o plasma)

EIM: Estudos Adicionais

EIM: Estudos Adicionais

Estudos Adicionais

Se o EIM já for conhecido, “dirigir” os exames(comparar com os prévios)

Neonatos com triagem (+): confirmar a mesma, mesmo se não houver sinais de doença

Algoritmos do American College of Medical Genetics fornecem diretrizes conforme resultado da triagem para EIM

EIM: Estudos Adicionais Mesmo após a morte, o diagnóstico de um EIM é

importante devido a possível hereditariedade (irmãos assintomáticos)

Se uma autópsia não for permitida, discutir com a família a importância de obter amostras para estudo: Plasma, soro, urina, pele, humor vítreo, líquor e outras amostras selecionadas devem ser coletadas e congeladas

Fotografias ou radiografias podem ser úteis na presença de dismorfismos

EIM: Tratamento

Pré-hospitalar: ABC primário / secundário

“Sala de Emergência”: O tratamento inicial NÃO requer conhecimento da

doença metabólica específica ou mesmo do “tipo” Como em qualquer pessoa criticamente doente,

proceder o ABC(D) Ofertar ATB na suspeita de “sepse”

Terapia de Emergência Jejum (proteínas, galactose ou frutose)

Descontinue possíveis agentes agressores Oferte SG 10% + SF 0,9% (Evite Ringer Lactato)

Hipoglicemia: Glicose Hipertônica (0,25-1,0 g/kg (máximo 25 g), G10% em neonatos, G25% após; Manutenção com G10 -15%, com eletrólitos, 8-12 mg/kg/min., mantendo Glicemia de 120–170 mg/dL

SN, trate hiperglicemia com insulina (0.2 U/kg/h)

Evite sobrecarga com soluções hipotônicas, se houver hiperamonemia: risco de edema cerebral

EIM: Terapia de Emergência

Corrija com cuidado a acidose metabólica (pH<7,2): Bicarbonato de Sódio: 0,25-0,5 mEq/kg/h (até 1-2

mEq/kg/h) EV

Se acidose persistente, considere hemodiálise (diálise peritoneal, hemofiltração, exsanguineo-transfusão são menos eficazes)

EIM:Elimine os Metabólitos Tóxicos

Hiperamonemia:

(Se associada a encefalopatia ou defeito do ciclo da uréia)

Fenilacetato e Benzoato Sódicos (Ammonul; Ucyclyd): <20 kg: 250 mg/kg (2,5 mL/kg) in SG 10% em via central, 90-

120 minutos; após, 250 mg/kg/dia (2,5 mL/kg/dia) em infusão contínua

>20 kg: 5,5 g/m2 (55 mL/m2) em 90-120 minutos; após 5,5 g/m2/dia (55 mL/m2/dia) em via central, contínuo

Arginina: 600 mg/kg (6 mL/kg) EV em SG 10% em 90-120 minutos; após 600 mg/kg/dia, contínuo

Se amônia ≥500–600 mg/dL (ou ≥300 mg/dL após drogas acima), considere hemodiálise

EIM:Elimine os Metabólitos Tóxicos

Administre Cofatores, se indicado:

L-carnitina: 25-50 mg/kg EV em 2-3 minutos ou como infusão, seguido por 25-50 mg/kg/dia (máximo 3 g/dia) para deficiência de carnitina (Controverso e Perigoso!)

Piridoxina (B6): 100 mg EV para possível EIM (convulsões que não respondem à terapia habitual)

EIM:Objetivos do Tratamento

1. Prevenção de acúmulo de (mais) agentes tóxicos

2. Correção das anormalidades metabólicas vigentes

3. Eliminação dos metabólitos tóxicos presentes

EIM:Bases do Tratamento

Paciente com quadro leve pode piorar rapidamente Terapia adequada pode reverter o quadro clínico Inicie uma terapia empírica o mais breve possível Quanto mais rápido, menor a chance de sequelas A terapia deve ser específica para doente / doença Família deve ser estudada (contatar especialista) Tentar “adaptar” e usar protocolos disponíveis (por

exemplo do New England Consortium of Metabolic Programs at Children's Hospital Boston)

EIM:Seguimento do Tratamento

Uma vez que os metabólitos tenham normalizado, proteínas podem ser reintroduzidas: soluções de aminoácidos essenciais (0,5 g/kg/dia, aumento gradual)

Com o diagnóstico definitivo, dieta específica (disponível para a maioria dos EIM) deve ser encetada

Vitaminas podem ser ofertadas empiricamente (por exemplo, tiamina [B1] 5-20 mg/dia [até 500 mg/dia], biotina 5-20 mg/dia, riboflavina [B2] 600-900 mg/dia, cobalamina [B12] 1-2 mg/dia)

EIM:Seguimento do Tratamento

Encaminhar para Centros de Referência:

Transplantes (orgão ou células-tronco PP)

Terapia de Reposição Enzimática (TRE)

Terapia de Restrição de Substrato (TRS)

Terapia Gênica

Obrigado pela atenção!

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